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Il paziente con Coagulazione Intravascolare Disseminata
Marco Ca6aneo
Medicina 3, Ospedale San Paolo. Dipar5mento di Scienze della Salute,
Università degli Studi di Milano
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Paziente di sesso femminile di 83 anni ricoverata per eseguire chemioterapia in recidiva di leucemia acuta promieloci=ca (LMA-‐M3)
CASO CLINICO
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-‐ Diagnosi di LMA-‐M3 avvenuta circa 9 mesi prima di tale ricovero per cui era stata tra6ata con acido transre=noico e successivamente con mercaptopurina e metotrexate o6enendo remissione clinica; alcuni giorni prima del ricovero, recidiva della malaJa (ad agospirato midollare promieloci= 18%)
-‐ TVP poplitea sx sintoma=ca evidenziata nel precedente ricovero e tra6ata per 3 mesi con VKA
-‐ Diver=colite -‐ Ipertensione arteriosa in terapia con calcio antagonista (amlodipina)
In anamnesi
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Paziente lucida, eupnoica a riposo, periferia ben perfusa. PA 140/80mmHg FC 80 R, TA 35.8ºC, SpO2 99% Non diatesi emorragica, in par=colare cavo orale deterso. Nulla di rilevante ad esame clinico. Agli esami: Hb 13.1 gr/dL, GB 3600/mmc, PLT 55.000/mmc, PT 1.5, PTT 1.08, fibrinogeno 110 mg/dL, Ddimero 4483 ng/mL; a striscio di sangue periferico, promieloci= pari al 40% (preceden= Hb 13.8 gr/dL, GB 4700/mmc, PLT 115.000/mmc)
Alla visita di controllo
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Coagulazione intravascolare disseminata
Sindrome acquisita, cara6erizzata dall’aJvazione intravascolare del sistema emosta=co e dall’insorgenza simultanea di trombosi (micro)vascolare disseminata, con conseguente ischemia e insufficienza di mol= organi (MOF). A causa della con=nua aJvazione, degradazione (e mancata sintesi) dei fa6ori della coagulazione, si può avere il consumo dei componen= del sistema emosta=co, con conseguen= manifestazioni emorragiche pluridistre6uali
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AJvazione del sistema emosta=co
EMOSTASI
Sepsi
Ab/Ag
Necrosi
Neoplasia Trauma
Gravidanza Infiammazione
… … …
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AJvazione del sistema emosta=co
grado di a/vazione dell’em
ostasi
Alterazione di test di laboratorio molto sensibili (F1.2; FPA, P-‐seleJna piastrinica…) Alterazione dei test di emostasi di rou=ne (prolungamento del PT (e del’APTT), piastrinopenia Manifestazioni cliniche (trombosi ed emorragia) della Coagulazione Intravscolare Disseminata
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Paziente cri=co
• Piastrinopenia (<50x109/l) e prolungamento del PT e/o dell’APTT (>1,5 P/N ra=o) sono fa6ori prediJvi indipenden= di rischio emorragico e di mortalità nel paziente cri=co
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Cause di CID Infezioni. Sepsi (gram + e gram -‐), virus (Dengue, Ebola), ricketsie, malaria, funghi. Par=colarmente a rischio GIC gli asplenici e neona= Trauma-‐us?oni. Neoplasie maligne. Tumori solidi, leucemie acute (specie AML-‐M3), leucemie croniche (CMML) Complicanze ostetriche. Abrup=o placentae, embolia liquido amnio=co, ritenzione feto morto Miscellanea. Patologie vascolari (emangiomi gigan=), altre malformazioni vascolari, aneurismi aor=ci, reazioni allergiche/tossiche, reazioni immuni gravi (emolisi acute post-‐trasfuione), …
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Zeerleder, S. et al. Chest, 2005
CID in corso di sepsi
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Patogenesi della CID
Citochine
Fa6ore =ssutale/ FVIIa
Trombina AJvazione piastrinica
Fibrina D-‐dimero fibrinolisi
PAI-‐1
An=coagulan= naturali
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Venous Malforma=ons
Dr A. D’Angelo
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Venous Malforma=ons
Dr A. D’Angelo
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Venous Malforma=ons
Dr A. D’Angelo
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CID nelle malaJe neopls=che
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Interazione tra cellule APL e sistema emosta=co
Arbuthnot, Blood Rev 2006
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Iperfibrinolisi in corso di APL (AML-‐M3)
Mennell J, et al. NEJM 1999;340:994-‐1004
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Effe6o dell’ATRA nell’AML-‐M3
Arbuthnot, Blood Rev 2006
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Manifestazioni cliniche (I) • Correlate alla gravità delle alterazioni dell’emostasi, alla patologia di base, o a entrambe.
