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IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES
Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta
Palma de MallorcaPalma de Mallorca
Programa INFORMEDPrograma INFORMED
Febrero 2007Febrero 2007
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
- Endotelio de adulto: KIT (-)
- Endotelio fetal (capilares alveolares): KIT (+)
- ANGIOSARCOMAS: 56% KIT (+) 26/50
- Neoexpresión tipo oncofetal
- Sin mutaciones en exon 11 o 17
- Hemangioendoteliomas y hemangiomas: KIT (-)
- H. Juveniles de fenotipo inmaduro: KIT (+)
Tumores Vasculares y Endoleliales
Miettinen M, Mod. Pathol, 13:536-541. 2000
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
SARCOMAS post RTP:
- 14/16 KIT (+); 5/22 (“grupo control”) KIT (+)
- AG(3); FS(2); HMF(2); OST(2); RMS(1); IND(6)
- Sin mutaciones en exon 11 en 13/16 analizados
- AG (2/3); HFM (2/2); RMS (1/1); IND (3/6) KIT + difuso (> 80%)
- En el “grupo control” los 5/22 fueron KIT + pero < del 80% (2 AG; 2 HFM; 1 IND)
Tumores Vasculares y Endoleliales
Komdeur R, et al. Clin Cancer Res., 9, 2926-2932 2003
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
SARCOMAS de Kaposi:
- Imatinib 300 mg/12h en 10 pacientes con SK.
- El SK estaba en progresión a pesar de quimioterapia y antiretrovirales.
- 5/10 RP
- Regresión Histológica en 4/6 pacientes (biopsia a las 4 semanas del inicio de Imatinib).
- Inhibición PDGFR comprobada (también podría actuar bloqueando la sobreregulación del c-KIT)
Tumores Vasculares y Endoleliales
Koon HB, et al. J Clin Oncol.,23, 982-989 2005
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GISTTumores vasculares y endoleliales
Imatinib en Angiosarcomas:
- Sin experiencia clínica actual.
- La expresividad KIT no está ligada a activación constitutiva debido a mutación
- Podría tener efecto anti-angiogénico al impedir el reclutamiento de células músculares lisas por bloqueo de PDGFR.
- Constatado efecto anti vascular en GIST
- Paclitaxel: utilidad clínica en angiosarcomas y en SK R a antraciclinas por efecto antiangiogénico.
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Tumores vasculares y endoleliales
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GISTTumores de la Familia de Ewing
T de Ewing:
- Altamente agresivos. Niños y jóvenes.
- Supervivencia del 50% a pesar de terapias multimodales.
- 30% M1 de inicio. Subgrupo de peor pronóstico: si afectación cortical o medular ósea.
- Presencia de proteínas quiméricas
- EWS-ETS(FLI 1)
- Proliferación/Supervivencia relacionadas con activación autocrina-paracrina entre Receptores de Factores de Crecimiento y sus ligandos:
- Factor de Crecimiento Insulina-like 1
- Péptido de Liberación de gastrina
- KIT/SCF
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GISTTumores de la Familia de Ewing
- KIT expresión + en 49/110 pac (44,5%) y en 4/4 líneas celulares. Por IHQ +/- Western blot.
- Otras series: KIT + en 31%; 45% y 65% (técnicas )
- KIT expresión es menor en el subtipo EWS-FLI1
- EWS-FLI1 mejor pronóstico
- EWS-FLI1 < expresión de FCInsulin-like y KIT
- KIT: receptor funcional en Ewing (inmunoprecipitación).
- No detectadas mutaciones en el gen c-KIT
- Activación por la vía SCF/KIT/ERK ½
González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Tumores de la Familia de Ewing
Imatinib en líneas celulares T Ewing (a concentraciones estándar)
- Inhibición de proliferación celular
- La apoptosis inducida no es relevante
- La vía del factor 1 de crecimiento Insulina-like puede ser más relevante para la supervivencia cel. T de Ewing.
- El efecto citotóxico de la adriamicina o vincristina es potenciado por Imatinib.
- Los sitios M1 de peor pronóstico en T de Ewing son médula y cortical ósea: ricos en SCF
Imatinib en 2ª línea de T Ewing en ensayo
Experiencia personal: no funciona en monoterapia.González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004
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Expresividad KIT en TEwing. Tejido parafinado.
Detección de Tyr719 fosforilada del receptor KIT.
González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004
Tumores de la Familia de Ewing
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Incremento de actividad apoptótica tras combinación Imatinib-Vincristina o Imatinib-doxorrubicina. Histograma de detección de células apoptóticas tempranas (Annexin-V +, propidium iodine -)
González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Tumores Fibroblásticos
Fibromatosis agresiva/Tumor Desmoide
- Resultados divergentes en expresividad de KIT
- 0/19 KIT (+) con diferentes anti-c-kit (Dako; Santa Cruz)
- 6/9 KIT (+)
- 9/9 PDGFR α y β
- Alguna evidencia de respuesta: 2/2 casos
- Sería interesante verificar la sinergia con Vincristina y Metotrexate.
- Gran simulador del GIST
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IHQ para PDGFRα Tumor Desmoide
IHQ para PDGFRβ Tumor Desmoide
IHQ para c-KIT. Tumor Desmoide
Mace J, et al. Cancer 11, 2373-2379; 2004
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Tumores Fibroblásticos
Dermatofibrosarcoma Protuberans
- Subyace t(17;22) que implica gen PDGFR β y COL1 A1
- Variable afectación del cromosoma 17
- Invariable afectación del exon 2 del PDGFR del cromosoma 22
- Oncogénesis: Desregulación del PDGFR
- Recidiva a 5 años (sobre 134 pacientes del SKCC NY):
- Variante clásica (84% de DFSP): 19%
- Variante fibrosarcomatosa (16% de DFSP): 72%
- Importante: Cirugía de Mohs
- M1: 1-4% de los casos.
