imiquimod un medic amen to del siglo xxi

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83 Piel 2002;17(6):285-91

TERAPÉUTICADERMATOLÓGICA

Imiquimod. Unmedicamento del siglo XXIAmalia Pé rez Gil y Julián Sánchez Conejo-Mir

Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

La infección por virus es uno de los más frecuentespadecimientos de la especie humana. La lucha contraeste tipo de infecciones ha sido un gran reto de la medi-

cina, como puede comprobarse por los intentos de va-cunas contra la varicela que ya fueron puesto s en práct i-ca en el siglo XI a.C.1. Dentro de la virología, uno de susgrandes objetivos ha consistido en poder llegar a com-batir los llamados «virus persistentes», como los virusdel papiloma humano (VPH) o los de la familia Herpesviridae, en particular el virus del herpes simple (VHS).Su aumento es evidente y cada vez se identifican máscuadros producidos por estos agentes, como ciertos ti-pos de asma y posiblemente el «síndrome de la Guerradel Golfo»2,3.

El gran desconocimiento del sistema inmunológico hasido el responsable de que hasta hace pocos años no se

hayan diseñado estrategias farmacológicas eficacespara luchar contra los virus y los tumores. Frente a po-tentes sustancias citostáticas, de moda en los años se-senta y setenta, que impedían la progresión tumoral oviral y destruían inexorablemente el sistema inmunoló-gico, en los años ochenta surgieron otros medicamen-tos, de actuación completamente opuesta, que estimula-ban los mecanismos de defensa del individuo; a éstos seles denominó «modificadores de la respuesta biológi-ca»; donde el más importante de ellos es el interferón(IFN). Ya a finales del siglo XX, otras moléculas con efec-tos inmunológicos fueron apareciendo, entre ellas, lasvacunas antivirales (TA-GW y TA-HPV, Therad igm-HPV),

terapias antivirales o antitumorales con pequeñas molé-culas (imiquimod, cidofovir tópico), nuevos citostáticostópicos (citarabina tópica) y oligonucleótidos, etc. Detodos ellos, la única sustancia que hasta ahora ha de-mostrado ser un eficaz modificador de la respuesta bio-lógica, con inducción in vivo de altas cifras de IFN, hasido el imiquimod. Así, en 1988 Harrison et al4 observa-ron que la administración de una sustancia entonces de-nominada R-837, S-26308, había sido efectiva como anti-viral y antitumoral en modelos animales. Como se

trataba de un derivado imidazólico de fórmula químicacompleja –1-(2-metilpropil)-1H-imidazo (4,5-c)quinolin-4-amina–, se le denominó «imiquimod». Las primerasexperiencias fueron en el cobaya, al que se le ad ministrópor vía intravaginal, intramuscular, intraperitoneal, in-tradérmica, subcutánea y oral. En estos animales el imi-quimod redujo la infección del VHS y sus recidivas, soloo asociado con aciclovir, por lo que en un primer mo-mento só lo se le atribuyeron efectos antivirales5.

Transcu rridos ya 12 años desde su descubrimiento, seha visto que sus acciones son mucho más amplias, no

sólo en infecciones por virus, sino también en tumores.A continuación vamos a exponer cuáles son sus caracte-rísticas químicas, farmaco lógicas, indicaciones actua lesy toxicidad.

QUÍMICAEl imiquimod es una imidazoquinolina de 240,3 Å de

peso molecular (fig. 1). Es un só lido c ristalino, de colorblanco y carente de olor. Es un producto químicamenteestable, insoluble en sistemas acuosos y en la mayoríade los solutos orgánicos. El imiquimod sublima a unatemperatura entre 297-299 ºC. Su constante de ioniza-ción es de 7,5. Cada gramo de crema al 5% contiene 50

mg de imiquimod en una solución que contiene ácidoisoteárico, alcohol cetílico, a lcohol este arílico, vaselinablanca, polisorbato 60, monoestearato de sorbitano, gli-cerina, goma de xan tano, agua purificada, alcohol benc í-lico, metilparabeno y propilparabe no6.