• Emorragia in CID acuta: • Sanguinamento da punture venose • Petecchie ed ecchimosi • Emorragie gravi GI, polmoni, SNC.
• Emorragia in CID cronica: • di lieve en=tà, mucocutanee.
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• Da ipercoagulabilità: – Trombosi microvascolare – Insufficienza d’organo – Trombosi macrovascolare – Embolia cerebrale
Manifestazioni cliniche (II)
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Diagnosi di CID
-‐ Presenza di patologia associata a CID -‐ Evidenza clinica di vasculopa=a occlusiva e/o sanguinamento patologico
-‐ Laboratorio: nessun test è sufficientemente sensibile e specifico. Valutare una serie di test.
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Test di laboratorio per la diagnosi di CID
• D-‐dimero • An+trombina • F1+2 • Fibrinopep=de A • Fa6ore piastrinico 4 • Conta piastrinica • Test alla protamina
• Tempo di trombina • Fibrinogeno • PT • APTT • Tempo di rep=lasi (o coagulasi)
• Livelli dei fa6ori della coagulazione
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Carola von Kapff, SH (ASCP).
Schistoci= nel sangue periferico
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Bull, 1970
Genesi degli schistoci=
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A. TRIPODI
Fasi della CID
• Fase I • Attivazione «compensata» dell’emostasi
• Fase II • Attivazione «scompensata» dell’emostasi
• Phase III • CID «conclamata »
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A. TRIPODI
CID Fase I
• Clinica - silente
• Laboratorio - PT, APTT, TT : n - Piastrine : n - d-Dimero : - F1+2, TAT : - Antitrombina :
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A. TRIPODI
CID Fase II
• Clinica - sanguinamenti
da lesioni (es, punture venose), segni di danno d’organo
• Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della
coagulazione, antitrombina:
- d-Dimero, F1+2,TAT:
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A. TRIPODI
CID Fase III
• Clinica sanguinamenti
diffusi, MOF
• Laboratorio - PT, APTT, TT: - Piastrine, fattori della
coagulazione, antitrombina:
- d-Dimero, F1+2,TAT:
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Manifestazioni cliniche della CID conclamata
• Sanguinamento (64 percento) • Disfunzione renale (25 percento) • Disfunzione epa=ca (19 percento) • Disfunzione respiratoria (16 percento) • Shock (14 percento) • Tromboembolia (7 percento) • Interessamento del SNC (2 percento)
Siegal T, Thromb Haemost 1978
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“Overt DIC” Scoring System
Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001
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Relazione tra «overt DIC score» e mortalità a 28 giorni
Bakh=ari K, et al. Crit Care Med 2004;
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“Non-‐Overt” DIC Score
Enfasi sull’evoluzione delle alterazioni dell’emostasi e aggiunta di marcatori (proteina C, AT) per aumentare la specificità.
