ImmuntoleranciaPatológiás és természetes

autoimmunitás

Dr HOLUB MARCSILLADr HOLUB MARCSILLA

Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Semmelweis Egyetem

AZ IMMUNVÁLASZ SZEREPLŐI

Az immunrendszer

Limfociták, makrofágok antitestek, stb

A fő ellenfelek /ellenségek/

külső és belső élősködők

(fertőzés, daganat)

BIOLÓGIAI MEGKÖZELÍTÉS

ORVOSI MEGKÖZELÍTÉS

túlműködés- autoimmunitás, allergia

alulműködés- immunhiányok veleszületett,

szerzett, tumor

immunmoduláció

fokozás-vakcina gátlás- transzplantáció

immunválasz immuntolerancia

autoimmunitás

ignorancia

„idegen” antigének„saját” antigének

Szemlencse, cornea, retina...

A szomatikus génátrendeződés random módon hoz létre T- és B-

sejt receptor struktúrákat

Az autoimmunitás alapja

Ezek egy része autoantigéneket ismer fel

Saját antigének felismerésének lehetséges következményei

aktív “Nem”

“Felismerem a sajátot, de NEM REAGÁLOK rá”

IMMUNTOLERANCIA

aktív “Igen”

“Felismerem a sajátot és

REAGÁLOK rá.”

AUTOIMMUNITÁS

IMMUNTOLERANCIAVálaszképtelenség a saját antigénre – az immunrendszer nem

támadja meg a saját sejteket szöveteket

CENTRÁLIS PERIFÉRIÁS

•T-sejtek: a tímuszban Negatív szelekció: A saját peptid-saját MHC komplexet nagy kötőerővel felismerő T sejtek apoptózisa

•B-sejtek: csontvelőben pl. receptor „editing”

CENTRÁLIS TOLERANCIAA „self reaktív” klónok klonális delécióval való eltávolítása a limfociták fejlődése során

De! A gyengén/közepesen autoreaktív sejtek kijutnak a perifériára!

Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban

Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós faktor

T-sejtek érésekor

Az idegen antigének nem kerülnek thymuson belüli bemutatásra (vér-thymus

barrier), így a nagy aviditású idegen antigént

felismerő T sejtek nem kerülnek negatív szelekcióra

A periférián immunvédelmet nyújtó repertoár gyengén/közepesen autoreaktív

B-sejtek érésekor

A csontvelőben az áretlen B-sejt antigénstimulációra apoptózissal elpusztul, vagy

receptor átszerkesztés

A PERIFÉRIÁS TOLERANCIA MECHANIZMUSAI

• Anergia - deléció• Ignorancia• Antigén szegregációja• Szupresszió: Reguláló T-sejtek, gátló

citokinek

• Klonális kimerülés: Aktiváció által indukált

sejthalál (AICD) apoptózissal

A T-SEJT AKTIVÁCIÓ A KOSTIMULÁCIÓTÓL FÜGG

PROLIFERÁCIÓ NINCS AKTIVÁLÓDÁS

1. ANERGIA: válaszképtelenség

Érett, stimulált Éretlen, nem stimulált

NINCS AKTIVÁLÓDÁS

Saját ag

Kostimuláció hiányában

2. IGNORANCIA

• Kis aviditású TCR • Kis koncentrációban jelen lévő

autoantigének

Immunológiai szinapszis hiánya

3. ANTIGÉN SZEGREGÁCIÓ

• Immunprivilegizált hely : nincs nyirokelvezetésük, barrierek védik

• sejtek FasL expressziója: T-sejt apoptózis

Tímusz

CD4+

Periféria

natTreg

KÖZEPES SAJÁT/MHC AVIDITÁS

gyenge saját/MHC aviditás

Effektor Th

Erős saját/MHC aviditás

Th3

Tr1TGF- és IL-10

TGF- , IL-10, IL-4

TGF- és IL-10

4. SZUPRESSZIÓ

Reguláló T-sejtek

Az autoreaktív effektor T-sejtek hatását a Treg-ek kompenzálják

TT

Autoreaktív Th

Autoreaktív Th

Treg

Treg

TGFbeta, IL-10

AUTOIMMUNITÁS

TERMÉSZETES

KÓROS

jó rossz

A TERMÉSZETES AUTOIMMUNITÁS

Hősokk fehérjék

enzimek (CytC) membrán proteinek (2m)

citoplazmatikus fehérjék (aktin)

magi antigének (DNS) vérplazma fehérjék (albumin)

…

Mikrobiális

antigének

Humán antigének

B1CD5+

IgM

hsp

baktérium

aktinDNS

IgG

IgM

IgM

IgM

makrofág fagocitálja

immunkomplexeket

Az egyes testrészek viszonylagos agykérgi képviseletének megfelelően elképzelt

„emberke”.