FARMACOLOGÍADiferentes estudios in vitro e in vivo en ratones, co-

bayas, monos y humanos han demostrado que el imiqui-mod es un gran inductor de citocinas. Las experienciasen cultivos tisulares demostraron que las primeras célu-las que responden son las de estirpe monocitaria/macro-

fágica. La principal citocina inducida por el imiquimodfue el interferón alfa IFN-α, pero puede también inducirsus otros cuatro subtipos de forma similar a como lo

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Correspon dencia: Dr. J. Sánchez.Avda. Repú blica Argent ina, 22-Bis, 2.a. 41011 Sevilla.Correo electrónico: jscon [email protected]

26.381

Figura 1. Estructura química del imiquimod.

N

NH2

N

CH3

CH3

N



hace el organismo frente a una infección viral. Asimis-mo, el imiquimod produce un incremento dosis-depen-diente de otras citocinas, como el factor de necrosis tu-moral alfa (TNF-α), la interleucina (IL) 1, IL-6, IL-8, IL10e IL-12. Igualmente , el quera tinocito y el fibroblas to pue-den pr oducir citocinas ba jo la inducc ión del imiquimod7.

La absorción, distribución, metabolismo y excrecióndel imiquimod han sido bien estudiados en animales yhumanos cuando se utiliza por vía oral. Su metabolito

sistémico mayor, el S-26704, es un producto hidroxiladoequipotente con el imiquimod. Cuando se realizaron es-

tudios cinéticos tópicos, las citocinas se detec taron de 1a 2 h después de la aplicación del imiquimod, con nota-ble incremento de la mayoría de ellas dentro de las pri-meras 8 h ( fig. 2)7-9. Su absorción percutánea fue escasa.En los primeros estudios en humanos no se observó ci-fra alguna sérica y su me tabolito S-26704 no fue detecta-

do en orina. Menos de 0,9% de su dosis radiomarcadafue excretada en o rina y heces.

MECANISMO DE ACCIÓNEstudios con carbono marcado del S-26704 demostra-

ron que esta sustancia tiene una gran afinidad por unir-se a fracciones de la membrana plasmática. Esta uniónes tanto por saturación como por competición, y no seapreció en el núcleo o en el citoplasma. Esto sugiereque se une a un receptor de superficie de los monocitosy macrófagos11. Posteriormente se estimula la fosforila-ción de NF-kB (kappa-gen enhancer binding protein) y

los factores de transcripción del IFN, por la activaciónde la tirosincinasa o bien de la activación de la protein-cinasa C. Estas moléculas ac tivadas forforilizadas regu-lan múltiples citocinas inducidas por el imiquimod. Losfactores activados de transcripción del IFN y el NF-kBactúan sobre el ADN celular induciendo la síntesis delARN mensajero (ARNm) codificando IFN y otras citoci-nas ( TNF, IL-1, IL-6, IL-8) (fig. 3)12. La ad ición de ciclohe-ximida, que bloquea la síntesis proteica, no inhibe laproducción de IFN, TNF e IL generada por el imiqui-mod. Esto indica que ninguna de estas citocinas es indu-cida como una cascada de sucesos, por lo que la induc-ción de citocinas por el imiquimod es un hec ho primario

y esta sustancia ocasiona la producción de ARNm deforma directa e independiente.

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Pérez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI

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Figura 2. Cinética de las citocinas en células sanguíneas mononu-cleares periféricas humanas. La gráfica muestra las concentraciones

de IFN, TNF, IL-1B, IL-6, IL-8 en función del tiempo después de agre-gar 5 µg/ml de imiquimod.

2.000

1.500

1.000

500

0

Citocina (pg/ml)

250

200

150

100

50

0

FN (U/ml)

0 5 10 15 20 25Tiempo (horas)

INF TNF IL-1ß IL-6 IL-8

Figura 3. Mecanismo d e acción d el imiquimod.

N

NH2

N

CH3

CH3

N

Activación celular(NK antígenos de superficie)Tirosincinasa

Elemento regulador(NF-kB y factor de transcripción del INF)

ADN

ARNm de citocina

Cicloheximida

CitocinasINF, TNF, IL-1,6,8,10 L-IRA y CSFs

Aumento de la diferenciacióny del crecimiento

Efectos bioquímicos

XImiquinod



Las citocinas inducidas por el imiquimod (tabla I)12

pueden tener un efecto sobre la inmunidad celular. ElIFN produce una conocida acción sobre el crecimientocelular y la diferenciación; también es capaz de inducirla síntesis de un número amplio de proteínas que tienenun importante papel antiviral. En animales de laborato-

rio y en humanos se ha comprobado que el imiquimodinduce la producción de 2’5’-oligoadenilato sintetasa,una enzima muy importante en la producción de la acti-vidad antiviral, con elevación de las células natural ki-ller (NK), para destr uir las células dañadas po r el tumoro infectadas por virus13. El imiquimod también ha de-mostrado hacer una sobrerregulación de las células NK.Asimismo, esta sustanc ia induce la proliferación y dife-renciación de cé lulas B esplénicas en ratones. Este efec-to es directo y no está mediado por citocinas.

