2019 KALAS International Symposium, KLAT Education

Importance of Laboratory Animal Technicians in GLP

July 17, 2019

Korea Institute of ToxicologyKang-Hyun Han

CONTENTS

시험담당자의 정의 및 책임I

실험동물기술원의 중요성 및 역량강화

II 동물실험담당자의 분류 및 역할

III 관련 SOP 구성 및 내용

IV

I. 시험담당자의 정의 및 책임

시험담당자의 정의

Management

Sponsor

Study Director

Principal Investigator

Study Personnel

Quality Assurance Personnel

Personnel and OrganizationFacilitiesDocumentsStandard Operating ProceduresTest and Control ArticleQuality Assurance ProgramApparatus, Materials and ReagentsTest SystemReporting of Study ResultsStorage and Retention

GLP Principles GLP Personnel

GLP 시험담당자 : GLP 시험 수행에 직접 관련된 업무를 행하는 사람구체적으로 시험의 총괄적인 수행자인 시험책임자를 포함해서 운영관리의 책임을 지는운영책임자, 시험을 직접 수행하는 시험자, 검체 채취 및 시험계의 사육관리 담당자, 시험장소의 온도, 습도 및 시설 관리 담당자, 시험 및 시설에 대한 감사업무를 담당하는 신뢰성보증업무 부서, 각종 측정기기의 운전자, 컴퓨터 입력자 및 프로그램 담당자 등도 모두 시험담당자에 포함

국내 GLP(식품의약품안전처)

제13조(시험담당자의 책임) ① 시험담당자의 책임은 다음 각 호와 같다.

1. 시험의 실시에 관련된 모든 시험담당자는 시험에 관련된 해당 GLP 조항을숙지하고 있어야 한다.

2. 시험담당자는 시험에 관련하여 적용할 수 있는 시험계획서와 적절한 표준작업지침서에 접근 할 수 있으며, 시험담당자는 이러한 문서에서 명시한 내용을 따라야 할 책무가 있고, 이러한 지시에 대한 일탈은 문서상으로 기록해야 하며 시험책임자 또는 필요한 경우 주임시험자에게 직접 연락되어야한다.

3. 모든 시험담당자는 시험기초자료를 GLP에 따라 신속하고 정확하게 기록해야 할 책임이 있으며, 그 시험데이터의 신뢰성에 책임을 진다.

4. 시험담당자는 자신에 대한 위해성을 최소화하고 시험의 통합성을 확보하기위하여 개인의 건강유지에 주의해야 한다

OECD Principles of GLP(1997)

1.4 Study Personnel’s Responsibilities

1. All personnel involved in the conduct of the study must be knowledgeable in those parts of the Principles of Good Laboratory Practice which are applicable to their involvement in the study.

2. Study personnel will have access to the study plan and appropriate SOP applicable to their involvement in the study. It is their responsibility to comply with the instructions given in these documents. Any deviation from these instructions should be documented and communicated directly to the SD, and/or if appropriate, the PI.

3. All study personnel are responsible for recording raw data promptly and accurately and in compliance with these Principle of GLP, and are responsible for the quality of their data.

4. Study personnel should exercise health precautions to minimise risk to themselves and to ensure the integrity of the study. They should communicate to the appropriate person any relevant known health or medical condition in order that they can be excluded from operations that may affect the study.

FDA GLP(21CFR Part 58)

58.29 Personnel

(a) Each individual engaged in the conduct of or responsible for the supervision of a nonclinical laboratory study shall have education, training, and experience, or combination thereof, to enable that individual to perform the assigned functions.

(b) Each testing facility shall maintain a current summary of training and experience and job description for each individual engaged in or supervising the conduct of a nonclinical laboratory study.

(c) There shall be a sufficient number of personnel for the timely and proper conduct of the study according to the protocol.

(d) Personnel shall take necessary personal sanitation and health precautions designed to avoid contamination of test and control articles and test systems.

(e) Personnel engaged in a nonclinical laboratory study shall wear clothing appropriate for the duties they perform. Such clothing shall be changed as often as necessary to prevent microbiological, radiological, or chemical contamination of test system and test and control articles.

PMDA Japan GLP

Chapter II Personnel and Organization

(Personnel)Article 5

(1) Each individual engaged in a study or belonging to the qualityassurance unit prescribed in the following Article, item (ii), (includingcases where it is applied mutatis mutandis pursuant to Article 19, item(ii)) shall have the education, training or experience necessary toperform their assigned functions properly and efficiently, and be capableof performing them.

