11

22

ImunofarmakologiImunofarmakologi

azalia arif – fkuiazalia arif – fkui

Zat kimia (obat) yang dapat mengontrolZat kimia (obat) yang dapat mengontrolrespons imun untuk pengobatan dan respons imun untuk pengobatan dan

pencegahan penyakitpencegahan penyakit

Imunomodulator Imunomodulator imunosupresanimunosupresanimunostimulanimunostimulan

33

ImunosupresanImunosupresan : obat-obat untuk me (-) : obat-obat untuk me (-)

respons imun pada transplantasi respons imun pada transplantasi organ dan penyakit otoimun organ dan penyakit otoimun

terbagi atasterbagi atas : :

1.1. GlukokortikoidGlukokortikoid

2.2. Calcineurin inhibitor – siklosporin, Calcineurin inhibitor – siklosporin,

tacrolimustacrolimus

3.3. Antiproliferative / antimetabolic agentAntiproliferative / antimetabolic agent

44

• Terapi ini - seumur hidupTerapi ini - seumur hidup - supresi non-spesifik - supresi non-spesifik risiko risiko

tunggi utk kanker dan infeksitunggi utk kanker dan infeksi

• 1 & 2 1 & 2 nefrotoksik, diabetogenik nefrotoksik, diabetogenik membatasi penggunaanmembatasi penggunaan

• Terapi tambahan : Terapi tambahan : • Sediaan monoklonal dan poliklonal antibodySediaan monoklonal dan poliklonal antibody

yang lebih spesifikyang lebih spesifik• Sirolimus dan anti-CD25 (IL-2 reseptor) Sirolimus dan anti-CD25 (IL-2 reseptor)

antibody – basiliximab, daclizumabantibody – basiliximab, daclizumab

55

Indikasi imunosupresanIndikasi imunosupresan : :1.1. peny. autoimun peny. autoimun Rx imun sekunder Rx imun sekunder2.2. peny. isoimunpeny. isoimun3.3. transplantasi organtransplantasi organ

↓↓menekan respons imun primer/sekundermenekan respons imun primer/sekunder

1 & 2 ditujukan untuk1 & 2 ditujukan untuk : : menghambat pembentukan Agmenghambat pembentukan Ag menghambat pembebasan mediator menghambat pembebasan mediator

kimiakimia Menhambat proses inflamasiMenhambat proses inflamasi

66

KesulitanKesulitan : :

1.1. kriteria objective belum adakriteria objective belum ada

2.2. peran / patogenesis ??peran / patogenesis ??

3.3. risiko yang memberatkanrisiko yang memberatkan

77

Sites of action Selected immunosupressive Sites of action Selected immunosupressive agents on T-cell acticvationagents on T-cell acticvation

88

CyclosporinCyclosporin

m.k m.k : menghambat T-cell mediated : menghambat T-cell mediated immunity, melalui : immunity, melalui :

1.1. ↓↓ produksi IL-2 dengan mengaktifkan T-helper produksi IL-2 dengan mengaktifkan T-helper

cellcell

2.2. ↓↓ jumlah reseptor IL-2 pada sitotoksik T-celljumlah reseptor IL-2 pada sitotoksik T-cell

3.3. menyebabkan proliferasi T-supressor cellmenyebabkan proliferasi T-supressor cell

Indikasi Indikasi : obat pilihan untuk mencegah dan : obat pilihan untuk mencegah dan mengobati reaksi penolakan mengobati reaksi penolakan pada transplantasi organ pada transplantasi organ

99

E.S E.S : nefrotoksik, neurotoksik, tromboem-: nefrotoksik, neurotoksik, tromboem- boli, hepatotoksik (reversibel) dan boli, hepatotoksik (reversibel) dan hipertensihipertensi

F’kinetik F’kinetik : PO – absorpsi tidak teratur: PO – absorpsi tidak teratur

IV – utk reaksi penolakan akutIV – utk reaksi penolakan akut

metabolisme metabolisme hati hati

InteraksiInteraksi : :• ↑↑ nefrotoksik bila diberi bersama amfo-nefrotoksik bila diberi bersama amfo-

terisin-B, aminoglikosida, trimetoprimterisin-B, aminoglikosida, trimetoprim• obat yang menginduksi enzim hati akan obat yang menginduksi enzim hati akan

memperpendek t ½ siklosporinmemperpendek t ½ siklosporin

1010

SiklosporinSiklosporin tidak menghambat tidak menghambat antibody-mediated B-cell antibody-mediated B-cell tidak ada tidak ada risiko infeksi kuman selama penggunaan risiko infeksi kuman selama penggunaan siklosporinsiklosporin