El imiquimod no activa directamente a los linfocitosT. Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que

puede aumentar la producción de células T y la prolife-ración de IL-2 en respuesta a la estimulación por mutá-genos. El imiquinod tiene poco e fecto en la fagocitosis ymuerte celular, pero tiene una clara activación del óxidonítrico (NO). Esta sustancia es un potente antitumoral yantibacteriano. Igualmente, el imiquimod no activa deforma directa los neutró filos, pero induce la producciónde IL-8 (un potente quimiotáctico para la activación delos neutrófilos) en el lugar de aplicación7,14,15.

El imiquimod no tiene efecto antiviral, no obstante,muestra un potente efecto indirecto antiviral. Este efectose descubrió cuando se estudiaba la infección por el VHSen cobayas, ya que reducía su período de latencia en el

ganglio afectado16

. Igual efecto se observó en los citome-galovirus (CMV)7. La correlación entr e la ac tividad antivi-ral del imiquimod y la inducción del IFN sérico fue demos-trada en ratones infectados por un bunyavirus (virus de lafiebre de Rift Valley) o en un flavi virus (Banzi virus)17.

INDICACIONES DEL IMIQUIMODLa ap licación p rincipal del imiquimod en e l ser huma-

no está relacionada con su actividad antiviral. No obs-tante, como expondremos a continuación, su efecto an-titumoral parece ya probado en precáncer y cáncercutáneos (tabla II).

Infecciones por VPHLas verrugas genitales y perianales, también llamadas

condilomas acuminados (CA), constituyen una enferme-dad de transmisión sexual bastante frecuente en nues-tros días. Se producen por cualquiera de los diferentesgenotipos del VPH, sobre todo por los tipos 6 y 11. Du-rante la última década, la prevalencia de esta infecciónha aumentado dramáticamente, tanto que se estima queal menos un 10% de los adultos activos sexualmente en -tre 15 y 49 años padece esta infección, aunque sólo un 1-2% de ellos presenta evidencia clínica de la misma 18. Lahistoria natural de los CA incluye la persistencia, progre-

sión o regresión. La regresión o desaparición espontáneade los CA se debe a una respuesta inmune eficaz, en laque de forma evidente aumentan los linfocitos CD4+ 19.

De los tratamientos utilizados para la erradicación delos CA, sólo el IFN intralesional y la aplicación domici-liaria por parte del paciente de podofilotoxina han podi-do de mostrar su eficacia en ensayos clínicos controla-dos. Otros tratamientos como la crioterapia, láser,excisión, electrocauter io, resina de podofilina y agentes

caústicos (ácido tricloracético y bicloracético), aunquese conozcan como efectivos contra esta patología, nohan sido evaluados mediante en sayos clínicos. Todas e s-tas modalidades terapéuticas, a excepción del IFN, tie-nen el inconveniente de que son citodestruc tivas y no sedirigen al problema principal: la infección viral. Algunosde estos tratamientos son rápidamente efectivos, comola crioterapia, la vaporización po r láser, el electrocaute-rio y la cirugía, pero son do lorosas, dejan grandes super-ficies cruent as y tienen un a lto índice de recidivas20,21.

El imiquimod es un potente inductor del IFN-α y po-tencia la actividad citolítica mediada por células contra

las dianas virales; también induce la producción deotras citocinas en células mononucleares periféricas(IL-1, IL-6, IL-8, TNF)10. Por este efecto sobre la inmuni-dad, el imiquimod se ha demostrado eficaz en el trata-miento de los CA. Se emplea por vía tópica en crema al5% (5 mg de imiquimod por cada 100 g de crema) 22-24.