(2) Personnel engaged in a study shall take sanitation and healthprecautions necessary to avoid contamination of test and controlarticles and test systems.

II. 동물실험 담당자의 분류 및 역할

담당자의 분류 및 자격요건

• 기본 자격 요건- 안전성평가연구소에서 3개월 이상 재직한 자- 신입직원을 위한 교육훈련과정을 이수 완료한 자- 담당 직무에 필요한 교육훈련과정을 이수 완료한 자

• 부가 자격 요건- 담당자 지정을 위한 직무교육에 포함된 기본인증 외의 직무를 수행하려면 해당

직무에 필요한 기술인증을 추가적으로 획득 해야 함.- 관련 표준작업지침서 교육을 이수 완료 해야 함.

관리담당자교육, 운영지원, 시설 등 관

리업무를 담당 하는 자

교육관리, 컴퓨터시스템, 기기관리, 문서관리, 운영관리, 자료보관,

시설관리 및 시험물질관리

관리담당자교육, 운영지원, 시설 등 관

리업무를 담당 하는 자

교육관리, 컴퓨터시스템, 기기관리, 문서관리, 운영관리, 자료보관,

시설관리 및 시험물질관리

점검담당자GLP 시험 및 시설에 대한

전반적인 신뢰성 보증 업무를 담당 하는 자

신뢰성보증업무담당자

점검담당자GLP 시험 및 시설에 대한

전반적인 신뢰성 보증 업무를 담당 하는 자

신뢰성보증업무담당자

시험담당자GLP 시험 수행에 직접적으

로 관여 하는 자

조제, 검역, 동물시험, 생식독성, 유전독성, 안전성약리,

병리, 분석

시험담당자GLP 시험 수행에 직접적으

로 관여 하는 자

조제, 검역, 동물시험, 생식독성, 유전독성, 안전성약리,

병리, 분석

GLP 담당자

시험담당자의 분류

• 동물시험담당자- 동물의 사육관리- 일반증상 관찰, 투여 및 체중 측정- 사료 및 물 섭취량 측정- 채혈 및 채뇨 수행- 동물실 공급품 관리- 동물실 환경 관리- 교배 및 질도말, 분만, 성장 및 행동시험 관찰- 성선비대 및 자궁비대 반응 시험, 모유 및 양수채취, 제왕절개- 중추신경계 행동 관찰 및 측정, 호흡기계 영향 평가 시험 수행- 심혈관계 영향 평가 시험 수행 및 약물의 의존성 평가 시험 수행

• 생식독성담당자- 고정태자 및 신선태자 내부장기 검체제작 및 검사- 골격검체 제작 및 검경, 성주기검체 염색 및 검경- 정자독성검사

시험담당자의 분류

• 안전성약리담당자- CHO hERG 세포주의 관리 및 배양- 적출 심장을 이용한 Action Potential 측정- 전기생리학적 기술을 이용한 이온채널 측정

• 검역담당자- 실험동물의 발주- 실험동물의 검역검사: 미생물 모니터링, 기생충 검사, 면역혈청검사

• 분석담당자- 생체시료 채취 및 분석, 조제물 분석, 항체분석- 밸리데이션 시험

• 세포유전자 및 분자생물분석 담당자- 세포주 및 균주의 유지 및 관리- 배양액 및 배지조제- 연한천집락형성시험 및 핵형검사- 밸리데이션 시험

시험담당자의 분류

• 유전독성담당자(미생물 및 세포)- 복귀돌연변이, 소핵 및 염색체이상 시험 및 Comet assay- 세포주 및 균주 유지 및 관리, 배양액 및 배지조제

• 병리조직담당자- 마취, 채혈 및 부검- 장기중량 측정 및 고정- 조직슬라이드 제작

• 임상병리담당자- 혈액학, 혈액응고 및 혈액생화학 검사- 뇨 일반검사 및 뇨침사 검사

• 조제담당자- 시험물질의 사용 및 관리- 시험물질의 조제

시험담당자의 임명

부서책임자

대상자의 교육 및훈련지침서에 따라교육훈련과정 확인

교육관리담당자

교육관리실무 업무를수행하는 자

교육책임자Training Manager

GLP 교육훈련 업무의 전반적인 책임자

운영관리자Operation Coordinator

운영책임자의 책무를 이행하는데 수반되는 업무를 지원

운영책임자Facility Manager

교육훈련 검토, 확인 및 종료

교육 종료 보고

교육훈련계획서

교육 보완요청

시험담당자 임명및 임명장 수여

자격요건확인 및운영책임자 서명

동물실험부서의 운영 및 직무 POLICY

• 작업 단계별 조직의 운영

- 1단계: 청소 및 사육관리자로서 최소한의 표준작업지첨서를 교육받아 동물실의 청소, 소독, 멸균의 동물의 일반사육관리작업및 측정이 요구되지 않는 일반적인 사료 및 물 급여

