immunologiska reaktioner vid användande av somatropin ... · pdf file• barn med...

Immunologiska reaktioner vid användande av somatropin biosimilarEn systematisk litteraturöversikt

SBU – Statens beredning för medicinsk utvärdering

Swedish Council on Health Technology Assessment

SBU • Statens beredning för medicinsk utvärdering


Immunologiska reaktioner vid användande av

somatropin biosimilar

En systematisk litteraturöversikt

September 2013

SBU utvärderar sjukvårdens metoder SBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering, är en statlig myndighet som utvärderar hälso- och sjukvårdens metoder.

SBU analyserar metodernas nytta, risker och kostnader och jäm- för vetenskapliga fakta med svensk vårdpraxis. Målet är att ge ett bättre beslutsunderlag för alla som avgör hur vården ska utformas.

SBU ger ut flera rapportserier. I ”SBU Utvärderar” har SBU:s ex -pertgrupper själva gjort den systematiska utvärderingen. Serien omfattar både etablerade metoder (gula rapporter) och nya metoder (Alert). ”SBU Kommenterar” sammanfattar och kommenterar ut ländska medicinska kunskapsöversikter. SBU svarar också på frågor direkt från beslutsfattare i vården via SBU:s Upplysnings- tjänst.

Välkommen att läsa mer om SBU:s rapporter och verksamhet på www.sbu.se.

Denna utvärdering publicerades år 2013. Resultat som bygger på ett starkt vetenskapligt underlag fortsätter vanligen att gälla under en lång tid framåt. Andra resultat kan ha hunnit bli inaktuella. Det gäller främst områden där det vetenskapliga underlaget är otillräckligt eller begränsat.

Grafisk produktion av Elin Rye-Danjelsen, SBU Rapportnr: 220 • ISBN 978-91-85413-61-4 • ISSN 1400-1403

Citera denna rapport: SBU. Immunologiska reaktioner vid använ- dande av somatropin biosimilar. En systematisk littera turöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013. SBU-rapport nr 220. ISBN 978-91-85413-61-4.

SBU • Statens beredning för medicinsk utvärdering


ProjektgruppMartin Ritzén (sakkunnig)Linda Fryklund (sakkunnig)Marianne Heibert Arnlind (projektledare)

Göran Bertilsson (biträdande projektledare)Hanna Olofsson (informationsspecialist)Maria Skogholm (projektadministratör)

Immunologiska reaktioner vid användande av

somatropin biosimilar

En systematisk litteraturöversikt

Innehåll

Projektgruppens slutsatser 7

1. Inledning 9Problembeskrivning 9Beskrivning av den utvärderade metoden 11Målgrupp 12

2. Metodbeskrivning 13Frågor och avgränsningar 13Inklusions- och exklusionskriterier 13Litteratursökning och urval av studier 15Kvalitetsgranskning 16

3. Den systematiska litteraturöversikten 17Patientnytta 17Användning av metoden i Sverige 32Device – adminstrationsverkstyg 35Identifierade kunskapsluckor 36Pågående studier 36Referenser 37

4. Förkortningar och ordförklaringar 39

5. Projektgrupp, bindningar och jäv 41Projektgrupp 41Bindningar och jäv 41

Bilaga 2. Exkluderade studier 43

Bilaga 1. SökstrategiPublicerad på www.sbu.se/220

7P r oj e k tg r u P P e n s s l u t s at s e r

Projektgruppens slutsatser

• Inga studier som uppfyllde inklusions- och exklusionskriterierna kunde identifieras avseende hur stor risken är för utveckling av neutraliserande antikroppar vid användning av somatropin i form av biosimilars eller originalläkemedel. Endast enstaka sällsynta fall är beskrivna, och då endast för tidiga, bristfälligt renade original av methionylsomatropin (INN somatrem) hormon.

• Inga studier som uppfyllde inklusions- och exklusionskriterierna kunde identifieras avseende vilka de kliniska konsekvenserna är av utveckling av neutraliserande antikroppar vid användning av biosim-ilars eller originalläkemedel. Endast enstaka sällsynta fall är beskrivna.

• Inga studier som uppfyllde inklusions- och exklusionskriterierna kunde identifieras avseende hur vanligt det är att den immunologiska reaktionen blir permanent vid utveckling av neutraliserande antikrop-par (om reaktionen är av övergående natur, eller att man kan över-komma den genom desensibilisering, dvs att man går upp i dos av antigenet under en avgränsad tid).

• De två sista frågeställningarna: ”Vad blir det för allergiska/immuno-logiska reaktioner vid byte mellan produkter och/eller vid nyinsätt-ning?” och ”Finns det skillnader i längdtillväxt och metabola effekter vid jämförelser mellan originalläkemedel och/eller biosimilars?” be - svaras till en del i de tabellerade studierna. Bra, validerade metoder för att mäta antikroppsbildning har använts i endast ett par studier. Endast en studie med medelhög kvalitet uppfyllde dock inklusions- och exklusionskriterierna, se Tabell 3.1.

9K A P I T E L 1 • I n L E d n I n g

1. Inledning

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) startade i maj år 2012 en omprövning av biosimilarsläkemedel avseende tillväxthormonet soma-tropin (rekombinant humant tillväxthormon INN somatropin) och har i samband med det gett Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) i uppdrag att göra en systematisk litteraturgenomgång. Statens beredning för medicinsk utvärdering har sökt och därefter granskat rele-vant litteratur avseende metodologisk kvalitet. Resultatet presenteras i tabeller med de studier som bedömts ha hög-, medelhög- eller låg studie-kvalitet. Däremot gjordes inte någon evidensgradering (GRADE) av det vetenskapliga underlaget.

ProblembeskrivningBehandling med somatropin, motsvarande den naturligt förekommande hypofyshormonet (humant tillväxthormon (hGH), INN somatotropin) även i dagligt tal STH, avser i första hand att ersätta den egna hormon-produktionen när hypofysens insöndring av hormonet saknas eller är otillräcklig. Brist på tillväxthormon orsakar dels kortvuxenhet hos barn, dels en negativ påverkan på protein-, kolhydrat- och fettomsättningen hos både barn och vuxna. I andra hand kan långvarig behandling med somatropin också förbättra tillväxthastigheten hos vissa andra grupper av mycket kortvuxna barn som har en till synes normal egen insöndring av STH (se avsnittet ”Målgrupp” nedan).

Före år 1985 extraherades hGH ur mänsklig vävnad och då var man mest orolig för att andra hypofyshormoner kunde kontaminera (förorena) soma tropinet och ge upphov till oönskade bieffekter samt viruskontami-nation av typerna hepatit B och C, HIV eller Creutzfeld-Jacob s sjukdom (CJD) men denna framställning avvecklades då vissa preparat som visade sig innehålla prioner som orsakade CJD. Denna smitta förekommer inte i de biosyntetiska preparaten (se vidare nedan). I sällsynta fall har man

10 I m m u n o lo g I s k a r e a k t I o n e r v I d a n vä n da n d e av s o m at r o p I n b I o s I m I l a r

under behandling med de tidigare, bristfälligt renade, STH-preparaten observerat så kallade blockerande antikroppar, dvs antikroppar som hin-drar STH att verka på sina målceller.