Se han rea lizado estud ios compara tivos que utilizan elimiquimod a dos concentraciones diferentes, 5 y 1%,

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TIPO DE CÉLULA EFECTOS OBSERVADOS CON IMIQUIMOD

Célula NK Activación de células NK paradestrucción de células dianaLinfocito B Proliferación y diferenciaciónLinfocito T No activación directa de citocinas

(IL-2, IL-4 e IL-5).Indirectamente aumenta producción

de IL-2 en respu esta a m itógenosy antígenos

Refuerza las respuestas de Th1Monocito/macrófago Activación célular: aumenta secreción

de TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, etc.Poco efecto directo sobre arranque

respirat orio, la eliminación de loseritrocito s ovinos, o eliminaciónde células tumorales

Neutrófilo No activación directaActivación indirecta a tra vés de:

la produ cción de IL-8aument a la expresión d e Mac-1disminuye la expr esión de L-selectina

Queratinocito humano Induce ARNm para IFN-α, IL-6 e IL-8

TABLA II. Indicaciones actuales de imiquimod

TABLA I. Efectos del imiquimod sobre las célulasinmunológicamente competentes

Infecciones VPHCondilomas acuminadosVerrugas planas

Precáncer Queratosis solaresQueilitis solar es

Cáncer cutáneo CCB

Léntigo maligno melano maOtras dermatosis VitíligoVPH: virus del papiloma humano; CCB: carcinoma basocelular.



frente a placebo25,26. En ambos se confirma que el imi-quimod al 5% en crema es más eficaz que a menor con-centración, y que el placebo con un buen perfil de segu-ridad. Así, Beutner et al27 observaron en 108 pacientesque e l 51% de los que se aplicaron imiquimod al 5% curóde la infección, mientras que sólo el 11% de los que reci-bieron tratamiento con placebo lo consiguió. Por otrolado, Edwards et al26 lo utilizaron en 109 pacientes afec-tados de CA, y encontraron que desaparecieron comple-tamente sus CA en el 50% de los pacientes tratados conimiquimod al 5%, y las recidivas fueron mínimas al añode trat amiento; sin embargo, de los 102 que fueron tra ta-

dos con imiquimod al 1% sólo curó el 21%. Gilson et al28

estudiaron su eficacia en condilomas de pacientes infec-tados por el VIH, y concluyeron que el imiquimod encrema al 5% resultó útil en el tratamiento de verrugasanogenitales externas, sin efectos secun darios locales niefectos adversos sobre la enfermedad por VIH. Esta uti-lidad se confirmó posteriormente por varios autores 29.Syed et al30 han publicado el ensayo aleatorizado a do-ble ciego que realizaron para determinar la eficacia delimiquimod en crema al 2% en el tratamiento de CA enmujeres, aplicado 2 veces al día, 5 días consecutivosen semana durante 6 semanas.

Existen resultados diferentes según el sexo objeto de

estudio. En todos los ensayos donde han participado pa-cientes de ambos sexos se ha llegado a la misma conclu-sión: el tratamiento de los CA con imiquimod al 5% encrema tiene un porcentaje de curaciones mayor en lasmujeres que en los varones, y su eficacia en el sexo fe-menino lo fue a una concentración del 1%25-27. Esta dife-rencia se puede deber a que en el varón las lesionesasientan en el cuerpo del pene, donde se encuentra pielcompletamente queratinizada, mientras que en las muje-res se localizan en la vulva, que sólo tiene piel parcial-mente queratinizada. Cuando el VPH afecta a la zona va-ginal, de difícil accesibilidad, se modifica el uso de

imiquimod mediante aplicador intravaginal que introdu-cía en ella 100 mg de la susta ncia. El éxito radica en sudifusibilidad hasta el cuello del cérvix. Para estudiarla,

se mezcló con violeta de genciana. Dosis superiores, de200 y 600 mg, no demostra ron una mayor eficacia.

En cuanto a la posología y forma de administración,se recomienda la aplicación 3 veces a la semana (lunes,miércoles y viernes o martes, jueves y sábado) antes dela hora de dormir, y debe permanece r en la piel de 6 a 10

h. La aplicación se prolonga hasta la desaparición visi-ble de los CA o durante un máximo de 16 semanas porcada episodio31.

Las verrugas p lanas juveniles, habitualmente produc i-das por VPH tipos 3 y 10 habitualmente, también hansido tratadas con imiquimod. Schwab y Elston32 y Oster-Schmidt33 han publicado recientemente resultados exce-lentes con aplicaciones de imiquimod al 5%, 3 veces po rsemana. La curación de las verrugas fue muy rápida,con desaparición total a las 3 semanas. Los efectos se-cundarios fueron eritema, descamación, quemazón,mialgias en el cuello y adenopatías.