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Tumores Fibroblásticos
Dermatofibrosarcoma Protuberans
Base Racional Preclínica:
- En 3 Cultivos celulares DMFSP y FCG: PDGFR β activado
- Inhibición de fosforilación con la inclusión de Imatinib en líneas celulares.
- Comprobados los efectos en ratones
- Inhibición a través de inducción de apoptosis
- Dos autores diferentes llegan a la misma conclusión
Sjöblom T, et al. Cancer Res 61, 5778-5783; 2001
Greco A, et al. Int J Cancer 92: 354-360; 2001
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PET mostrando hipercaptación inicial y respuesta a las dos semanas: A y B
RNM pretratamiento, a los 16 días y a los 4 meses: C, D y E.
Dermatofibrosarcoma Protuberans
Rubin BP, et al. J Clin Oncol 20: 3586-3591; 2002
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- Experiencias aisladas mostraron actividad clínica en 2002
- Estudio Multicéntrico B2225, (comunicación preliminar 2003)
- 8 pacientes con DFSP; 6 localmente avanzados y 2 M1
- Imatinib 400 mg/12h
- 7/8 Rp o RC. (El no respondedor falleció a los 21 d)
- Cambios histológicos:
- Marcada reducción de celularidad
- Cambios hialinos
- Células viables residuales
- Reducción x 10 expresión de fosforilación del PDGFR β respecto a los vistos en activación por mutación.
Dermatofibrosarcoma ProtuberansExperiencia Clínica con Imatinib
McArthur G. Seminars in Oncol 31, 30-36; 2004
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Neuroblásticos
Neuroblastoma/ Ganglioneuroblastoma
- Tumor sólido extracraneal más frecuente en la niñez temprana
- Pac de alto riesgo o enfermedad diseminada: pronóstico pobre.
- Amplificación del oncogen c-MYC: peor pronóstico
- Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en Neuroblastoma
- Crecimiento Tumoral: circuito autocrino SCF/c-KIT
- Co-expresión de PDGFR α y β y sus ligandos
- Demostrada la Inhibición Imatinib de crecimiento en células de Neuroblastoma in vitro e in vivo.
- Acción por inhibición de fosforilación del c-KIT y PDGFR.
- También posible actuación por inhibición del VEGF.
Beppu K, et al. J Natl Cancer Inst 96: 46-55; 2004
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
CORDOMA
- 18 pacientes (2002-2004)
- Edad Media: 56 años; 9V; 9M
- Localización: 13 sacros; 3 base de cráneo; 2 columna
- Localmente avanzados: 12; Metastásicos: 6
- PStatus: 0-2: 9; 3: 9
Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
CORDOMA
- PDGFR β activado (comprobado ligando y receptor)
- Tratamiento: Imatinib 800 mg/día
- Respuestas no tanto “dimensionales” pero sí “estructurales”
- Histol: regresión y depleción celular junto con necrosis coagulativa;
- Beneficio clínico (e excepción de tumores bulky)
- Las curvas de respuesta y supervivencia recuerdan a las vistas en GIST (terapia de diana molecular)
Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005
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CORDOMA
Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
MISCELÁNEA
- Sarcoma Sinovial:
- Resultados divergentes: Ocasional KIT (+) en componente epitelial de los SS bifásicos hasta series de KIT (+) en 100%.
- Divergencia también según el anticuerpo usado.
- Experiencia preclínica: sólo inhibición a altas concentraciones*
(*)Terri J, et al. Clin Cancer Res 11: 5631-8; 2005
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
MISCELÁNEA
- Leiomiosarcomas: Los casos KIT (+) podrían deberse a reacción cruzada con algún componente intracelular.
- Condrosarcoma mixoide extraesquelético: Su actividad biológica es tan baja (PET – en M1) que sería dificil demostrar actividad.
- Tumores de Vaina de Nervio Periférico y el Histiocitoma Fibrosos Maligno: Observaciones divergentes.
- Liposarcoma: 2 casos comunicados de Estabilización en el contexto previo de progresión.
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
MISCELÁNEA
- Fase II: 24 pacientes con SPB tratados con Imatinib 800 mg/día
- LPS (6); LMS (4); FS (3); SS (3); IND (3); MISC (5)
- Ninguna RP; 29% estabilizaciones
- Sólo una estabilización de larga duración en un LPS
Verweij J, et al. Eur J Cancer 39: 2006-11; 2003
![Page 27: IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca Programa INFORMED Febrero 2007](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022081414/54e86f3f4a7959127d8b4615/html5/thumbnails/27.jpg)
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
CONCLUSIONES 1
- Expresividad del KIT ≠ Activación del KIT
- Falsos positivos; Técnica; Tipo de Ac?
- KIT (+) ≠ Vía Oncogénica Central
- T Ewing: vía F1C Insulina-Like relevante a pesar de KIT (+).
- KIT (-) ≠ Inactividad de Imatinib
- DFSP útil el bloqueo de PDGFR
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Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
CONCLUSIONES 2
- Realidades de Actividad de Imatinib:
- DFSP
- Cordomas
- Tumor Desmoide
- Sarcoma de Kaposi
- Promesas
- Neuroblastomas
- Liposarcoma (en combinación?)