När rekombinant teknologi gjorde sitt intåg, försvann dessa föroreningar och andra trädde in istället. Det rekombinanta hormonet somatropin som idag används för behandling av ovanstående patientgrupper framställs på artificiell väg. Det framställs med så kallade biosyntetiska metoder in vitro (i provrör) från celler som tillförts genen för mänskligt tillväxthor-mon. Cellerna kan vara bakterier (Escherichia coli, E. coli), jästsvampar eller däggdjursceller och en omfattande reningsprocedur krävs innan somatropin från det råa extraktet kan användas i kliniskt bruk. Till ex - empel visade det sig tidigare att vissa E. coli-proteiner kunde agera som adjuvans (effektförstärkare) och orsaka ökad antigenicitet (förmåga att ge antikroppar mot E. coli och somatropin). Därför utvecklade tillverkarna nya process-specifika analysmetoder för att kunna spåra var i processen alla dessa föroreningar befann sig och därmed kunde de avlägsnas. De olika typerna av värdceller och extrakt som man får från dem innehåller en mängd olika proteiner som potentiellt kan uppfattas som främmande för kroppen och därmed ge upphov till antikroppsbildning. Sådana för - oren ingar kan också verka som adjuvans och orsaka antikroppar mot somatropinet som sådant. Redan små mängder föroreningar kan ge upphov till negativa bieffekter hos patienterna, framför allt av immunologisk natur.

Somatropin är ett proteinläkemedel och oral tillförsel av proteinläkeme-del är nästan omöjligt eftersom magsaften bryter ned proteiner. Eftersom biotillgängligheten genom tarmväggen också är låg, kan större delen av läkemedlet bli kvar i tarmen, vilket medför risk för lokal vävnadspåver-kan. Somatropinet kan bara ges genom injektion, nuförtiden subkutant med tunna nålar, normalt en gång per dag. Ett proteinläkemedel måste också efter tillverkningen kunna lagras för att sedan distribueras och användas av patienten. När det gäller proteinläkemedel som ges genom subkutan injektion kan man välja en frystorkad beredningsform som anses vara den mest stabila eftersom nedbrytningen av proteiner fördröjs.

11K A P I T E L 1 • I n L E d n I n g

Denna beredningsform löses upp i vätska, vilket sker i samband med administration. Salter och andra substanser blandas med proteinläke-medelet för att erhålla ett stabilt och vävnadsvänligt läkemedel. Om man däremot väljer en färdigberedd lösning redan vid tillverkningen krävs ytterligare tillsatser för att förhindra främst nedbrytningen av proteiner. Dessutom måste dessa lösningar innehåll konserveringsmedel.

Beskrivning av den utvärderade metodenEn biosimilar (eng Biosimilar, Biological Medicinal Product) är ett läke- medel som liknar ett redan godkänt biologiskt läkemedel (det biologiska referensläkemedlet), men som inte är identiskt. Den komplicerade till-verkningsmetoden för biologiska läkemedel ger upphov till viss variation, t ex i glykosyleringsmönster och förekomsten av små mängder förore-ningar från de värdceller som använts för framställningen. Detta gäller såväl referensprodukt som biosimilar. En biosimilar är därför ett unikt läkemedel till skillnad från generiska produkter av kemiskt framställda läkemedel – där den aktiva substansen är identisk med referensprepara-tens. För att en produkt ska godkännas för försäljning ska man visa att biosimilaren och det biologiska referensläkemedlet inte skiljer sig åt i fråga om säkerhet och effekt vid behandling av patienter. En biosimilar måste alltså karakteriseras såväl biokemiskt, prekliniskt och kliniskt, liksom att jämförbarhet ska visas på samtliga områden för godkännande. Biosimilarer tillverkas enligt samma kvalitetskrav som alla andra läke-medel. Tillsynsmyndigheterna genomför dessutom regelbundna kontrol-ler av tillverkningen på samma sätt som för alla andra läkemedel.

Regler för godkännande av biosimilarer är definierade av Europeiska läke medelsmyndigheten (EMA) i januari år 2006. Det är hittills bara ett fåtal läkemedelsföretag som satsat på att ta fram denna typ av läkemedel. Några exempel på biosimilarer som finns på marknaden idag är insulin, filgrastim, erytropoetin och tillväxthormonet somatropin. Ansökningar för godkännande av biosimilarer till TNF-alfahämmare förväntas in -komma inom de närmaste åren (www.lakemedelsverket.se).


I Sverige är Omnitrope det enda somatropin-similaren/biosimilar som är registrerad. Valtropin är inte registrerat i Sverige men är godkänt av EMA. Valtropin kan eventuellt komma att registreras i Sverige i fram-tiden och därför har vi sökt och sammanfattat litteratur även för detta preparat.

MålgruppDe idag godkända indikationerna för somatropinbehandling är:

• Påvisad brist på tillväxthormon hos barn.

• Barn med tillväxtstörning (aktuell längdstandardavvikelse (standard deviation score, SDS) mer än 2,5 under medelvärdet och mer än 1 SDS under föräldrarnas genomsnittliga längd) hos korta barn som är födda små i förhållande till fostertidens längd (small for gestational age, SGA), med födelsevikt och/eller längd mer än 2 SD under medel-värdet och som vid 4 års ålder eller senare under det senaste året inte återhämtat sin tillväxthastighet till åtminstone medelvärdet.

• Barn med Prader-Willis syndrom (PWS) för att förbättra tillväxt och kroppssammansättning. Diagnosen PWS bör bekräftas med genetisk analys.

• Barn med tillväxtstörning och Turners syndrom eller kronisk njurinsufficiens.

• Hos vuxna: Påvisad svår brist på tillväxthormon, t ex efter tumörbehandling.

13K A P I T E L 2 • M E To d b E s K r I v n I n g

2. Metodbeskrivning

Frågor och avgränsningar

• Hur stor är risken för utveckling av neutraliserande antikroppar vid användning av biosimilars eller originalläkemedel?

• Vilka är de kliniska konsekvenserna av utveckling av neutraliserande antikroppar vid användning av biosimilars eller originalläkemedel?

• Vid utveckling av neutraliserande antikroppar, hur vanligt är det att den immunologiska reaktionen blir permanent? (Är det tänkbart att reaktionen är övergående, eller att man kan överkomma den genom desensibilisering, t ex genom att gå upp i dos under en avgränsad tid)?

• Vad blir det för allergiska/immunologiska reaktioner vid byte mellan produkter och/eller vid nyinsättning?

• Finns skillnader i längdtillväxt och metabola effekter vid jämförelser mellan originalläkemedel och/eller biosimilars?

Inklusions- och exklusionskriterierEndast studier av somatropin som producerats med biosyntetiska metoder har bedömts, inte de STH-preparat som framställts från mänskliga hypo-fyser, eftersom dessa preparat inte längre finns på marknaden.


Urvalet av studier baserades på följande kriterier:

Patientgrupp:• Barn och vuxna som förskrivs tillväxthormon.

Intervention:• A – Behandling med somatropin (rekombinant humant till växt-

hormon), på godkänd indikation. • B – Byte mellan original- och/eller biosimilar-somatropin.

Kontroll:• För A – Placebo, ingen behandling, annat original-somatropin

eller biosimilar-somatropin.• För B – Patienter utan byte av somatropinpreparat.

Utfall:• Längdtillväxt, metabola effekter (randomiserade kontrollerade

studier, RCT) bara vid jämförelser mellan biosimilars och/eller original-somatropin.

• Uppkomst av allergiska/immunologiska reaktioner.• Förekomst av neutraliserande antikroppar, dvs antikroppar som

blockerar den fysiologiska funktionen av det administrerade hormonet.

• Förekomst av antikroppar mot tillväxthormon.