Molluscum conta giosumLa eficaz acción del imiquimod contra los VPH ha jus-

tificado que en la actualidad se esté utilizando en otrasinfecciones virales cutáneas, como el Molluscum conta-giosum producido por un poxvirus que se replica en elcitoplasma de los queratinocitos. Syed et a l34 publicaronun ensayo a doble ciego donde se comparó la efectivi-dad del imiquimod en c rema a l 1% frente a placebo 34, si-guiendo el mismo mét odo que en los CA. Los resu ltadosdemostraron que el imiquimod en crema al 1% es másefectivo que el placebo, dato que más tarde Buckley ySmith35 confirmaron en un varón VIH con grandes lesio-

nes. Su uso tópico al 5% 3 veces por semana fue muyefectivo a los 3 meses de tratamiento continuado; noobstante, quedaron cicatrices hiperpigmentadas en lazona tratada.

Queratosis y queilitis act ínicasEdwards et al36 utilizaron imiquimod al 5% en querato-

sis actínicas de tamaño medio de 0,5 cm. Se aplicó enregímenes diferentes: 2 veces al día, una vez al día, 3 ve-ces po r semana y una vez a la semana . De los 41 pacien-tes tratados, 25 utilizaron imiquimod al 5% y 17 utiliza-ron placeb o. La pau ta de 2 veces a l día fue eliminada yaque casi todos sus pacientes abandonaron el estudio de-

bido a los efectos secundarios locales. Los resultadosfueron: resolución de las lesiones en el 41% de los trata-dos una vez al día; 50% en los de 3 veces semanales, y25% en los de una vez semanal. Stockfleth e t al37 emplea-ron la crema de imiquimod para tratar a 50 pacientescon queratosis actínicas; en todos los casos las lesionesinvolucionaron tras la aplicación 3 veces por semanadurante 6-10 semanas. En nuestra experiencia personal,su eficacia fue muy alta, pero tan to sus efectos secun da-rios (eritema, inflamación, lesiones r esiduales posibles)(fig. 4), como su alto precio dificultan su prescripción;asimismo, su aplicación también es muy efectiva en el

tratamiento de las queilitis actínicas. La aparición deuna co stra evidente es habitual. No tiene eficacia algunaen las leucoplasias (fig. 5).

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Figura 4. Dermatitis irritativa producida por el imiquimod en un pa-ciente con queratosis solares en la región frontal.



Carcinomas basocelulares

Se sabe que el carcinoma de células basales (CCB)está relacionado con la actividad inmunosupresora delos rayos ultravioleta (UV) y que responde al tratamientocon IFN. Estudios previos sobre el uso de IFN-α intrale-sional en CCB son ya bien conocidos, y muestran r egre-siones en el 60-100% de los casos 38,39. Como el imiquimodes un activador de la respuesta inmune biológica y un in-ductor de la producción de IFN, no debe extrañar quesea eficaz frente a este tipo de tumores. Recientementese ha descrito que los CCB expresan citocinas Th2, espe-cialmente IL-4 e IL-10. Esta observación ha hecho posi-ble la hipótesis de que la IL-10 produce en la epidermisinmunosuprimida una supresión de células T antitumo-

rales. Cuando se consigue la regresión tumora l medianteIFN-α, existe una sobrerregulación de IL-2 y una baja re-gulación de ARNm IL-10 dentro del tumor (figs. 6A y B).

Beutner et al40 realizaron un estudio a doble ciegocontro lado de imiquimod frente a placebo en CCB de 0,5a 1,5 cm de d iámetro, con pa trones h istológicos no agre-sivos (formas superficiales y nodulares). La regresión seobservó mediante estudio histológico tras el tratamien-to. De un to tal de 35 paciente s, 24 recibieron imiquimodal 5% y 11 un placebo. El 100% de los pacientes (15 ca-sos) tratados con una aplicación 2 veces al día, una dia-ria y 3 veces s emanales las CCB regresaron en su totali-dad; lo que también ocurrió en el 60% de los que los

recibieron el tratamiento 2 veces por semana y el 50% delos que lo hicieron una vez semanal. La conclusión delestudio fue que el imiquimod al 5% en crema es eficaz enel tratamiento de carcinomas basocelulares con patro-nes no agresivos en la histología y en localizaciones debajo riesgo (tronco y extremidades).

