IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W

STARSZYM WIEKU – KORZYŚCI I ZAGROŻENIA

Tomasz Stompór

Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób

Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny

OLSZTYN

Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012

Zaza G, et al., Nephrol Dial Transplant. 2013

Triveneto Register of Renal Biopsies

N= 4378, wiek 50.4 ± 17.7 lat

Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009

80+

Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009

Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011

Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012

Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012

Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012

Wiek nie ma znaczenia rokowniczego

w pierwotnych GN…?

ESRD Brak wpływu wieku

Zgon < 40 1

40 – 59 2.23 0.03

≥60 15.6 0.001

Złożony punkt końcowy < 40 1

40 – 59 0.672 NS

≥60 5.34 0.001

IgAN, N= 1364 pacjentów 55.7% zgonów przed rozwojem ESRD

[w tym 31% - nowotwory, 13% - CVS, 16% - zakażenia]

Brak analiz pomiędzy przyczyną zgonu i ekspozycją na IS

Lee H, et al., PLOS One 2012

Wiek nie ma znaczenia rokowniczego w

pierwotnych GN…?

ANCA+ GN, N= 121 pacjentów

Brak wpływu wieku na przeżycie pacjentów i „przeżycie nerkowe”

Chang D, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012

424 pacjentów ze zweryfikowanymi biopsyjnie pierwotnymi i wtórnymi GN (Austria)

Heider D, et al., BMC Nephrol Dial Transplant. 2012

Ryzyko zgonu

Ryzyko ESRD

Ryzyko progresji CKD

• wiek nie jest czynnikiem rokowniczym

wpływającym na szansę uzyskania remisji

w IDIOPATYCZNEJ nefropatii błoniastej

Sprangers B, …, Appel G. Am J Nephrol. 2012

Nefropatia błoniasta: postacie wtórne

Często Rzadko

Choroby

immunologiczne

SLE rzs, zzsk, choroba Hashimoto,

choroba Gravesa-Basedova, MCTD,

z. Sjögrena, pierwotna marskość

żółciowa wątroby, z. Guillain-Barre

Infekcje HBV HCV, kiła, filarioza, schistosomiaza,

malaria, trąd

Leki i substancje

toksyczne

sole złota

d-penicyllamina

NSAID

rtęć, kaptopril, węglowodory,

formaldehyd

Różne guzy

nowotworowe

(BBB)

de novo w nerce

przeszczepionej

sarkoidoza, niedokrwistość

sierpowatokrwinkowa,

allogeniczne przeszczepianie

komórek macierzystych

Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012

Jeszcze niedawno sensacja naukowa…

…dziś element diagnostyki klinicznej

Patent na wykrywanie

anty-PLA2R Abs: 21 lipca 2011

Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011

Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006

10% pacjentów z MN ma chorobę nowotworową

Ryzyko obecności nowotworu u osoby z MN z

populacją ogólną

- 9.8 x wyższe u mężczyzn

- 12.3 x wyższe u kobiet

• płuco

• okrężnica

• sutek

• prostata

• żołądek

Przynajmniej na poziomie case report opisano prawdopodobnie WSZYSTKIE istniejące nowotwory jako współistniejące z zespołem nerczycowym

Lien YHH & Lai LW.

Nature Rev Nephrol. 2011

Choroby rozrostowe

układu limfatycznego

Choroby rozrostowe

szpiku

Patogeneza glomerulopatii związanych z

nowotworami

• w większości przypadków nowotwór obecny przed rozwojem białkomoczu lub rozpoznawany synchronicznie z białkomoczem – remisja białkomoczu wraz ze skutecznym leczeniem

przeciwnowotworowym

• niekiedy nowotwór rozwija się kilka miesięcy, a nawet lat po rozpoznaniu ZN

Bjørneklett R, et al., Am J Kidney Dis. 2007

Koincydencja?

Wspólne podłoże patogenetyczne?

Nowotwór jako skutek leczenia GN?

Patogeneza

• hipotetyczne (niezidentyfikowane) antygeny

nowotworowe z powstającymi przeciwko nim

przeciwciałami, tworzące depozyty w kłębuszkach

• „ułatwiający” wpływ uszkadzający na kłębuszki przez

cytokiny prozapalne uwalniane z guza

• brak modelu zwierzęcego malignancy-associated GN

Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006

~25% pacjentów z M-MN ma epizod zatorowo – zakrzepowy

Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006

PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE kiedy szukać nowotworu?

jakiego nowotworu?

Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012

Brak lub skąpe depozyty IgG4 i bardziej obfite złogi IgG2 u pacjentów z M-MN vs I-MN

Qu Z, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012

Podejście „rozsądne”…

• przy braku objawów „naprowadzających” poszukać raka: – płuca (rtg klatki piersiowej)

– prostaty (urolog)

– sutka (badanie kliniczne, mammografia)

– żołądka i okrężnicy (gastro- i kolonoskopia)

Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012

…rutynowy, dostosowany do wieku

screening nowotworowy…

• kolonoskopia po 50 roku życia

• mammografia po 40 roku życia

• ocena prostaty po 50 roku życia

• rtg klatki piersiowej u palaczy

• poszukiwanie choroby Hodgkina przy rozpoznaniu MCD

Lien YHH & Lai LW.

Nature Rev Nephrol. 2011

Nerkowe postacie gammapatii monoklonalnych

• nefropatia wałeczkowa („nerka szpiczakowa”): 55%

• amyloidoza AL: 30%

• glomerulopatie (MIDD: LCDD [19%], HCDD; cryoglobulinemic GN, nefropatia włókienkowa i immunotaktoidalna)

• ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek: 10%

• postacie mieszane (najczęściej nefropatia wałeczkowa + ATN oraz nefropatia wałeczkowa + LCDD)

Keeling J, Herrera GA.

Kidney Int. 2009

Chemoterapia jako czynnik uszkadzający

kłębuszki nerkowe

NAJCZĘSTSZA POSTAĆ USZKODZENIA: TMA [mitomycyna, gemcytabina, terapie anty- VEGF]

Lien YHH & Lai LW.

Nature Rev Nephrol. 2011

Poinfekcyjne KZN – KZN

związane z zakażenie (IRGN)

• związek z zakażeniem („poinfekcyjne” – „związane z infekcją”)

• spadek stężenia dopełniacza

• wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo - wysiękowe KZN

• dominujące lub ko- dominujące złogi składowej C3 w IF

• „garby” podnabłonkowe w IF

CO NAJMNIEJ 3 Z 5 KRYTERIÓW NIEZBĘDNE DO

ROZPOZNANIA

Poinfekcyjne KZN – KZN

związane z zakażenie (IRGN) • wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo -

wysiękowe KZN z neutrofilami w

świetle kapilar

• rozplem mezangium (~10%)

• półksiężyce obecne ogniskowo w

~25% przypadków; półksiężyce w

>50% kłębuszków – rzadko (za

wyjątkiem zapalenia wsierdzia, w

którym crescentic necrotizing GN jest

wiodącą postacią morfologiczną)

• MPGN – bardzo rzadko

Poinfekcyjne KZN – KZN

związane z zakażenie (IRGN)

• C3 (ok. 30% - izolowane)

• IgG

• IgM

• IgA (+ postać IgA – dominant IRGN)

• C1q

Poinfekcyjne KZN – KZN

związane z zakażenie (IRGN)

• „garby” podnabłonkowe

• niewielkie depozyty mogą być także

zlokalizowane podśródbłonkowo,

wewnątrzbłonowo oraz w mezangium

Nasr SH, et al.

Kidney Int. 2013

Nasr SH, et al.

Kidney Int. 2013

IRGN

Kraje rozwijające się Kraje rozwinięte

Dzieci 2/100 000 0.3/100 000

Dorośli 24/100 000 6/100 000

Szacuje się, że subkliniczne postacie IRGN są 4 razy częstsze niż jawne klinicznie

W biopsji nerki IRGN stwierdza się (często jako rozpoznanie współistniejące)

w 0.6 do 10.5% biopsji

W 1974 roku pacjenci po 65 roku życia stanowili ~6%

chorych z IRGN; w roku 2008 – 34%

Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013

Czynniki ryzyka IRGN

• DM (w niektórych zestawieniach blisko

50% pacjentów z IRGN ma cukrzycę)

• alkoholizm

• nowotwory

• niedożywienie

• sztuczna zastawka serca

• AIDS

• gruźlica

Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011

109 pacjentów ≥65 roku życia

Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011

U 25% pacjentów stwierdza się więcej niż jedno ognisko i więcej niż jeden patogen

Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w

starszym wieku

• brak objawów zakażenia (m. in. gorączki) – w ok 45% przypadków

najpierw pojawiają się objawy GN, a wtórnie wykrywa się zakażenie

– (u dzieci zazwyczaj objawy zakażenia wyprzedzają objawy GN o 1 – 6

tygodni)

• częściej ostry zespół nefrytyczny, obniżenie GFR i nadciśnienie

• najczęstszym objawem pozanerkowym jest plamica (~20%)

• w przeciwieństwie do dzieci, bardzo rzadko występują objawy

neurologiczne

Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w

starszym wieku

• hipokomplementynemia obecna w 35 – 80% (>90% u dzieci)

• spadek C3>>>spadek C4 (↓ C3 w 71%, ↓ C4 w 15% przypadków

IRGN w starszym wieku – Moroni G, et al., Nephrol Dial Transplant.