15K A P I T E L 2 • M E To d b E s K r I v n I n g

Litteratursökning och urval av studierLitteratursökningen har utförts i databaserna PubMed, EMBASE och Cochrane Library t o m 4 september 2012 (se Bilaga 1 för sökstrategin). Därefter har en uppdatering genomförts 2012-12-01 varvid inga nya relevanta studier påträffades.

24 artiklargranskade i fulltext

11 abstraktvia handsökning

1 529 abstraktexkluderade

18 artiklarexkluderade

1 542 abstrakt från databassökning

Lågmetodologisk kvalitet:

5 artiklar

Medelhögmetodologisk kvalitet:

1 artikel

Högmetodologisk kvalitet:

0 artiklar

Figur 2.1 Flödesschema över litteraturgranskning och urval av studier.


KvalitetsgranskningDe abstraktlistor som erhölls efter litteratursökningen har granskats av två sakkunniga, oberoende av varandra. De studier som någon av de sakkunniga bedömde som relevanta för frågeställningarna har gran-skats i fulltext (se Figur 2.1, flödesschema). De i rapporten inkluderade studierna har granskats med hjälp av SBU:s mall (version 2012:1) för RCT-studier respektive kohortstudier med kontrollgrupp (se www.sbu.se/metodbok, Bilaga 2 respektive 3). Studiernas kvalitet har bedömts utifrån bl a studiestorlek, randomisering, blindning, bortfall, effektmått och hur resultaten har justerats för kända riskfaktorer (kohortstudier). Sammanfattningsvis har studierna bedömts ha hög-, medelhög- eller låg studiekvalitet, utifrån hur väl de besvarar projektets frågeställningar. Studier med hög- och medelhög kvalitet (och, i de fall då inga publika-tioner med hög- eller medelhög kvalitet hittats, även några med låg kva-litet) ligger till grund för slutsatserna och har sammanfattats i Tabell 3.1. De studier som har exkluderats efter granskning i fulltext har listats med angivande av orsak till exklusion (se Bilaga 2 för exkluderade studier).

http://www.sbu.se/metodbok

http://www.sbu.se/metodbok

17K A P I T E L 3 • D E n s y s T E m AT I s K A L I T T E r AT u r ö v E r s I K T E n

3. Den systematiska litteraturöversikten

PatientnyttaSomatropin var ett av de första biosyntetiska preparaten som godkändes för behandling av människor. Inför originalpreparatens godkännande krävdes en mycket omfattande dokumentation vad gäller renhet från stö-rande proteiner från värdcellerna, avsaknad av toxicitet i djurförsök och biverkningar, liksom påvisad klinisk effekt i jämförelse med obehandlade grupper. För de relativt nya reglerna för biosimilarer är kraven betydligt lägre. De ska under minst sex månaders behandling ge en påvisad effekt som inte är väsentligt sämre än originalpreparaten och dessutom inte ha en sämre säkerhetsprofil. Utvecklingskostnaderna för biosimilarer blir alltså avsevärt lägre än för originalpreparaten, och priserna kan hållas lägre. Ur kostnadsperspektiv är det därför attraktivt för de ekonomiskt ansvariga att använda de billigare biosimilarerna – förutsatt att de upp-fyller villkoren.

De vanligaste måtten på patientnytta vid somatropinbehandling är effekt på tillväxt under barndomen och effekt på ämnesomsättning hos både barn och vuxna. När det gäller biosimilärt somatropin saknas publicerade rapporter vad gäller vuxna. Litteratursökningen har avgränsats till dels de studier som jämfört biosimilärt somatropin med originalpreparat, dels sådana som beskriver eventuell antikroppsutveckling under behandlingen med somatropin. Av de 1 553 abstrakts som identifierades med den an - givna sökmetodiken bedömdes 24 abstrakt vara sannolikt relevanta för frågeställningarna. Dessa granskades sedan i fulltext (se Figur 2.1). Av dessa 24 fulltextstudier ansågs sex studier vara relevanta för frågeställ-ningen. Dessa genomgick kvalitetsgranskning enligt SBU:s metod. Ingen av studierna bedömdes ha hög studiekvalitet utifrån uppdragets inklu-sions- och exklusionskriterier och endast en studie med medelhög kvalitet identifierades. De övriga fem bedömdes ha låg studiekvalitet. Samtliga sex studier granskades i detalj och redovisas i Tabell 3.1. Två av dessa är


randomiserade studier som under 9–12 månader jämförde biosimilarerna Omnitrope [1] eller Valtropin [2] (båda av låg kvalitet) med en original-produkt, två är öppna kohortstudier med Omnitrope [3,4] (låg kvalitet), medan de sista två studierna (en med låg kvalitet [5], en med medelhög kvalitet [6]) har använt validerade metoder för bestämning av antikrop-par mot somatropin under behandling.

En jämförelse mellan original-somatropin (Genotropin) och Omnitrope eller Valtropin jämfört med ett annat original-somatropin (Humatrope) beträffande utveckling av antikroppar är svår, då icke-kvantitativa eller ofullständigt beskrivna metoder för antikroppsmätningar har använts. För båda preparaten anges att det inte fanns några skillnader i tillväxt hos de patienter som utvecklade eller inte utvecklade antikroppar mot somatropin, men inga exakta mätningar redovisas. Det finns alltså inga kliniska belägg för att någon patient hade utvecklat blockerande anti-kroppar. Hos två procent av patienterna som behandlades med Valtro-pin, framställt med jäst som värdceller, utvecklades antikroppar mot jäst under behandlingen. Det talar för att det finns små mängder av förore-ningar från värdcellerna i Valtropin. Dock angavs det att patienter som utvecklar antikroppar växte lika bra som övriga. Omnitrope framställs liksom det berörda originalpreparatet ur bakterier (E. coli). Antikroppar mot E. coli kan också finnas hos obehandlade patienter, varför betydel-sen av deras förekomst i studiegrupperna är svårbedömd.

De två randomiserade studierna som jämfört behandling med biosimilar-somatropin med original-somatropin [1,2] visar att effekten på tillväxt är likvärdig, dvs att det skiljer mindre än två centimeter mellan original- och biosimilar-STH under 9 månaders (Omnitrope jämfört med Geno-tropin) respektive 12 månaders (Valtropin jämfört med Humatrope) be handling. Valtropinstudien belastas av det höga bortfallet av patienter under studiens gång (30 procent). Bortfallet var lika i Valtropin- och Humatropegrupperna. Den preparation av Omnitrope som nu har godkänts av EMA har dock inte jämförts i randomiserade studier mot original-STH. Antikroppar mot STH utvecklas hos ett litet antal patien-ter under behandling med både biosimilar- och original-STH, men de förefaller inte påverka tillväxten. Vi har inte funnit några randomiserade jämförande studier där effekt på tillväxt eller utveckling av antikroppar


har undersökts i samband med byte av behandling, från original-STH till biosimilar-STH eller omvänt. Det är känt sedan länge att naiva, dvs obehandlade patienter, bildar antikroppar mot såväl somatropin som pro- cessföroreningar i större grad än patienter som har behandlats tidigare. Allt för få av studierna med biosimilarer har beaktat detta. Artiklar som enbart berört farmakokinetik eller farmakodynamik har inte granskats.