- 2단계: 시험담당자 보조로서 동물실험을 보조하기 위한 최소한의 표준작업지침서를 교육받아 단순한 동물의 보정을 실시

- 3단계: 기술 인증을 받은 자로서 시험담당자로 시험에 배정되어동물의 사육관리확인, 투여, 측정 및 관찰을 실시, 동물실에서 발생한 시험기초자료 QC를 수행

- 4단계: 시험담당자 자격을 취한 자로서 부분별 동물관리자로 배정되어 각 단위동물시설별 동물관련 업무의 실무를 확인

- 5단계: 시험담당자 자격을 취한 자로서 동물관리책임자로 임명되어 안전성평가연구소의 모든 동물실 및 관련업무의 실무 운영과 교육 총괄

실험동물기술원의 주요 역할

• 동물관리책임자(Animal Care Supervisor)

- 동물실 전반에 대한 동물실 업무를 확인하고, 동물의 입수, 배정 등을조율(동물실 시험현황을 작성 및 관리)

- 동물실 직원에 대해 업무능력별로 업무를 배정(배정된 시험의 난이도를 확인하고 시험 주담당자를 배정)

- 주간 업무를 계획하고 동물실 가동률을 산출하며, 동물실 유지보수에관한 의견을 운영책임자에게 제시

- 전제 실험동물의 입수, 사용, 도살, 잔여, 양도에 의해 발생하는 동물의생애관리를 감독

- 실험동물의 사용 및 관리에 대한 SOP가 실제 업무와 일치하는지를 주기적으로 확인하여 반영

- 청소 및 사육관리자와 시험담당자 보조의 교육 및 관리 실시- 응급상황에 대한 대처 계획을 기관수의사와 상의하여 협력- 시험담당자로서의 업무도 수행

실험동물기술원의 주요 역할

• 부문별동물관리자(Assistant Animal Care)

- 각 단위동물시설에서 사육되는 동물을 관리하고 배정된 시험 확인- 각 단위동물시설에서 수행되는 시험일정을 확인하여 주기적으로 동

물관리책임자에 보고- 시험담당자로서의 역할- 각 단위 동물시설에서 생산되는 기초자료의 2차 QC- 각 단위 동물시설의 물품, 실험기자재의 관리- 각 단위 동물시설의 환경모니터링을 정기적으로 확인하여 동물관리

책임자에게 보고- 각 단위 동물시설에서 사용되는 기기의 검사 및 정도관리- 표준작업지침서가 배치되어 있는지 확인

실험동물기술원의 주요 역할

• 시험담당자(Study Personnel)

- 시험수행 전 배정된 시험번호와 시험항목을 확인하여 수행할 업무를 파악

- 필요한 경우 부문별 동물관리자에게 인원 지원 요청- 시험담당자는 동시에 복수의 시험을 수행할 수 있음- 배정된 시험의 투여, 측정, 증상관찰, 사육관리 등을 시험계획서 및

표준작업지침서에 따라 실시- 배정된 시험에서 발생한 모든 시험기초자료의 정확성을 매일 확인- 시험계획서 및 SOP 일탈 발생시 즉시 시험책임자에게 보고하고

문서로 기록- 시험책임자와 시험에 관련된 주요사항을 직접 논의 협의된 사항은

동물관리책임자 및 부문 동물관리책임자에게 보고

실험동물기술원의 주요 역할

• 시험담당자보조(Assistant Study Personnel)

- 시험의 투여보조, 측정보조, 사육관리 보조 등을 시험계획서 및표준작업지침서에 따라 수행

- 시험담당 보조자는 업무수행에 필요한 SOP 및 교육훈련 실시

• 청소 및 사육관리자(Service Personnel)

- 동물실, 사육기자재 및 부대시설을 청소하고 기록- 시험담당자의 업무지시에 따라 동물의 사육관리 실시- 업무 수행 주 이상사항은 즉시 보고- 시험에 관련된 시험기초자료가 직접적으로 발생되는 업무를 독

립적으로 수행 불가

동물실험담당자의 기술 인증

직무명칭기본인증 추가인증

설치류

비설치류

생식독성

안전성약리

투여: 경구(랫드)

투여: 캡슐(개)

