UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA DE SANTIAGO

BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

PRESENTADO POR:Carmen Rosa Méndez 1-09-1459Rosa Iris Ovalles 1-08-1673

PRESENTADO A:Solís Bonilla

07/02/2013

Los humanos se encuentran expuesto a diariamente a compuestos extraños denominados xenobióticos, sustancias que se absorben en los pulmones, la piel o con mayor frecuencia en los alimentos y bebidas o deliberadamente como fármacos con fines terapéuticos o recreativos. La exposición a los xenobióticos ambientales pueden ser inadvertida, accidental o inevitable, cuando están presentes como componentes del aire, agua y alimentos. Algunos xenobióticos son inocuos, pero muchos ocasionan respuesta biológicas.

Biotransformación de fármacos.

La excreción renal desempeña una función fundamental para dar por terminada la actividad biológica de algunos fármacos, en particular los que tienen volumen molecular pequeños y poseen características polares como grupos funcionales que son totalmente ionizada a pH fisiológica. Las moléculas orgánicas con actividad farmacológica tienen a ser lipófilas y permanecer sin ionizarse o estar ionizadas a pH fisiológica.

La mayor parte de los fármacos tendrían una actividad prolongada si la terminación de esta actividad dependiera únicamente de la excreción renal.

Un proceso alternativo que puede conducir a la terminación o la modificación de la actividad biológica es el metabolismo.

Los xenobióticos liófilos se transforman en productos más polares y en consecuencia pueden excretarse con mayor facilidad.

La síntesis se sustrato de endógeno como hormonas esteroides, colesterol congénere de vitamina D y ácidos biliares, comprende muchas vías catalizadas por enzimas, las cuales están relacionadas con el metabolismo de xenobióticos.

¿Por qué es necesaria la biotransformación de los fármacos?

La mayor parte de los biotransformaciones metabólicas se producen en algún momento entre la absorción del fármaco en la circulación general y su eliminación renal. Estas dos reacciones se le denomina:

1- Fase I: suelen transformar el fármaco original en un metabólito más polar introduciendo o descubriendo un grupo funcional (-OH, NH2 , SH).

2- Fase II: cuando en muchos productos de la fase 1 no se eliminan con rapidez y experimenta una reacción posterior en la cual algún sustrato endógeno se combina con otro grupo funcional recién incorporado para formar un conjugado altamente polar.

Función de la Biotransformación de fármacos en la eliminación de los fármacos

Todos los tejidos tienen ciertas capacidad de metabolizar fármacos, el hígado es el principal órgano donde se metabolizan.

Además pueden metabolizar: aparato digestivo, pulmones, piel y riñones.

¿Dónde ocurren las Biotransformación de fármacos?

Cuando la membrana lipófilas del retículo endoplásmico del hígado se aíslan por homogenización y fragmentación de las célula, vuelven a formar vesículas denominada microsomas. Estos retienen la mayor parte de las características morfológicas y funcionales de las membranas intactas como las de rugosidad y lisura de la superficie del retículo endoplásmico rugoso y liso. Los microsomas rugosos tienden a efectuar la síntesis de proteínas, los microsomas lisos son relativamente ricos en enzimas encargadas del metabolismo oxidativo de fármacos.

Para la oxidación de fármacos en los microsomas se requieren P450, P450 reductasa, NADPH y oxigeno molecular.

Sistema de oxidasas de función mixta de los microsomas y reacciones de fase I

Pasos del ciclo citocromo P450

1. El P450 oxidado (Fe3+) se combina con el fármaco sustrato para formar un complejo binario.

2. El NADPH dona un electrón a la flavoproteína reductasa, a la cual a su vez se reduce el complejo oxidado de P450 – fármaco.

3. Se introduce un segundo electrón del NADPH a través de la misma flavoproteína reductasa, lo cual permite reducir el oxigeno molecular y formar un complejo de oxido activado.

4. Este complejo a su vez se transfiere el oxigeno activado al fármaco sustrato para formar el producto oxidado.

Hay sustrato que inducen al P450 aumentando la velocidad de su síntesis o reduciendo su velocidad de degradación. La inducción da como resultado una aceleración de metabolismo y una reducción de la actividad farmacológica del inductor y también de los fármacos que se administran de manera simultanea con él. En el caso de los fármacos que sufren transformación metabólica dando origen a un metabolismo reactivo, la inducción enzimática puede exacerbar la toxicidad del fármaco para los tejidos.

Inducción enzimática.

Los fármacos que contienen irridazol, cimetidina y el ketoconazol se unen fuertemente al hem de hierro del P450 y reducen eficazmente el metabolismo de sustrato endógeno u otro fármacos coadministrado a través de inhibición competitiva.

Inhibición enzimática

Un conjunto de estas enzimas son responsables de catalizar la mayor parte del metabolismo hepático de los fármacos y de los xenobioticos. Es notable que solo el CYP3A4 es responsable de mas del 50% de la metabolización hepática de los medicamentos que se prescriben clínicamente.

La participación individual de las P450 en el metabolismo de la sustancia determinada puede identificarse in vitro medicamente marcadores funcionales, marcadores químicos inhibidores de P450, anticuerpos antiP450.

Enzimas hepáticas humanas P450

Los medicamentos originales con frecuencia experimentan reacciones de acoplamiento o conjugados con sustancias endógenas para conjugar conjugados del fármaco.