Effekten av behandling med något av de två biosimilära STH-preparaten har hittills inskränkt sig till att jämföra tillväxten under behandling med Omnitrope och Valtropin med referenspreparaten Genotropin respektive Humatrope och utveckling av antikroppar. I randomiserade studier har ingen väsentlig skillnad i tillväxtstimulering mellan de två biosimilarerna och referenspreparaten kunnat påvisas, inte heller finns det tecken till att blockerande antikroppar skulle ha bildats i något fall. Den enda studie där behandlingsnaiva patienter randomiserats till Omnitrope eller Geno-tropin har emellertid en stor brist; det visade sig under studiens gång att Omnitrope Powder var belastat med föroreningar som orsakade höga nivåer av antikroppar mot såväl E. coli som somatropin. Man bytte då, nio månader in i studien, ut Omnitrope Powder mot det bättre renade Omnitrope Liquid, dvs det preparat som nu marknadsförs. En randomi-serad jämförelse enligt vedertagna metoder mellan det marknadsförda Omnitrope och ett referenspreparat har inte publicerats (Omnitrope vs Genotropin) De publikationer som beskrivit Omnitrope eller Valtropin har bedömts ha låg kvalitet [1,3].

De sakkunniga påpekar, även om detta inte var med i frågeställningarna, att tillväxthormon ges via ett administrationsverktyg, en device, som skil-jer sig åt mellan olika tillverkare. Man kan inte bortse från detta när man gör en jämförelse mellan olika produkter. Väsentliga aspekter att beakta är t ex att:

• Skillnader i device och hormoninnehållet mellan olika preparat påverkar användarvänlighet.

• Skillnader i device påverkar möjligheten till exakt dosering – ”spill” pga att allt somatropin i ampullen inte kommer till användning kan påverka vinsterna av ett lägre pris.


• Skillnader i hållbarhet/mängd tillväxthormon per ampull har bety-delse t ex vid behandling av små barn där betydande mängder kan behöva kasseras.

• Vissa device ger möjlighet till uppföljning av medicineringens följ-samhet (i vilken grad en patient tar sina mediciner).

Samtliga dessa faktorer påverkar effektivitet och/eller säkerhet av behandlingen med tillväxthormon, dvs man kan inte diskutera till- växthormon preparat åtskilt från dess device (läs mer under avsnittet ”Device – administrationsverktyg”).

22 23I m m u n o lo g I s k a r e a k t I o n e r v I d a n vä n da n d e av s o m at r o p I n b I o s I m I l a r K A P I T E L 3 • D E n s y s T E m AT I s K A L I T T E r AT u r ö v E r s I K T E n

Table 3.1 Identified studies.

AuthorYearReferenceCountry

Study design Population, patient characteristics

Intervention Follow-up periodDrop-out rate

Results Study qualityComments

Takano et al1989[6]Japan

RCT, multicenter, open label non controlled comparative study of two doses of Somatropin (0.5 and 1.0 IU/kg/week). A two year treatment study of patients with Turners syndrome to evaluate efficacy and antibody formation

At baseline 94 treatment naïve girls with Turners syndrome and short stature

Inclusion criteriaKnown karyotypeBW >2 000 gBone age <12 years Prepubertal Treatment naïve

Treatment with two dose levels, 0.5 IU/week or 1.0 IU/week daily sc injection. No untreated controls

Two years drop-out rates12 month: 0/94

24 month: 21/94, (9/47 in 0.5 IU/kg group, 12/47 in 1.0 IU/kg group)

No follow-up after treatment

Good growth rates in both groups compared to a historical non controlled group

Antibodies developed in 18/94 patients, persisted in 3 until the end of the study. No effect on growth

Moderate

No untreated controls

Randomisation method not described

Antibodies to GH produced in a few patients

GH-antibodies can appear and disappear again during first year of treatment

Peterkova et al2007[2]Russia

RCT GHD naïve and children (3 to 11 years)

98 enrolled in biosimilar group

48 with innovator/reference drug

Male: 60–70%

Somatropin (Valtropin or Humatrope) 0.03 mg/kg BW x day for 12 months

Large drop-out rate, only 70/98 patients in the Valtropin and 32/49 in the reference (Humatrope) group completed the study. No explanation for the high drop-out rate

Conflicting drop-out rates given: “147/149 were available for safety and 129/149 were available for efficacy analysis”. Elsewhere in the article other numbers are given: Valtropin 29%, Humatrope 35%

Growth is not significantly different between Valtropin and Humatrope.GH antibodies were found: Valtropin (3.1%), Humatrope (2%). Growth pattern was not different from antibody- free patients

2% of the Valtropin patients showed yeast antibodies

Low

Information missing on randomisation method. Risk for authors’ bias

Explanation of the drop-out of 30% was not given

The table continues on the next page


Table 3.1 continued





Romer et al2007[1]Poland

RCT, multicenter, open labeled, interim report, comparing study drug (Omnitrope Powder) with an original GH (Genotropin) preparation for 9 months, followed by 6 months comparison of Omnitrope Powder with Omnitrope Solution. Thereafter, all patients were treated with Omnitrope Solution

89 treatment naïve GHD patients

Prepubertal GHmax deficient (GH during provocation tests <10 µg/L) children with a height of >2 SD below mean, slow growth rate (>1 SD below mean), born full term with birth weight >2 500 g. Children with chronic systemic disease, that could influence growth were excluded

Male/female: 49/40

Study 1Omnitrope Powder or Genotropin, given sc once daily, 0.03 mg/kg BW, for 9 months

Study 2Somatropin (Omnitrope) Powder, not commercial product, given as daily SC injections, 0.03 mg/Kg BW for 6 months compared with Omnitrope (liquid approved product)

Study 1Drop-out <5%

Study 2Drop-out 2%

Study 1No significant difference in primary outcome (growth during the 9 months) between Omnitrope Powder and Genotropin

Omnitrope Powder caused GH-antibodies in 59%, Genotropin 2%

Study 2None of the 51 patients developed GH-antibodies

Low

Antibody assessment by a non-identified method. The randomisation procedures were not described

Groups were unbalanced, more boys in the biosimilar arm

Only 9 months long comparison with original product. The biosimilar product compared to the reference product is not the EMA approved product

High safety bias since patients treated with the commercial product are not naïve (less likely to form antibodies to Omnitrope). Study potentially underpowered to show safety differences. Risk for authors’ bias



Table 3.1 continued





Romer et al2009[3]Poland

Cohort observational study to demonstrate safety and efficacy. Seven year follow-up of previously reported open RTC study [1]

89 treatment naïve children with deficiency GHD (GHmax <10 µg/L during stimulation tests).

Age: 2–14 years

Male/female: 49/40

Group AOmnitrope lyophilisate 0.033 µg/kg BW for 9 months, then Omnitrope liquid, same dose

Group BGenotropin 0.033 µg/kg BW for 9 months, then Omnitrope liquid for up to 7 years


Drop-out during 0–7 years of treatment9 months: 3/89 (3%)

15 months: 3/89 (3%)

24 months: 9/89 (10%)

36 months: 14/89 (16%)

48 months: 20/89 (22%)

60 months: 23/89 (26%)

72 months: 30/89 (34%)

84 months: 40/89 (45%)

No significant difference in growth between Omnitrope and Genotropin

AntibodiesThe high frequency of GH-antibodies in the Omnitrope group (60, compared to 2.3% in the Genotropin group) while on Omnitrope lyophilisate [1] decreased to 6.8% at 84 months

Low

The comparative part of the study was only 9 months. The biosimilar product compared to the reference product is not the EMA approved product

High safety bias since patients treated with commercial product are not naïve (less likely to form antibodies to Omnitrope)

The study is potentially underpowered to show true safety differences. Risk for authors’ bias. SAE’s: not reported. Total AE’s not different between Genotropin and Omnitrope lyophilisate

Only half the patients were treated for 84 months. The antibody detection method was only qualitative. No information is provided on level of detection, nor on sensitivity or specificity. Presence of GH-antibodies did not influence growth