1111

AzatioprinAzatioprinm.km.k : - diubah jadi 6-MP yg menghambat : - diubah jadi 6-MP yg menghambat

sintesis purinsintesis purin - karena sintesis RNA-DNA - karena sintesis RNA-DNA

memerlu-memerlu- kan protein, maka semua kan protein, maka semua sel yang sel yang berproliferasi dihambat berproliferasi dihambat

IndikasiIndikasi : : mencegah reaksi penolakan mencegah reaksi penolakan pada transplantasi organ pada transplantasi organ

E.SE.S : : - gangguan g.i.t- gangguan g.i.t - depresi sumsum tulang- depresi sumsum tulang - leukopenia ringan & trombositopenia- leukopenia ringan & trombositopenia - infeksi- infeksi

1212

F’kinetik F’kinetik : - pemb. oral / IV: - pemb. oral / IV

- obat - obat 6 MP 6 MP asam asam tiourattiourat

oleh xantin-oleh xantin-oksidaseoksidase

- ekskresi - ekskresi urin urin

InteraksiInteraksi : alopurinol : alopurinol ↑↑ xantin oksidase xantin oksidase ↑↑ kadar azatioprin dalam kadar azatioprin dalam serumserum

AzatioprinAzatioprin juga suatu antikankerjuga suatu antikanker

1313

SiklofosfamidSiklofosfamid

m.k : - dalam hati diubah jadi alkilator m.k : - dalam hati diubah jadi alkilator

yang menyebabkan yang menyebabkan cross-linkedcross-linked

DNADNA

- prolifersi B-cell dihambat >> - prolifersi B-cell dihambat >> daripada T-celldaripada T-cell

- juga menyerang limfosit imuno-- juga menyerang limfosit imuno-kompeten yang menghambat kompeten yang menghambat respons imun yang respons imun yang establishedestablished

1414

Indikasi Indikasi : : • obat pilihan untuk granuloma Wegenerobat pilihan untuk granuloma Wegener• artritis reumatoid yang beratartritis reumatoid yang berat• gangguan darah yang bersifat otoimungangguan darah yang bersifat otoimun

E.SE.S : alopesia, gangguan g.i.t, sistitis : alopesia, gangguan g.i.t, sistitis

kandung kemih, depr. sumsum kandung kemih, depr. sumsum tlg.tlg.

F’kinetikF’kinetik : : - po- po

- harus dihidroksilasi P450 - harus dihidroksilasi P450 aktifaktif

Harus minum banyak utk mencegahHarus minum banyak utk mencegah sistitissistitis

1515

MetotreksatMetotreksatm.k m.k : menghambat hidrofolat reduktase : menghambat hidrofolat reduktase

sintesis DNA terganggu sintesis DNA terganggu

Indikasi Indikasi : - menghambat penolakan : - menghambat penolakan transplantasi organtransplantasi organ - psoriasis berat- psoriasis berat

E.S E.S : - depresi sumsum tulang: - depresi sumsum tulang - nefrotoksik, hepatotoksik- nefrotoksik, hepatotoksik - ulkus peptik, alergi kulit- ulkus peptik, alergi kulit - infiltrasi pulmonar- infiltrasi pulmonar

1616

F’kinetik : - PO – IM – IVF’kinetik : - PO – IM – IV

- - retensi di jaringan lamaretensi di jaringan lama

-- ekskresi dalam bentuk utuh ekskresi dalam bentuk utuh di di

urinurin

1717

Antithymocyte globulinAntithymocyte globulin antibody IgG kuda yang secara selektif antibody IgG kuda yang secara selektif mensupresi limfosit-T & imunitas humoralmensupresi limfosit-T & imunitas humoral

IndikasiIndikasi : mencegah penolakan transplan- : mencegah penolakan transplan-tasi organtasi organ

E.S E.S : - demam, menggigil, leukopenia,: - demam, menggigil, leukopenia,tyrombositopenia, reaksi kulittyrombositopenia, reaksi kulit

- (jarang) sakit sendi – dada, - (jarang) sakit sendi – dada, dispnoedispnoe

mual-muntah, sakit kepala, mual-muntah, sakit kepala, berkeringat pada malam hariberkeringat pada malam hari

1818

Pemberian IV Pemberian IV harus pakai filter harus pakai filter

Interaksi ?Interaksi ?