Los conjugados son moléculas polares que se excretan fácilmente y con frecuencia son inactivas. En su formación participan intermediarios de alta energía y enzimas de transferencia especificadas

Reacciones de fase II

Varias sustancias se transforman metabólicamente en intermediarios reactivos que resultan tóxicos para diversos órganos. Los mecanismo de destoxificación son: glutatión (GSH), acido glucurónico y sulfatos.

Metabolismo de fármacos a productos tóxicos.

Importancia clínica del metabolismo de los fármacos.

La dosis y frecuencia de administracion que se requieren para alcanzar concentraciones terapéuticas efectivas en sangre y tejidos varian entre los pacientes debido a diferencias individuales en le distribución del fármaco, metabolismo y eliminacion.Estas diferencias son determinadas por factores genéticos y variables no genéticas, como edad, sexo, tamaño y funcionamiento del hígado, temperatura corporal y factores nutricionales y ambientales como exposición simultanea a inductores o inhibidores del metabolismo de los fármacos.

Las diferencias individuales en el metabolismo depende de la naturaleza del fármaco en si. Por tanto dentro de la misma población, las concentraciones plasmáticas estables pueden reflejar variaciones de asta 30 veces en el metabolismo de un fármaco y de tan solo dos veces en el metabolismo de otro.

Diferencias individuales.

Los factores genéticos que influyen en las concentraciones enzimática explican algunas de estas diferencias. Por ejemplo, la succinicolina se metaboliza tan solo ala mitad de la velocidad en personas con defectos genéticos de la seudocolinesterasa,en comparación con la que tienen seudocolinesterasa normal.

El defecto en los acetiladores lentos (de isiniasida y aminas similares) parece ser ocasionado por la síntesis de menores cantidades de la enzima, mas que por anormalidad de esta. Heredado como rasgo autosomico recesivo, el fenotipo de acetilador lento se presenta en alrededor del 50% de los individuo de rasa negra y blanca en EUA .

Factores genéticos

La dieta y los factores ambientales también contribuyen a las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos. Los alimentos asados al carbón y los vegetales de la familia de las crucíferas inducen algunas enzima mientras que el jugo de toronja inhibe cyp3a.

Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor rapidez que las personas que no fuman, debido a inducción enzimática. Los trabajadores que laboran en el área industrial y están expuesto a algunas plaguicidas metabolizan determinados fármacos con mayor rapidez que los individuos que no han sufrido exposición a plaguicidas.

Dieta y Factores Ambientales

Se ha reportado mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o toxica de los fármacos en persona muy jóvenes y de edad avanzada. Esto pueden reflejar que existen diferencias de absorción, distribución y eliminación, las diferencias en el metabolismo de los fármacos también tiene una función.

El metabolismo mas lento quizás sea ocasionado por menor actividad de enzimas metabólicas o disponibilidad reducida de factores endógenos esenciales.

Edad y Sexo

Las variaciones dependientes del sexo respecto al metabolismo de fármacos han sido demostrado en ratas. Las ratas machos adultos jóvenes metabolizan los fármacos con mayor rapidez que las ratas hembras maduras.

Edad y Sexo

Diversos sustrato, en virtud de la lipofilicidad relativamente elevada, se retienen no solo en el sitio activo de la enzima, sino que permanecen unidos de manera inespecífica a la membrana lìpida del retículo endoplàsmatico.

En este estado pueden inducir enzimas microsomicas; dependiendo de las concentraciones residuales de fármaco en el sitio activo, quizá inhiban también competitivamente el metabolismo de otros fármacos que se administren de manera simultanea.

Interacciones farmaco-farmaco durante el metabolismo

Por el contrario, la administración simultanea de dos o mas fármacos pueden trastornar la eliminación del fármaco se metaboliza con mayor lentitud, y prolongar o potencial sus efectos farmacológicos.

Tanto la inhibición competitiva de sustrato con la desactivación irreversible de enzima mediada por el sustrato puede aumentar las concentraciones del fármaco en el plasma y producir efectos tóxicos si la sustancias tiene índices terapéuticos estrechos.

Interacciones farmaco-farmaco durante el metabolismo

Diversos fármacos requieren conjugarse con sustratos endógenos como glutatión entre otros para su desactivación. En consecuencia, es probables que diferentes fármacos compitan por lo mismos sustratos endógenos, y el que reaccione con mayor rapidez agote las concentraciones de estos últimos y afecte el metabolismo del fármaco que reaccione con mayor lectitud.

Interacciones entre fármacos y compuestos endógenos

Las enfermedades agudas o crónicas que afectan la estructura hepática o su funcionamiento influyen significativamente en el metabolismo hepático de algunos fármacos.

Dependiendo de su gravedad estas alteran a las encimas hepáticas que metabolizan los fármacos, en particular las oxidadas micros- somicas , y6 en consecuencias, influyen considerablemente en la eliminación de fármacos.

Enfermedades que afectan el metabolismo de los fármacos

Algunos fármacos se metabolizan tan rápido que aun las reducciones marcadas de la función hepática no prolongada significativamente su acción. Sin embargo las enfermedades cardiacas, al limitar el flujo sanguíneo al hígado, puede afectar la eliminación de fármacos cuyo metabolismo depende del flujo.

Estos medicamento se metabolizan tan rápidamente en el hígado, que la depuración hepática es prácticamente igual al flujo sanguíneo hepático. El deterioro de actividad enzimática o la formación defectuosa de enzima en caso de envenenamiento por metales pesados también pueden dar como resultado reducción del metabolismo hepático de los fármacos.

Enfermedades que afectan el metabolismo de los fármacos

Gracias por su atencion!!