투여: 경구(랫드)제왕절개

투여: 경구(랫드)세포배양

- 투여: 경구(마우스), 복강(랫드, 마우스), 경구(랫드 신생자), 미정맥(랫드, 마우스), 피하(랫드, 마우스), 관절강(랫드, 마우스), 피내(랫드, 마우스), 뇌척수(랫드, 마우스), 근육(랫드, 마우스), 비강(랫드, 마우스), 간내(랫드, 마우스)

- 채혈: 미정맥(랫드, 마우스), 경정맥(랫드, 마우스), 후대정맥(랫드, 마우스)

- 투여: 카테터경구(개), 요측피정맥(개), 피하(개), 관정강내(개), 경정맥(개), 근육(토끼), 피하(토끼), 카테터경구(토끼), 이개정맥(토끼)

- 채혈: 이개정맥(토끼), 요측피정맥(개), 경정맥(개)

- 투여: 미정맥(랫드), 복강(랫드, 마우스), 비강(랫드, 마우스), 피하(랫드, 마우스), 피내(랫드, 마우스), 간내(랫드), 경구(마우스), 근육(랫드, 마우스), 경구(랫드신생자), 미정맥(마우스), 뇌척수(랫드, 마우스)

- 채혈: 미정맥(랫드), 후대정맥(랫드, 마우스), 미정맥(마우스), 경정맥(랫드, 마우스)

- 생식발생독성 성장 및 행동시험, 성주기검사, 정자검사, 태자신생자의 형태학적 검사

- 투여: 경구(마우스), 미정맥(랫드, 마우스)- 채혈: 미정맥(랫드, 마우스)- 심혈관계 in vivo 시험, 어윈, FOB, 호흡기계, 약물의존성 시험- 심헐관계 in vitro 시험(hERG), 심혈관계 in vitro 시험(APD)

시험기술인증항목

III. 관련 SOP 구성 및 내용

사육관리 관련 SOP 구성

• 동물시험담당자의 안전 및 보건위생• 동물공급업체의 선정 및 실태조사, 동물구입• 동물사육구역의 환경관리• 동물사육구역의 청소 및 소독• 사육기자재의 위생 및 멸균• 소독제 및 살충제의 사용• 동물사육구역의 출입• 동물 및 물품 의 반입과 반출• 동물의 수용 및 이동• 동물실 및 사육기자재의 준비• 동물 및 사육기자재의 식별• 동물 사육관리 및 환경풍부화• 사료, 물, 깔짚의 사용• 동물의 재사용 및 양도• 마취 및 안락사, 격리동물관리• 빈사, 사망 및 이상동물의 처리 절차• 사체처리

시험방법 관련 SOP 구성(공통기술)

• 동물의 군분리 및 잔여동물 처리• 동물의 교체• 경구투여, 기도내 투여• 정맥, 경피, 피내와 피하투여• 근육투여, 복강투여• 비강내투여, 관절강내투여• 뇌내 및 뇌척수투여• 점안투여• 채혈, 채뇨• 증상관찰• 사료섭취량, 물섭취량 측정• 시험물질 섭취량 산출• 체중측정• 안과학적 검사• 심전도 검사

시험방법 관련 SOP 구성(생식독성)

• 태자 및 신생자의 형태학적 검사의 일관성 확인• 태자 및 신생자 형태학적검사 결과의 Peer review• 설치류 교배, 성주기검사, 군분리, 제왕절개• 설치류 태자 및 신생자의 외표검사, 내부장기검사 골격검사• 설치류 생식발생독성시험의 검체 채취• 설치류 모동물의 분만관찰• 설치류 신생자의 이유전 관찰, 성장발달 및 행동기능시험• 설치류 정자검사• 랫드 선선비대반응 시험을 위한 수술법• 랫드 자궁비대반응 시험을 위한 수술법• 설치류 교배용 수컷동물의 유지 및 관리• 토끼 인공수정, 군분리, 제왕절개• 토끼 태자의 외표검사, 내부장기검사, 골격검사• 토끼 생식발생독성시험의 검체채취• 토끼 정액채취용 수컷동물의 유지 및 관리

시험방법 관련 SOP 구성(안전성약리)