2002)

• ANCA obecne w ok. 8%; w 25% przypadków związanych z IRGN

wtórnym do infekcyjnego zapalenia wsierdzia

C3 C4

IRGN niskie prawidłowe

C3GN niskie prawidłowe

LN niskie niskie

Cryoglobulinemic GN prawidłowe niskie

Szczególne wyzwania dla diagnostyki różnicowej: ANCA+ GN vs endocarditis-associated GN

C3GN: - izolowana obecność C3 w IF nie jest czynnikiem różnicującym

- w C3GN częściej (nie zawsze!) MPGN

- częściej depozyty obecne także w mesangium i wewnątrzbłonowo

Ogólna zasada w terapii GN wywołanych

zakażeniem w starszym wieku

• LECZENIE PRZYCZYNOWE (eradykacja zakażenia)

• od 22 do 48% pacjentów z IRGN otrzymuje steroidy –

skuteczności i bezpieczeństwa takiego postępowania

dotąd nie zweryfikowano

• „rozważyć należy podanie steroidów z CYC w crescentic

necrotizing IRGN, pod warunkiem, że nie ma cech

zakażenia”…

Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013

W przeciwieństwie do dzieci, IRGN w

starszym wieku rokuje źle…

• wyleczenie: 22%

• PChN: 44%

• progresja do ESRD: 33%

Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011

Konsekwencje i powikłania GN oraz leczenia GN

ESRD [duża „konkurencja” z ryzykiem zgonu, niejasne tempo progresji…]

dyslipidemia i akceleracja aterogenezy

wystąpienie lub pogorszenie kontroli już istniejącej DM

nadciśnienie tętnicze i jego konsekwencje

podatność na zakażenia

niedożywienie białkowe

upośledzenie wzrostu [D]

osteoporoza

zaburzenia hormonalne i związane z deficytem witamin [D]

powikłania zakrzepowo – zatorowe

nowotwory [chyba jednak D]

O czym mówił Stompór i

dlaczego nie na temat…?

IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W

STARSZYM WIEKU – KORZYŚCI I ZAGROŻENIA

• brak prospektywnych randomizowanych

lub obserwacyjnych badań dotyczących

przebiegu GN oraz skuteczności i

bezpieczeństwa terapii u pacjentów 65+

• większość literatury to opisy przypadków i

retrospektywne analizy serii przypadków

wyciągane z archiwów biopsyjnych [Samih

H. Nasr, Columbia University]…

Kidney International 2012

„old”, „older”, „elderly”

• Chapter 2 [General Principles]: uncertainty about generalizability – whether

the safety observed with a course of immunosupression in the young applies

equally to the elderly

• Chapter 7 [Membranous Nephropathy]: those at risk for osteoporosis (e.g.

elderly or postmenopausal females) should also receive bisphosphonates

unless these are not contraindicated

• Chapter 9 [Infection-related GN]: short-term prognosis of the acute phase of

post-streptococcal GN is excellent in children; however, in elderly patients,

mortality in some series is as high as 20%

• Chapter 13 [Pauci-immune GN]: the risk of low-dose maintenance

immunosupression in a frail elderly patient has to be weighted against the

very high risk for such a patient of severe relapse

Piękne sformułowanie, które niestety jest

prawdziwe…

‘clinical practice guidelines traditionally taken

an AGE-NEUTRAL approach…’

Kurella Tamura M, et al., Kidney Int. 2012

Immunosupresja w kzn w starszym wieku

UNIWERSALN ZASADY LECZENIA

NIEZALEŻNIE OD WIEKU

podobne korzyści, jak u ludzi w każdym wieku,

jeżeli istnieje dobre uzasadnienie

– ANCA+ GN jednym z wiodących rozpoznań!

znacznie wyższe ryzyko, że choroba może mieć

podłoże wtórne

– nowotworowe

– infekcyjne

Immunosupresja w kzn w starszym wieku

niezbędne planowanie leczenia w oparciu o

wynik biopsji i kompleksową,

wielospecjalistyczną diagnostykę

wyższe ryzyko niektórych objawów ubocznych,

które musi być równoważone spodziewanymi

korzyściami