Reaksi anafilaksis < 1% - bersama steroidReaksi anafilaksis < 1% - bersama steroid

1919

Rho imunne globulinRho imunne globulin• imunoglobulin manusia yang mencegahimunoglobulin manusia yang mencegah sensitisasi Rho-negative recipient sensitisasi Rho-negative recipient

Rho (D) positiveRho (D) positive• mengikat Rho (D) antigenmengikat Rho (D) antigen

IndikasiIndikasi : Ibu Rho (D) neg. yang mengandung : Ibu Rho (D) neg. yang mengandung janin Rho (D) pos. janin Rho (D) pos.

tujuan tujuan : : mencegah aborsi berikutmencegah aborsi berikutE.SE.S : hampir tidak ada : hampir tidak ada

Pemberian IM – interaksi ??Pemberian IM – interaksi ??K.IK.I : Ibu Rho (D) pos : Ibu Rho (D) pos

Rho (D) neg. yang telah punya antibodi Rho (D) neg. yang telah punya antibodi anti Rho anti Rho

(D)(D)

2020

KortikosteroidKortikosteroid : : prednison, prednisolonprednison, prednisolon

• obat pertama yang diketahui bersifat obat pertama yang diketahui bersifat limfositiklimfositik

• ↓↓ jumlah limfoid pada kel. limf dan limpajumlah limfoid pada kel. limf dan limpa• ↓↓ respons radang o.k. reaksi imunitasrespons radang o.k. reaksi imunitas• menekan sistesis antibodimenekan sistesis antibodi• sitotoksik terhadap T-cell tertentusitotoksik terhadap T-cell tertentu

• pemberian prednison terus-menerus pemberian prednison terus-menerus ↑↑ katabolik IgG katabolik IgG ↓↓ kadar antibodi spesifik kadar antibodi spesifik

2121

Indikasi Indikasi ::

• sebagai imunosupresansebagai imunosupresan• anemia hemolitikanemia hemolitik• lupus eritematosus sistemiklupus eritematosus sistemik• transplantasi organtransplantasi organ

2222

ImunostimulanImunostimulan

1. Levamisol1. Levamisol : menstimulasi imunitas : menstimulasi imunitas yang yang cell-mediatedcell-mediated

indikasiindikasi : pasien imunosupres yang : pasien imunosupres yang

disertai infeksi kambuhandisertai infeksi kambuhan

E.SE.S : dermatitis, agranulositosis, lelah, : dermatitis, agranulositosis, lelah,

gangguan g.i.tgangguan g.i.t

masih dalam penelitianmasih dalam penelitian

2323

2. Interferon2. Interferon

m.k m.k : - : - ↑↑ aktivitas T-sitotoksik aktivitas T-sitotoksik

- natural killer cell- natural killer cell

- menghambat proliferasi sel - menghambat proliferasi sel tumortumor

E.SE.S: leukemia, sarkoma pd pend. AIDs, : leukemia, sarkoma pd pend. AIDs, leukemia mielositik kronikleukemia mielositik kronik

2424

Interleukin-2Interleukin-2

• ↑↑ produksi T-cell & interferon gammaproduksi T-cell & interferon gamma• mengaktifkan natural killer& limfokinmengaktifkan natural killer& limfokin• masih dalam penelitian untuk AIDs, masih dalam penelitian untuk AIDs,

neoplasma dan neoplasma dan virusvirus

• E.SE.S : hipotensi, demam, menggigil : hipotensi, demam, menggigil

2525

UpdateUpdate

TacrolimusTacrolimusantibiotik makrolid yang berasal dari antibiotik makrolid yang berasal dari StreptomycesStreptomyces tsukubaensistsukubaensis

m.km.k : : - menghambat aktivasi sel Tdengan menghambat aktivasi sel Tdengan

menghambat calcineurinmenghambat calcineurin

- Terikat pada protein intraseluler yaituTerikat pada protein intraseluler yaituFK 506 binding protein 12 (FKBP-12)FK 506 binding protein 12 (FKBP-12)

- Kompleks tacrolimus – FKBP-12, Ca Kompleks tacrolimus – FKBP-12, Ca Calmodulin, calcineurin Calmodulin, calcineurin menghambat menghambat aktivitas calcineurin fosfataseaktivitas calcineurin fosfatase