Table 3.1 continued





Lopez-Siguero et al2011[4]Spain

Multicenter, open-label cohort study, phase III, to demonstrate the safety and efficacy of Omnitrope 3.3 mg/mL

No comparator group. A 2 year study was initially planned

70 treatment naïve GHD children (44 boys, 26 girls)

Prepubertal, full term,2–12 years at start, treatment naïve, GH deficient (<10 µg/L during two different GH stimulation tests)

Treatment with Omnitrope liquid formulation using a pen device, once daily administration sc (0.033 mg/kg) up to 60 months (the intention was 2 years)

Only 5 out of 70 patients continued until 5 years (60 months) of therapy


Drop-out rate until12 months: 1.5%

24 months: 3%

2 years: initial planned end of treatment. Some continued further:36 month: 36%48 month: 66%

Height increased by 9.5 cm during the first 12 months of treatment, and 17.4 cm during the first 24 months.Considered by authors to be acceptable (no controls)

SafetyNo drug-related SAE’s, and no withdrawals due to AE

Antibodies2.9% developed GH antibodies. 10/70 patients [sic] developed antibodies to E. coli, all transient. Safety and efficacy profiles were comparable between those with and without antibodies. No details given

Low

Study was not randomised or comparative; only 5 patients were actually treated for 5 years. The authors do not clarify the numbers of patients that were treated for 2, 3 and 4 years and the reasons for not continuing therapy. Antibodies were tested by a Sandoz in house assay (qualitative, western blot, see comments for Romer et al 2009 [3])

Risk for authors’ bias



Table 3.1 continued





Rougeot et al1991[5]France

Observational, comparative methodological study, summarising treatment with five different somatropin commercial products and one, somatrem, that is no longer available. Details of antibody assay method are given

246 GHD naïve and 14 previously treated patients with cadaveric GH (no antibodies to GH detected)

The patients (2–18 years old) were treated with 5 different preparations of somatropin, four commercially available (A, C, D and F, Genotropin, Humatrope, NovoNordisk and Serono, respectively) and two experimental preparations B and E (somatrem B, and Sanofi, no longer marketed).The present brand names for “NovoNordisk” is Norditropin, and for “Serono” it is Saizen

Up to 2 years therapy

GroupA: Genotropin B: Somatrem C: Humatrope D: NovoNordisk E: SanofiF: SeronoAll were treated with GH, 0.4–0.6 IU (0.13–0.2 mg)/kg per week

Study plan was 2 years, with further follow-up in some patients (numbers not defined) for up to 30 months

Only patients treated with Genotropin, Humatrope and Somatrem produced antibodies.

Number with detectable GH-antibodiesA: 3/43B: 4/29C: 10/46D: 0/44E: 0/56F: 0/42

Children with GH-anti-bodies grew as well as those without.All antibodies dis ap-peared during the 3rd year of treatment

Low

Surprising result as no antibodies were detected with products D, E and F, contrary to other findings (Sanofi [7], Serono [8])

No details of patients, diagnosis, age at treatment, dose regimens or injection routes (sc or im)

No details of how patients were selected for either treatment or evaluation

No information provided on treatment regimens, growth data and age distribution

Somatropin preparations were stored different periods of time before use – risk for changing antigenicity during storage

High risk for authors’ bias

AE = Adverse events; BW = Body weight; C = Control; CT = Controlled trial; E. coli = Escher-ichia coli; EMA = The European Medicines Agency; GH = Growth hormone; GHD = Growth hormone deficient; HR = Hazard ratio; I = Intervention; im = Intramuscular injection; IU = Inter national Units; OR = Odds ratio; RCT = Randomised controlled trial; rh = Recomb inant human; RR = Risk ratio; SAE = Serious adverse events; sc = Subcutaneous injection; SD = Standard deviation


Användning av metoden i SverigeFigur 3.1 visar på samtliga somatropinprodukter som har expedierats (hämtats ut från apotek) i de svenska landstingen under år 2012. Figuren visar på stora skillnader mellan landstingen. Störst uthämt - ning, i förhållande till övriga län, förekom i Kalmar, Halland, Västra Götaland, Kronoberg och Uppsala län. Lägst uthämtning förekom i Gotland, Blekinge, Dalarna och Örebro län.

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7

Riket

Stockholms län

Uppsala län

Södermanlands län

Östergötlands län

Jönköpings län

Kronobergs län

Kalmar län

Gotlands län

Blekinge län

Skåne län

Hallands län

Västra Götalands län

Värmlands län

Örebro län

Västmanlands län

Dalarnas län

Gävleborgs län

Västernorrlands län

Jämtlands län

Västerbottens län

Norrbottens län

Patienter/1 000 invånare

Figur 3.1 Samtliga somatropinprodukter, ATC-kod H01AC01 (original och biosimilarer), som expedierats med avseende på patienter per tusen invånare år 2012 och län. Alla åldrar, män och kvinnor. (Socialstyrelsens statistikdata-bas, läkemedelsstatistik).


Figur 3.2 visar hur expedieringen av somatropinprodukter varierat under åren 2008–2012.

0,05 0,10 0,15 0,20

Genotropin 20082009201020112012

Genotropin Mini Quick

20082009201020112012

Humatrope 20082009201020112012

Norditropin SimpleXx

20082009201020112012

Saizen click.easy 2008200920102011

NutropinAq 20082009201020112012

Omnitrope 2009201020112012

Saizen 20112012

Norditropin NordiFlex

20082009201020112012

Patienter/1 000 invånare

Figur 3.2 Samtliga somatropinprodukter, ATC-kod H01AC01 (original och biosimilarer), som expedierats i Sverige årsvis från 2008 till 2012 med avse-ende på patienter/1 000 invånare. Alla åldrar, män och kvinnor. Vissa produk-ter finns inte med i figuren pga för få expeditioner.


Figur 3.3 visar att Omnitrope, under år 2012, expedierades i stor om -fattning i Kalmar, Skåne, Södermanland, Kronoberg och i Västerbottens län, i förhållande till riket. Under detta år expedierades i Kalmar inte originalet Genotropin alls (eller i liten omfattning) till åldersgruppen 0–20 år (visas inte). Detta kan indikera att yngre patienter bytt läke-medel eller fått nyinsättning med Omnitrope under år 2012.

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

Upp

sala

Blek

inge

Hal

land

Väs

tman

land

Vär

mla

nd

Gäv

lebo

rg

Jönk

öpin

g

Got

land

Väs

tra

Göt

alan

d

Dal

arna

Väs

tern

orrla

nd

Stoc

khol

m

Rike

t

Jäm

tland

Nor

rbot

ten

Söde

rman

land

Skån

e

Kro

nobe

rg

Väs

terb

otte

n

Kal

mar

Pati

ente

r/1

000

invå

nare

Figur 3.3 Expediering av Omnitrope, per län under år 2012 med avseende på patienter/1 000 invånare, alla åldrar, män och kvinnor.


Device – adminstrationsverkstygSomatropin kan endast ges som lösning via daglig injektion genom huden, som insulin. För att underlätta den dagliga proceduren för patienten har man vidareutvecklat den enkla engångssprutan med nål, så kallad device. Med begreppet device menas utrustning och hantering av läkemedlet för patienten.