IMMUNOLÓGIAI HOMUNCULUS

A szervezet természetes autoantitest-rendszere, mely kitüntetett molekulák ellen

irányul.

Feltételezhetően védő szerepet játszik.

KÓROS AUTOIMMUNITÁS

Az immuntolerancia mechanizmusok elégtelensége esetén alakul ki

autoantitestek + lerakódott immunkomplexek

autoreaktív T-sejtek

Kóros autoimmunitásnak kedvez: idősebb kor fertőzések

Folyamatos antigénutánpótlás - krónikus

pl. fertőzés

pl. MHC

pl. Treg

MULTIFAKTORIÁLIS

Poligénes: küszöb elmélet

Hajlamosító allélek száma A betegség kialakulásának

valószínűsége

GÉNEK

Az autoimmun betegséghajlamot meghatározó gének

1. MHC2. az autoantigén hozzáférhetőségét

és eliminációját befolyásoló gének– Pl. Negatív szelekció

karmestergénje :AIRE– Pl. citokinek expresszióját befolyásoló

gének– Pl. kostimulációs molekulák

expresszióját befolyásoló gének :CTLA-4

Az MHC II HLA-DQ beta lánc 57 poziciójában levő aminosav milyensége korrelál diabetesre való

érzékenység ill. ellene való védettség kialakulásával

Bechterew kór – ankylosing spondylitis

Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki. Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását.

Bechterew kór – ankylosing spondylitis

Csak HLA-B27 allotípust hordozóknál alakul ki. Legújabb eredmények szerint a mikroorganizmusokból származó molekulák a HLA-B27-tel együtt okozzák a betegség kialakulását.

HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység HLA -típus és autoimmun betegségre való érzékenység közötti összefüggésközötti összefüggés

Szöveti antigének promiszkuus expressziója a thymusban

Tímusz medulláris epiteliális sejtjei: AIRE transzkripciós

faktor

Az AIRE mutációja: (monogénes) autoimmun megbetegedéshez (az APECED szindróma) vezet.

KÖRNYEZET

• Gyógyszerek és toxinok • Fertőzések:

gyulladásos mediátorokfokozott kostimulációszöveti antigének

felszabadulásakeresztreakciókmolekuláris mimikri szuperantigén hatás

Gyógyszerek Pl. Procainamide szívgyógyszer: a

nukleoszómákból H1-hiszton-epitópokat szabadít fel antinukleáris antitestek alakulnak ki: SLE kialakulásaFertőzések

Molekuláris mimikri szuperantigé

n

A patogén a saját

antigénhez köt

Streptococcus antigének endocardium antigénekhez hasonlóak

gyulladás, billentyű deformitás reumás láz

Kereszt reaktivitás - molekuláris mimikri

Epitóp-terjedés

egyetlen epitópról ugyanazon molekula újabb epitópjaira (intramolekuláris), vagy más molekulák epitópjaira

(intermolekuláris)

Az MHC II molekulákhoz és a T-sejt receptorokhoz kívülről kapcsolódnak nagy számú nem specikus T-sejt

proliferációját idézhetik elő

Szuperantigének (pl. bakteriális toxinok) Felülírják a klonális anergiát!

Gyulladás során kialakuló regulátoros T-sejt defektus

GYULLADÁS

IL-6

Rejtett antigén kiszabadulása az immunprivilegizált helyről

IMMUNREGULÁCIÓ

Abnormálisan magas MHC Expresszió

Normal PancreasPancreas with Insulitis

Fig. 20-3

Inzulin dependens diabetes : hiperszenzitivizált CD8+ T-sejtek

szervspecifikus szisztémás

AZ AUTOIMMUN MEGBETEGEDÉSEK FŐ TÍPUSAI

Szervspecifikus – pl. mellékpajzsmirigy

Graves-Basedow kór

Szisztémás pl. SLE (Systemic

lupus erythematosus)