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“Non-‐Overt” DIC Score
Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001
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Relazione tra «non-‐overt DIC score» e mortalità a 28 giorni
sopravvissu= decedu= Toh CH Blood Coag and Fibrinol 2005
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Diagnosi differenziale di CID
• Grave epatopa=a • Altre microangiopa=e trombo=che (TTP/HUS)
• Emodiluizione da emorragia/trasfusione massiva
• HIT
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Grave epatopa=a
• Piastrinopenia • Diminuita sintesi fa6ori coagulazione • Livelli eleva= FDP/D-‐dimero • Variazioni non rapide dei parametri di laboratorio
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TTP/HUS
• Esordio acuto • Piastrinopenia e anemia • Schistoci= • Febbre e sintomi neurologici (insufficienza renale in HUS)
• NO consumo fa6ori coagulazione e iperfibrinolisi
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Emodiluizione
• Piastrinopenia • Prolungamento di PT e APTT • D-‐Dimero normale
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HIT
• Piastrinopenia raramente grave • «4T» • PT, aPTT, e fibrinogeno normali
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Terapia • Disa/vare la causa scatenante
– Terapia della patologia di base • Terapie aspecifiche
– Trasfusione PFC e piastrine – An=coagulan= – Inibitori fisiologici della coagulazione – An=fibrinoli=ci
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Trasfusione di concentra= piastrinici
• Indicazioni – Sanguinamento aJvo – Piastrinopenia grave/moderata
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PFC o crioprecipitato • Indicazioni
– Sanguinamento aJvo – Grave prolungamento del PT e fibrinogeno <50 mg/dL
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Eparina • ?? No RCT • CID cronica con manifestazioni trombo=che predominan=
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Bernard, GR, et al. NEJM 2001
Ac=vated Protein C Improves Survival in Severe Sepsis (The PROWESS Trial)
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• SISET suggests the use of rhAPC in pa=ents with severe sepsis/sep=c shock, APACHE II score < 25 (EMEA: at least 2 organs compromised) and DIC (grade D) (Thr Res 2012)
• BCSH suggests to consider trea=ng pa=ents with severe sepsis and DIC with rhAPC (con=nuous infusion, 24 ulg/kg/h for 4 d) (Grade A, Level Ib). Pa=ents at high risk of bleeding should not be given recombinant human ac=vated protein C. (BJH, 2009)
APC
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• Based on the ra=onale that depression of the protein C pathway may significantly contribute to the pathophysiology of DIC, it has been suggested that supplementa=on of ac=vated protein C might poten=ally be of benefit. Ac=vated protein C was shown to be effec=ve in reducing mortality and organ failure in experimental sepsis models
• (Taylor et al, 1987).
APC
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• Evidenza di beneficio in CID sperimentale (Oelschläger C, Blood 2002), ma mancano evidenze da sperimentazioni cliniche controllate.
An=trombina
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Effe6o della somministrazione di concentra= di an=trombina nella sepsi
Warren BL, JAMA. 2001"
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Agen= an=fibrinoli=ci
• CONTROINDICATI! Rischio di aggravamento dlle manifestazioni trombo=che (Ratnoff OD, NEJM 1969)
• Tu6avia, possono essere presi in considerazione nei pazien= con grave emorragia non responsiva a terapia sos=tu=va, affeJ da patologie di base in cui prevale l’iperfibrinolisi primaria (APL, emangioma,…).
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Tornando al caso…
Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001
1 2
2 0
5
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-‐ Oltre a terapia specifica: -‐ Eparina a basso peso molecolare? -‐ Piastrine? -‐ Plasma o crioprecipitato? -‐ An=fibrinoli=ci?
Terapia
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Giorno successivo Paziente lucida, eupnoica a riposo, periferia ben perfusa. Vomito preceduto da nausea. PA 130/80mmHg FC 80 R, TA 36ºC, SpO2 97% Qualche petecchia agli ar= ed al cavo orale. Nulla di rilevante ad esame clinico. Agli esami: Hb 13.1 gr/dL, GB 3500/mmc, PLT 18.000/mmc, PT 1.8, PTT 1.04, fibrinogeno 120 mg/dL, Ddimero 6483 ng/mL
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