Fram till introduktionen av biosimilarer var de olika GH-preparat som fanns på den svenska marknaden i stort sett likvärdiga vad gällde deras biologiska egenskaper, och prisskillnaderna har varit små. Därför har tillverkarna lagt ned stort arbete på att öka konkurransen genom att konstruera injektionshjälpmedel som är säkra, bekväma för patienten och medger exakt dosering. Patienterna, eller deras anhöriga blir för-trogna med en viss utrustning, och byte till ett annat preparat medför ofta osäkerhet från deras sida. Detta är något som också bör beaktas vid val av GH-preparat.

Tidigare frystorkades somatropin i glasampuller eller småflaskor med gummipropp och löstes sedan upp med en saltlösning precis innan in -jektion. För cirka 20 år sedan började man använda, i likhet med insu-lin, en injektionsdevice bestående av en glascylinder med gummiproppar i båda ändarna som stoppas in i ett plast- eller metallhölje med en skruv och en pistong, som därmed kunde mata fram läkemedlet stegvis i en förutbestämd dos, anpassad för varje patient.

Somliga tillverkare valde en cylinder med två kammare, där den främre delen innehåller en frystorkad beredning av läkemedelssubstanser medan den bakre innehåller en lösning bestående av buffert, salter och konser-veringsmedel för att lösningen skulle kunna användas över flera dagar. Andra valde en färdig beredd lösning som kunde användas direkt.

Det finns både för och nackdelar med frystorkad och färdig lösning i handhavandet. Den frystorkade måste blandas före användning och i den färdiga lösningen krävs specifika tillsatser för att hindra eller åt -minstone fördröja nedbrytningsprocessen, därför är inte läkemedlen identiska.


Nedbrytningskomponenterna skiljer sig också åt mellan dessa två olika varianter. Dessutom tillkommer i båda fallen silikonisering av glas-yt an för att gummipropparna ska kunna röra sig smidigt och exakt vid injektionen. En annan mycket viktig faktor är injektionsvolymen. Doseringsnoggrannhet, smärta och biotillgänglighet är kopplade till injektionsvolymer. Dessa device som ser till att doseringen är exakt, är produktspecifika. Patienten bör tränas noggrant i dess användning så att läkemedlet ges lika varje gång och så att ingen överdosering kan ske. Behållaren i sig kan också påverka den aktiva substansens stabilitet och nedbrytningsmönster. Till exempel kan olika sorters gummi orsaka polymeriseringar. Nya molekylära former, som trisulfidbryggor i soma-tropin, som är processpecifika, har också påvisats.

Identifierade kunskapsluckorPublicerad vetenskaplig evidens av hög eller måttlig kvalitet saknas be -träffande jämförbarhet mellan biosimilar och originalläkemedel soma-tropin. De publikationer som identifierats har alla låg kvalitet. Det saknas jämförande studier för samma patientgrupp och samma typ av produkt (frystorkat, färdig lösning). Dessutom har de flesta jämförande studier för kort uppföljningstid.

Pågående studierFlera företag utvecklar för närvarande GH-preparat med fördröjd resorp-tion så att de kan injiceras en gång per vecka eller ännu mer sällan, istället för de dagliga injektioner som nu är standard. Försök att administrera GH i form av nässpray har gjorts, men hittills utan framgång.


Referenser1. Romer T, Peter F, Saenger P, Starzyk J,

Koehler B, Korman E, et al. Effi cacy and safety of a new ready-to-use re -comb inant human growth hormone solution. J Endocrinol Invest 2007; 30:578-89.

2. Peterkova V, Arslanoglu I, Bolshova-Zubkovskaya E, Romer T, Zdravkovic D, Kratzsch J, et al. A randomized, double-blind study to assess the efficacy and safety of valtropin, a biosimilar growth hormone, in children with growth hormone deficiency. Horm Res 2007;68:288-93.

3. Romer T, Saenger P, Peter F, Walczak M, Le Bouc Y, Khan-Boluki J, et al. Seven years of safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope in the treatment of growth hormone deficient children: results of a phase III study. Horm Res 2009;72:359-69.

4. Lopez-Siguero J, Borras Perez MV, Balser S, Khan-Boluki J. Long-term safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope(R) in the treatment of Spanish growth hormone deficient children: results of a phase III study. Adv Ther 2011; 28:879-93.

5. Rougeot C, Marchand P, Dray F, Girard F, Job JC, Pierson M, et al. Comparative study of biosynthetic human growth hormone immuno-genicity in growth hormone deficient children. Horm Res 1991;35:76-81.

6. Takano K, Shizume K, Hibi I. Treatment of 94 patients with Turner’s syn drome with recombinant human growth hormone (SM-9500) for two

years – the results of a multicentric study in Japan. Committee for the Treatment of Turner’s Syndrome. Endocrinol Jpn 1989;36:569-78.

7. Ahmed I, Kaspar B, Sharma U. Bio-similars: Impact of Biologic Product Life Cycle and European Experience on the Regulatory Trajectory in the United States. Clin Ther 2012;34: 400-19.

8. Bhosle M, Klingman D, Aagren M, Wisniewski T, Lee WC. Human growth hormone treatment: synthesis of literature on product delivery systems and administration practices. J Spec Pediatr Nurs 2011;16:50-63.

9. Biller BMK, Ji HJ, Ahn H, Savoy C, Siepl EC, Popovic V, et al. Effects of once-weekly sustained-release growth hormone: A double-blind, placebo- controlled study in adult growth hor-mone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1718-26.

10. Blethen SL, Allen DB, Graves D, August G, Moshang T, Rosenfeld R. Safety of recombinant deoxyribonucleic acid-derived growth hormone: The National Cooperative Growth Study experience. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1704-10.

11. Bollerslev J, Ueland T, Jorgensen AP, Fougner KJ, Wergeland R, Schreiner T, et al. Positive effects of a physiological dose of GH on markers of atherogen-esis: a placebo-controlled study in pa-tients with adult-onset GH deficiency. Eur J Endocrinol 2006;154:537-43.

12. Broyer M. Results and side-effects of treating children with growth hormone


after kidney transplantation - A pre-liminary report. Acta Paediatr Suppl 1996;85:76-9.

13. Christensen T, Buckland A, Bentley A, Djurhuus C, Baker-Searle R. Cost- effectiveness of somatropin for the treatment of short children born small for gestational age. Clin Ther 2010;32:1068-82.

14. Crabbe R, von Holtey M, Engrand P, Chatelain P. Recombinant human growth hormone for children born small for gestational age: meta-analysis confirms the consistent dose-effect relationship on catch-up growth. J Endocrinol Invest 2008;31:346-51.

15. Ebbers HC, Muenzberg M, Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin Biol Ther 2012;12:1473-85.

16. Grimberg A, Feudtner C, Gordon CM. Consequences of brand switches during the course of pediatric growth hormone treatment. Endocr Pract 2012; 18:307-16.

17. Grumbach MM, Bin-Abbas BS, Kaplan SL. The growth hormone cascade: pro-gress and long-term results of growth hormone treatment in growth hormone deficiency. Horm Res 1998;49 Suppl 2:41-57.

18. Gunnarsson R, Wilton P. Clinical experience with Genotropin worldwide:

an update March 1987. Acta Paediatr Scand Suppl 1987;337:147-52.

19. Hardin DS, Kemp SF, Allen DB. Twenty years of recombinant human growth hormone in children: relevance to pediatric care providers. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:279-86.

20. Jostel A, Mukherjee A, Alenfall J, Smethurst L, Shalet SM. A new sus-tained-release preparation of human growth hormone and its pharmaco-kinetic, pharmacodynamic and safety profile. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 62:623-7.

21. Schellekens H, Casadevall N. Immun ogenicity of recombinant human proteins: causes and conse-quences. J Neurol 2004;251 Suppl 2:II4-9.