• 안전성약리시험 및 의존성시험의 개요• 어윈 변형시험, 자발운동량 시험, 체온평가시험, 기능관찰 시험• Telemetry 삽입수술(개), Telemetry 삽입수술(랫드, 마우스)• 인간 역분화 줄기세포 유래 심근세포의 취급 및 관리• Telemetry system을 이용한 개의 심혈관계기능 검사• Telemetry system을 이용한 랫드와 마우스의 심혈관계기능 검사• Holter system을 이용한 개의 심혈관계기능 검사• 허그 에세이• 심장조직을 이용한 활동전위기간 평가시험• 인간 역분화 줄기세포 유래 심근세포를 이용한 활동전위기간 평가시험• 인간 역분화 줄기세포 유래 심근세포를 이용한 Field potential 측정• Whole Body Plethysmograph를 이용한 설치류의 호흡기능검사• Holter system을 이용한 개의 호흡기능 검사• 자가투여시험을 위한 경정맥 내 카테타 삽입수술• 강화효과시험(랫드 약물자가투여시험)• 조건 장소 선호도 시험• 동반행동시험, 도약행동시험, 금단 증상 행동시험, 약물 구별 시험

검역 관련 SOP 구성

• 검역 및 모니터링 검사• 설치류의 모니터링 검사를 위한 부검 및

배양법• 충란 및 기생충 검사• Gram 염색을 이용한 미생물 동정• VITEK을 이용한 미생물 동정• ELISA 검사를 이용한 미생물 동정• 미생물학적 환경모니터링 검사(낙하균)• 미생물학적 환경모니터링 검사(녹농균)• 미생물학적 환경모니터링 검사(스미어)• 모니터링 검사(사료, 물, 깔짚)• 항생제 감수성 검사

기타 필요 SOP

• GLP 문서작성 관련- 표준서식의 작성 및 관리- 보조문서의 작성 및 관리- 문서 및 기록 표기방법- 문서의 생애 관리- 시험의 실시 및 시험기초자료- 일탈처리절차- 기초자료의 이관 및 보관에 관한 SOP- 기초자료의 폐기에 관한 SOP

• GLP 컴퓨터시스템 관련- GLP 컴퓨터 시스템의 구성 및 관리- GLP 컴퓨터 시스템의 이상사태시 처치- 동물실 데이터 관리- 생식시험 데이터 관리

• GLP 기기 작동 및 관리에 관한 SOP

IV. 실험동물기술원의 중요성 및

전문성 강화

실험동물기술원의 중요성

• 시험기초자료 생산자 측면에서의 중요성- GLP 비임상 시험 자료의 1차 자료 생산자- 1차 생산 동물실험 자료에 대한 1차 QC자- 비임상 시험의 GLP 신뢰성 부여

• GLP 시험 환경 유지 측면에서의 중요성- 동물실험환경유지, 감염병 등의 질병 방지 등- 동물 및 실험시설에 대한 품질 유지 및 보증

• 독성시험방법적 측면에서의 중요성- 적합한 실험동물 선발 및 군분리- 실험동물기술원의 실험 기술 숙련도- 신규 동물실험법에 대한 GLP 적용 및 수행- 시험결과의 과학적 해석에 직접적인 영향

• 동물복지 측면에서의 중요성- 동물복지 및 가능한 동물수를 최소화 할 수 있는 시험방법 고려- 독성시험 결과 해석에의 영향 고려

• 실험기기 및 장비 관리 측면에서의 중요성- 실험장비 QC 및 밸리데이션 실시- 독성시험 결과 및 통계처리 프로그램 사용- 문서 작성 및 관리 프로그램 사용 및 관리

실험동물기술원의 교육훈련

• 내부 교육 훈련 프로그램- SOP 및 GLP 정기교육- 신입소원 교육 및 직무교육

• 외부 교육 훈련 프로그램- 학회 및 연구회 참석- 타기관 기술교류

• 관련 전문자격- 국내 및 국외 실험동물기술사 등

• 사용 기기 및 비임상 전산프로그램 교육- 실험장비 QC 및 밸리데이션- 독성시험 결과 및 통계처리 프로그램- 문서 작성 및 관리 프로그램

실험동물기술원의 전문성 강화 방안

• Expert Technician으로서의 역할- 신규 실험동물기술의 적용- 실험동물 기술원 교육 및 양성

• 실험동물 기기 및 장비 등의 개발- 시험목적에 적합한 동물실험 측정장비 개발- 효율적인 사육관리 장치 및 시스템 개발

• 실험동물복지 분야 역할- 동물 종에 적합한 복지 프로그램 발굴- 복지프로그램의 GLP화 및 운영

• GLP 역량 및 비임상 연구분야 역량강화- GLP 규정 및 비임상 시험법 숙지 및 업데이트- 전문 비임상 실험 연구분야

• 실험동물 기술 전문성을 활용한 다양한 분야 진출- 시험책임자, QC, QA- 운영지원 및 자료보관 등

감사합니다.