2626

IndikasiIndikasi : : • profilaksis/penolakan thd transplantasi organ profilaksis/penolakan thd transplantasi organ

solid = siklosporinsolid = siklosporin• pasien yang memperlihatkan penolakan pasien yang memperlihatkan penolakan

terhadap siklosporin, diberi IV-infus 0,03-0,05 terhadap siklosporin, diberi IV-infus 0,03-0,05 mg/kgBB, atau tergantung organ yang di mg/kgBB, atau tergantung organ yang di transplantasitransplantasi

Toksisitas :Toksisitas :• nefrotoksiknefrotoksik• nefrotoksik (tremor, sakit kepala, ggn nefrotoksik (tremor, sakit kepala, ggn

motorik. Kejang) dan ggn g.i.t.motorik. Kejang) dan ggn g.i.t.• hipertensi, hiperkalemia, hiperglikemis, DMhipertensi, hiperkalemia, hiperglikemis, DM• ↑↑ keganasan sekunder dan infeksikeganasan sekunder dan infeksi

2727

Interaksi Interaksi ::- monitor kadar darah dan fungsi ginjalmonitor kadar darah dan fungsi ginjal

terutama bila diberi bersama terutama bila diberi bersama nefrotoxic lainnefrotoxic lain

- bersama siklosporin bersama siklosporin nefrotoxic nefrotoxic

↓↓

interval >24 interval >24 jamjam

2828

SirolimusSirolimus – rapamycin, suatu macrocyclic – rapamycin, suatu macrocyclic lactone yang berasal lactone yang berasal

Streptomyces hygroscopisStreptomyces hygroscopis

m.km.k : :• menghambat aktivasi T-lymphocyte &menghambat aktivasi T-lymphocyte & proliferasi lanjutan IL-2 dan reseptor T- cell proliferasi lanjutan IL-2 dan reseptor T- cell

graft factorgraft factor• spt siklosporin dan tacrolimus spt siklosporin dan tacrolimus membentuk membentuk

kompleks denganFKBP-12kompleks denganFKBP-12• kompleks sirolimus-FKBP-12 tidak dipengaruhi kompleks sirolimus-FKBP-12 tidak dipengaruhi

aktivitas calcineurin, tetapi menghambat aktivitas calcineurin, tetapi menghambat kinasekinase

• penghambatan kinasepenghambatan kinase memblok fase G1 memblok fase G1 S S

2929

Indikasi Indikasi ::• profilaksis penolakan transplantasi organ profilaksis penolakan transplantasi organ

bersama penghambat calcineurin dan bersama penghambat calcineurin dan kortikosteroidkortikosteroid

• bersama kortikosteroid, mycophenolate bersama kortikosteroid, mycophenolate mofetil untuk pasien risiko tinggi thd mofetil untuk pasien risiko tinggi thd tacrolimustacrolimus

• pada pasien dengan gangguan hati pada pasien dengan gangguan hati ↓ ↓ dosis sp 1/3dosis sp 1/3

Toksisitas Toksisitas : lymphocoele- komplikasi trans. : lymphocoele- komplikasi trans. ginjal yang timbul pada penggunaan ginjal yang timbul pada penggunaan sirolimus sirolimus dose dependent dose dependent

3030

InteraksiInteraksi : :• bila digunakan bersama siklosporin bila digunakan bersama siklosporin

hrs ada interval waktuhrs ada interval waktu

• sesuaikan dosis bila diberi bersama sesuaikan dosis bila diberi bersama siklosporin, diltiazem dan rifanpinsiklosporin, diltiazem dan rifanpin

• tidak perlu penyesuaian dosis bila diberi tidak perlu penyesuaian dosis bila diberi bersama asiklovir, digoksin, gliburid, bersama asiklovir, digoksin, gliburid, nifedipin, norgestrel/EE, prednison dan nifedipin, norgestrel/EE, prednison dan kotrimoksazolkotrimoksazol

3131

Mycophenolate mofetilMycophenolate mofetil

-- prodrug yang akan diubah dengan cepat prodrug yang akan diubah dengan cepat

mycophelaic acidmycophelaic acid- indikasiindikasi : - profilaksis penolakan : - profilaksis penolakan

transplantasitransplantasi

- kombinasi dengan kortiko-- kombinasi dengan kortiko-

steroid dan calcineurin steroid dan calcineurin inhibitorinhibitor

3232