22. Wei Y, Wang Y, Kang A, Wang W, Ho SV, Gao J, et al. A Novel Sus - tained-Release Formulation of Recombinant Human Growth Hormone and Its Pharmacokinetic, Pharmaco dynamic and Safety Pro- files. Mol Pharm 2012.

23. Weise KL, Nahata MC. Growth hor-mone use in children with idiopathic short stature. Ann Pharmacother 2004;38:1460-8.

24. Westphal O. Experiences of Somato-norm in Sweden. Acta Paediatr Scand Suppl 1986;325:41-4.

39K A P I T E L 4 • F ö r Ko r T n I n g A r o c h o r d F ö r K L A r I n g A r

4. Förkortningar och ordförklaringar

Adjuvans Effektförstärkning vid antikroppsbildning

Antigenicitet En substans förmåga att orsaka antikroppar

Biosimilars EMA:s ( European Medicines Agency) benäm-ning på ett läkemedel som bedöms liknar original läkemedlet eller originalläkemedel (Overarching Guideline (CHMP/437/04).“Guideline on Similar Biological Medicinal Products”

CJD Creutzfeld-Jacob s sjukdom

Device Administrationsverktyg

E. coli Esherichia coli

hGH Humant tillväxthormon

INN International Non-propriety Name (http://www.who.int/medicines/services/inn/en/)

Kontaminera Förorena

Rekombinant produkt

Syntetisk produkt från en gen som inkorporerats i en värdcells arvsmassa

rhGH Rekombinant humant tillväxthormon

SD Standard deviation, standardavvikelse


SDS Standard deviation score

SGA Small for gestational age, nyfött barn som är litet i förhållande till fostertidens längd

Sic Bekräftar som står skrivet

Somatropin (INN) Rekombinant humant tillväxthormon

Somatrem (INN) Rekombinant metionyl humant tillväxthormon

STH Somatotropt hormon ett annat namn för det läkemedel som framställdes från hGH extraherat ur mänsklig vävnad

TNF-alfahämmare Inflammationshämmande medel

41K A P I T E L 5 • P r oj E K Tg r u P P, b I n d n I n g A r o c h j äv

5. Projektgrupp, bindningar och jäv

Projektgrupp

Martin Ritzén Professor emeritus, Karolinska Institutet

Linda Fryklund Docent

Marianne Heibert Arnlind Projektledare, SBU, [email protected]

Göran Bertilsson Biträdande projektledare, SBU, [email protected]

Hanna Olofsson Informationsspecialist, SBU

Maria Skogholm Projektadministratör, SBU

Bindningar och jävSakkunniga och granskare har i enlighet med SBU:s krav inlämnat deklaration rörande bindningar och jäv. Dessa dokument finns till-gängliga på SBU:s kansli och kan rekvireras från SBU (Box 3657, 103 59 Stockholm, eller e-post [email protected]).

43B i l a g a 2 • E x k l u d E r a d E s t u d i E r

Bilaga 2. Exkluderade studier

Table I Excluded studies.

Reference Article Reason for exclusion

[7] Ahmed I, Kaspar B, Sharma U. Bio-similars: Impact of Biologic Product Life Cycle and European Experience on the Regulatory Trajectory in the United States. Clin Ther 2012;34:400-19

Summary of studies commented on elsewhere, the authors consider the studies were underpowered. General review of biosimilars no original data

[8] Bhosle M, Klingman D, Aagren M, Wisniewski T, Lee WC. Human growth hormone treat ment: synthesis of literature on product delivery systems and administration practices. J Spec Pediatr Nurs 2011;16:50-63

Interpretation of study results limited by lack of information on adverse effects and antibody formation. Just a review of injections devices, no biosimilar data

[9] Biller BMK, Ji HJ, Ahn H, Savoy C, Siepl EC, Popovic V, et al. Effects of once-weekly sustained-release growth hormone: A double-blind, placebo-controlled study in adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1718-26

Depot preparation, no data on antibody formationClinical trials of new slow release preparation with a somatotropin in inclusion bodies of microspheres administered by subcutaneous inject once a week. Not yet approved by EMA or Swedish

[10] Blethen SL, Allen DB, Graves D, August G, Moshang T, Rosenfeld R. Safety of recombinant deoxy ribonucleic acid-derived growth hormone: The National Cooperative Growth Study experience. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1704-10

Data on Somatrem (Protropin) only.Article does not refer to biosimilars. Two patients with blocking anti-bodies are discussed but they were treated with a product that is only available in the US

[11] Bollerslev J, Ueland T, Jorgensen AP, Fougner KJ, Wergeland R, Schreiner T, et al. Positive effects of a physiological dose of GH on markers of atherogenesis: a placebo-controlled study in patients with adult-onset GH deficiency. Eur J Endocrinol 2006;154:537-43

Study not relevant, no antibodies to somatropin measured. Trial of original somatropin administered to adults, no comparision with biosimilars



Table I continued


[12] Broyer M. Results and side-effects of treating children with growth hormone after kidney transplantation - A pre-liminary report. Acta Paediatr Suppl 1996;85:76-9

Not approved indication, somatropin was administered to children after renal transplantation, no comparision with biosimilars

[13] Christensen T, Buckland A, Bentley A, Djurhuus C, Baker-Searle R. Cost-effectiveness of somatropin for the treatment of short children born small for gestational age. Clin Ther 2010;32:1068-82

Not approved indication. The authos attempt to perfom a cost/benefit analysis of somatropin treatment of children, nothing mentioned on antibodies or biosimilars

[14] Crabbe R, von Holtey M, Engrand P, Chatelain P. Recombinant human growth hormone for children born small for gestational age: meta-analysis confirms the consistent dose-effect relationship on catch-up growth. J Endocrinol Invest 2008;31:346-51

Not approved indication. Somatropin treatment of SGA no comparision with biosimilars and no information on antibodies

[15] Ebbers HC, Muenzberg M, Schellekens H. The safety of switching between thera peutic proteins. Expert Opin Biol Ther 2012;12:1473-85

Very brief summary no data on any single product

[16] Grimberg A, Feudtner C, Gordon CM. Consequences of brand switches during the course of pediatric growth hormone treatment. Endocr Pract 2012;18:307-16

Too few responses to be able to draw any conclusions. Questionnaire sent only to endocrinologists for comments on injection devices and injection techniques

[17] Grumbach MM, Bin-Abbas BS, Kaplan SL. The growth hormone cascade: progress and long-term results of growth hormone treatment in growth hormone deficiency. Horm Res 1998; 49 Suppl 2:41-57

Only Somatrem. Summary of the history of somatropin treatments, published in non peer reviewed supplement, no information on antibodies or biosimilars

[18] Gunnarsson R, Wilton P. Clinical experience with Genotropin worldwide: an update March 1987. Acta Paediatr Scand Suppl 1987;337:147-52

No randomised trials or biosimilars included, no data on antibody measure ment methods. Early report, partlal summary on somatropin, not subjected to peer review


45B i l a g a 2 • E x k l u d E r a d E s t u d i E r

Table I continued


[19] Hardin DS, Kemp SF, Allen DB. Twenty years of recombinant human growth hormone in children: relevance to pediatric care providers. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:279-86

No new data but points out problems with loss of followup data when patients are switched from one preparation to another. Overview, no original data

[20] Jostel A, Mukherjee A, Alenfall J, Smethurst L, Shalet SM. A new sustained-release preparation of human growth hormone and its pharmacokinetic, pharma co dynamic and safety profile. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:623-7