Enfermedad de Bowen (carcinoma de célulasescamosas intraepidérmico)

Desde el año 2001 se vienen publicando resultadosmuy positivos en el tratamiento de carcinomas de célu-las escamosas intraepidérmicos mediante crema de imi-

quimod al 5%

41,42

. Las pautas de aplicación son diferen-tes según los trabajos43. Se utilizan 4 pautas: 2 veces aldía/todos los días, 1 vez al día/todos los días, 2 veces a l

día/3 días a la semana y 1 vez al día/tres veces en la se-mana. La resolución de las lesiones fue más precozcuanto mayor era la aplicación del fármaco, pero losefectos secundarios eran también más importantes. Lospacientes se quejaban de escozor, prurito, dolor y erite-ma en los lugares de aplicación. En todos los casos quese aprecia resolución de las lesiones tumorales ésta seconfirma histológicamente mediante biopsia. El tiempomedio para la curación fue de 6 a 16 semanas. En otro

trabajo se presenta la asociación de imiquimod crema al5% junto con crema 5-fluorouracilo al 5% para el trata-miento de estos ca rcinomas in situ 44.

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Figura 5. Dermatitis erosiva producida por imiquimod tópico en unpaciente con queilitis solar. Puede observarse que el imiquimod notuvo eficacia alguna en la zona de leucoplasia.

Figura 6A y B. Extensocarcinoma basocelular en laespalda, tratado medianteimiquimod tópico al 5%conaplicación diaria. En la ima-gen B, aspecto de la lesión alos 2 meses de tratamiento.

A

B



Lentigo maligno melanomaRecientemente Ahmed y Berth-Jones45 presentaron la

regresión completa de un lentigo maligno melanoma encuero cabelludo mediante la aplicación de imiquimodtópico al 5% en días a lternos du rante 2 meses, sin recidi-vas posteriores.

VitíligoBurkhart y Burkhart46 publicaron repigmentación de

lesiones de vitíligo con imiquimod tó pico en uno de los7 pacientes de estudio. Esta enfermedad autoinmune pa-rece ser parcialmente atribuida a una disregulación decitocinas que incluyen: el factor estimulante de coloniasde monocitos y granulocitos, el TNFα, el IFN-γ , las IL-1,6 y 8, así como leucotrieno C4. Las lesiones se localiza-ban en las extr emidades, y la repigmentación se dio tras3 meses de tratamiento. Previamente, otra sustancia in-munomoduladora, suplatast tosilate, que suprime la pro-

ducción de IL-4, también tuvo efecto en el vitíligo

47

.Estos hallazgos hacen pensar que el imiquimod puedatener en el futuro un papel terapéutico en esta derma-tosis.

EFECTOS S ECUNDARIOS

Efectos secundarios sistémicosLa tox icidad del imiquimod tiene n otables diferencias

que dependen de la vía de administración. Estudios pre-vios realizados por vía sistémica en rata s, ratones y mo-nos, utilizando vías diferentes (oral, intraperitoneal,

subcutánea e intravenosa), revelaron que los efectos se-cundarios más comunes fueron la hipoactividad y la le-targia. En dosis letales o próximas a letales se observa-ron convulsiones11. No obstante, la dosis media letal esmayor de 5.000 mg/kg, por lo que realmente se trata deun medicamento muy seguro. Otro efecto secundarioobservado en dosis altas repetidas fue la inducción acambios de la población linfoide, manifestándose comoagrandamiento de ó rganos linfoides. El sistema linfoideperiférico se estimuló con dosis altas, superiores a 10-30mg/kg/día, después de su administración diaria duranteun mes. En animales expuestos a altas dosis de imiqui-mod se observó anemia y trombocitopenia, pero pueden

considerarse como unos efectos secundarios esperadosya que el IFN induce una supresión de las células de lamedula ósea hematopoyéticas. Por el contrario, se pro-duce una plasmocitosis tanto en ganglios como en bazoy medula óseas11. Si la dosis de 10-30 mg/kg/día se man-tenía durante mucho tiempo, se apreciaba un notabledescenso de la albúmina, pérdida de peso y muerte delanimal. No obstante , todos estos efectos sistémicos fue-ron reversibles, ya que en realidad son farmacológicos yno son consecuencia de la citotoxicidad inducida por elimiquimod11,48.