Depot preparation very few patients too short treatment period, not approved

[21] Schellekens H, Casadevall N. Immuno-genicity of recombinant human proteins: causes and consequences. J Neurol 2004;251 Suppl 2:II4-9

More of a quick guide to the litera ture than a proper review. Cites an article (Lundin et al 1991) about somatropin antibodies published in a non peer reviewed supplement

[22] Wei Y, Wang Y, Kang A, Wang W, Ho SV, Gao J, et al. A Novel Sustained-Release Formulation of Recombinant Human Growth Hormone and Its Pharma cokinetic, Pharmacodynamic and Safety Profiles. Mol Pharm 2012

Animal study.Slow release preparation, not on the market

[23] Weise KL, Nahata MC. Growth hormone use in children with idiopathic short stature. Ann Pharmacother 2004; 38:1460-8

Not approved indication. Summary no original data, nothing on bio-similars or antibodies

[24] Westphal O. Experiences of Soma to-norm in Sweden. Acta Paediatr Scand Suppl 1986;325:41-4

Somatrem study, but does point out that naïve patients more readily form antibodies to Somatrem

47R A P P O R T E R P U B L I C E R A D E AV S B U

Rapporter publicerade av SBU

Gula rapporter (2009–2013)

Mat vid fetma (2013), nr 218ADHD – Diagnostik och behandling, vårdens organisation och patientens delaktighet (2013), nr 217Arbetsmiljöns betydelse för sömnstörningar (2013), nr 216Autismspektrumtillstånd – diagnostik och insatser, vårdens organisation och patientens delaktighet (2013), nr 215Skattning av njurfunktion (2013), nr 214Schizofreni – läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation (2012), nr 213Diagnostik och uppföljning av förstämningssyndrom (2012), nr 212Implementeringsstöd för psykiatrisk evidens i primärvården (2012), nr 211Arbetets betydelse för uppkomst av besvär och sjukdomar – nacken och övre rörelseapparaten (2012), nr 210Godartad prostataförstoring med avflödeshinder (2011), nr 209Treatment of Hemophilia A and B and von Willebrand disease (2011), nr 208EMedicinska och psykologiska metoder för att förebygga sexuella övergrepp mot barn (2011), nr 207. Rapporten finns även på engelska, nr 207EBlödande magsår (2011), nr 206Tandförluster (2010), nr 204Rotfyllning (2010), nr 203Program för att förebygga psykisk ohälsa hos barn (2010), nr 202Mat vid diabetes (2010), nr 201Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp (2010), nr 200Behandling av sömnbesvär hos vuxna (2010), nr 199Rehabilitering vid långvarig smärta (2010), nr 198Triage och flödesprocesser på akutmottagningen (2010), nr 197Intensiv glukossänkande behandling vid diabetes (2009), nr 196Patientutbildning vid diabetes (2009), nr 195Egna mätningar av blodglukos vid diabetes utan insulinbehandling (2009), nr 194Äldres läkemedelsanvändning – hur kan den förbättras? (2009), nr 193Transkraniell magnetstimulering (Uppdatering av Kapitel 8 i SBU‑rapport 166/2 från 2004) (2009), nr 192. Publiceras endast i elektronisk version på www.sbu.seVacciner till barn – skyddseffekt och biverkningar (2009), nr 191


SBU Alert-rapporter (2009–2013)

Internetförmedlad psykologisk behandling vid ångest- och förstämningssyndrom, nr 2013-02Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros, nr 2013-01Blodprov för tidig diagnostik av Alzheimers sjukdom, nr 2012-01Vakuumassisterad sårbehandling, nr 2011-09Perifert inlagd central venkateter (PICC), nr 2011-08Analys av foster-DNA i kvinnans blod: icke-invasiv fosterdiagnostik för blodgrupps- eller könsbestämning, nr 2011-07Molekylärdiagnostiska test för män med ökad sannolikhet för prostatacancer, nr 2011-06Datorassisterad granskning inom mammografiscreening (CAD), nr 2011-05Dabigatran för att förebygga stroke vid förmaksflimmer, nr 2011-04Datortomografi för misstänkt kranskärlssjukdom, nr 2011-03Perkutan vertebroplastik och ballongkyfoplastik vid ryggsmärta pga kotkompression som orsakats av osteoporos, nr 2011-02Lasermedierad värmebehandling av levermetastaser, nr 2011-01Kateterburen ablationsbehandling vid förmaksflimmer, nr 2010-06Urinprov vid diagnostik av klamydia hos kvinnor, nr 2010-05Hemblodtrycksmätning, nr 2010-04Tidig och riktad ultraljudsundersökning efter fysiskt trauma, nr 2010-03Silverförband vid behandling av kroniska sår, nr 2010-02Cilostazol vid behandling av fönstertittarsjuka (claudicatio intermittens), nr 2010-01Datorstödd träning för barn med ADHD, nr 2009-05Dopaminerga medel vid restless legs syndrome, nr 2009-04Laser vid avlägsnande av karies, nr 2009-03Leukocytaferes vid inflammatorisk tarmsjukdom, främst ulcerös kolit, nr 2009-02Kylbehandling av nyfödda barn som drabbats av allvarlig syrebrist under förlossningen, nr 2009-01

Vita rapporter (2003–2013)

Immunologiska reaktioner vid användande av somatropin biosimilar (2013), nr 220Volym och resultat (2011), nr 205Behandling med vitamin D och kalcium (2006), nr 178Volym och kvalitet (2005), nr 179ADHD hos flickor (2005), nr 174Evidensbaserad äldrevård (2003), nr 163

SBU utvärderar sjukvårdens metoder

Regeringens uppdrag till SBU innebär i korthet följande:

• SBU ska utvärdera hälso- och sjukvårdens metoder genom att systema-tiskt och kritiskt granska det vetenskapliga underlaget för dessa.

• SBU:s utvärderingar ska avse både metoder som är nya och sådana som redan är etablerad praxis.

• SBU:s utvärderingar ska belysa såväl medicinska som etiska, sociala och ekonomiska aspekter, samt beskriva konsekvenser i dessa avseenden av metodernas spridning och användning i vården.

• SBU:s utvärderingar ska sammanställas, presenteras och spridas på ett sådant sätt att alla berörda har möjlighet att ta del av kunskaperna.

• SBU ska genom informations- och utbildningsinsatser medverka till att kunskaperna används för att rationellt utnyttja givna resurser inom hälso- och sjukvården inklusive tandvården.

• SBU ska bidra till att utveckla det internationella samarbetet inom utvärderingsområdet och utgöra ett nationellt kunskapscentrum när det gäller utvärdering av medicinska metoder.

Immunologiska reaktioner vid användande av somatropin biosimilar

Denna rapport redovisar det vetenskapliga

underlaget kring immunologiska reaktioner vid

användande av somatropin biosimilar. Rappor-

ten ingår i en rapportserie som publiceras av SBU

(Statens beredning för medicinsk utvärdering).

En SBU-rapport är ett opartiskt arbete som

bygger på en systematisk och kritisk genomgång

av den vetenskapliga litteraturen på området.

Arbetet utförs av ledande experter och forskare

och tar i regel flera år.

ISBN 978-91-85413-61-4 ISSN 1400-1403 SBU-RAPPORT NR 220 • 2013

SBU, Box 3657, 103 59 Stockholm • Olof Palmes Gata 17 • www.sbu.se

Telefon: 08-412 32 00 • Fax: 08-411 32 60 • E-post: [email protected]

immunologiska reaktioner vid användande av somatropin ... · pdf file• barn med...

Documents