Efectos secundarios cutáneosLos efectos secundarios del uso del imiquimod porvía tópica son esca sos, donde el producto mue stra poca

absorción sistémica en piel intacta durante un trata-miento prolongado de 16 semanas25-27. Sólo podría serletal si la dosis fuera mayor de 1.600 mg/m 2. Si en unaaplicación se administra más de 200 mg, pued e tene r al-guna absorción sistémica, manifestándose sobre todocomo hipotensión, que se resuelve con facilidad me-

diante la administración oral de fluidos. Grandes dosistópicas únicas (2.000 y 5.000 mg/kg cada 24 h) de imi-quimod aplicado en animales de experimentación noproducen la muerte ni signos graves de toxicidad. Estosignifica que la dosis med ia letal (LD50) dérmica es ma-yor de 5.000 mg/kg11.

Los efectos secundarios tras el tratamiento tópico conimiquimod van a aparecer principalmente en la piel y,concretamente, en el lugar de la aplicación. Éstos sonmás comunes en aquellos pacientes tratados con imiqui-mod crema a l 5% que al 1%, y en aque llos con aplicac ióndiaria más que en la pauta de tres veces por semana25-27.

Los efectos secundarios locales se deben a la inflama-ción inducida por las citocinas y/o a la respuesta inmu-ne. Clínicamente se van a manifestar como: eritema, pi-cor, dolor, erosión, quemazón, sensibilidad extrema,excoriación, edema, vesículas descamación, induracióny ulceración25-27,48. Suelen aparecer a las 2 semanas decomenzar el tratamiento y desaparecen a las 2-3 sema-nas de suspenderlo. Los síntomas subjetivos más fre-cuentes son el picor y la quemazón. Estas reaccionesson normalmente leves o moderadas y en muy pocasocasiones (1%) han causado el abandono del tratamien-to por p arte del paciente. Se ha descrito un caso de re-acciones locales importantes que obligaron a suspender

el tratamiento en un paciente inmunodep rimido y no cir-cuncidado11. A los pacientes varones no circuncidadosque se apliquen imiquimod crema ba jo el prepucio se lesdebe advertir de la necesidad de retraer el prepucio dia-riamente para lavar y secar minuciosamente la zona49.También se han descrito reacciones cutáneas a distan-cia (eritema y rash papuloso), normalmente producidaspor el contacto accidental con la crema50-52.

De igual forma, los efectos secundarios sistémicosdescritos por la aplicación tópica del imiquimod sonmuy poco frecuentes. En algunos estudios se calificande nulos, y en otros se mencionan: cefalea, infeccionesdel tracto respiratorio superior, síndrome seudogripal y

mialgias en pacientes tratados con imiquimod crema al5%, pero es tos síntomas no e ran e stadísticamente signi-ficativos respecto a los que aparecían en los pacientestratados con placebo y con imiquimod crema al 1%25,26.En otr o estud io donde se utilizó imiquimod crema a l 5%para tratar a 35 pacientes con CCB, se describen comoefectos adversos sistémicos: cefalea, fatiga, fiebre, ma-lestar genera l, náuseas, diarrea y ar tralgia40. Estos se da-ban con mayor frecuencia en aquellos pacientes que re-cibían mayores do sis (1 o 2 aplicaciones diarias).

No se ha demost rado que el imiquimod sea teratogéni-co, pero sí retraso en el crecimiento óseo y peso 11. Tam-

poco fue mutagénico ni in vivo ni in vitro. Asimismo,no ha mostrado actividad mutagénica en ninguno de lostests de tox icidad genética11,49.

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CONCLUSIONESEl imiquimod es e l prototipo de los medicamen tos del

siglo XXI. Sin ser un fármaco químicamen te muy comp le- jo, es capaz de modificar la respuesta inmune, con in-ducción de grandes cantidades de IFN-α y citocinascomo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α7,9. Aunque es un fármaco

con gran efecto final antiviral y antitumoral, no puedeser calificado per se como ta l, ya que sólo es inductor deesta respuesta en el tejido 51. Sus indicaciones más im-portantes son el tratamiento de las infecciones por elVPH, las queratosis solares y los CCB9,12,14,40, aunque elhorizonte puede ampliarse en los próximos años al Mo-lluscum contagiosum, los lentigos malignos melano-mas, la eritroplasia de Queyrat, la enfermedad de Bo-wen, etc. Es posible que la mayor experiencia en elmanejo de este fármaco amplíe considerablemente susindicaciones en los próximos años.

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imiquimod un medic amen to del siglo xxi

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