imunoglobulinas (1)
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Imunoglobulinas- indicações e efeitos colaterais -
Ellen de Souza SiqueiraResidência Médica em Pediatria do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
www.paulomargotto.com.brBrasília, 6 de junho de 2012
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Porque discutir?
• Uso adequado• Fonte limitada• Alto custo• Evitar uso off-label
• Efeitos colaterais importantes
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• Consumo crescente por novas indicações e uso off-label• Aumento de 15% ao ano• Estados Unidos: 6,14 Kg/100.000 habitantes/ano• Austrália, no Canadá e Alemanha: 3,4 Kg/100.000 habitantes/ano• Brasil: 0,6 Kg/100.000 habitantes/ano
Brasil necessitaria de 600.000 litros de plasma,quantidade muito acima à oferta de plasma do país => importação a altos custos
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Histórico• Primeiro uso: Ogden Bruton em 1952 em paciente com
infecções de repetição e sepse => tratamento com IG humana subcutânea
• 1981: primeira imunoglobulina intravenosa (IGIV)
• Após outros usos foram descobertos
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Definição
• As imunoglobulinas são proteínas presentes em grande concentração no plasma humano
• Vetores da imunidade humoral: função é de unir-se aos antígenos estranhos ao indivíduo para neutralizá-los
• Garantem proteção do organismo contra vírus, bactérias, alérgenos, toxinas etc.
Diretrizes para uso de imunoglobulinas, 2004, ANVISA
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eMedicine
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Mecanismo de ação• Modula ativação do complemento• Saturação de receptores Fc nos macrófagos• Supressão de mediadores inflamatórios (citocinas, metaloproteinases)
• Induz remielinização• Inibe crescimento de clones B auto-reativos• Neutralização de auto-anticorpos
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• Obtidas a partir do fracionamento industrial do plasma colhido por aférese ou de doação de sangue total• Pelo menos 1000 doadores
• Dois tipos de imunoglobulinas para uso clínico:
Imunoglobulinas poliespecíficas (IGIV)
IgG (95%)Traços de IgA e IgM (5%)
Imunoglobulinas específicas
anti-hepatite Aanti-sarampoanticaxumbaanti-rubéolaanti-hepatite Banti-varicelaanti-difteriaantitétanoanti-CMVanti-D (anti-Rh0)anti-rábica
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Indicações
• Terapia de reposição• Imunodeficiência primária• Padrão-ouro• 300 a 400 mg/Kg uma vez ao mês
• Doença de Kawasaki• Tratamento mais adequado
• Newburger e col., 1986: IGIV + aspirina: resposta clínica e previne aneurismas em uma grande proporção de casos.
• Se até 10 dias, reduz aneurismas coronarianos• 2g/kg em dose única
ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
FORMAISDiretrizes para transfusão de ImunoglobulinasConsulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004
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Indicações
• Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)• IGIV tão eficazes quanto corticoesteróides• Primeira ou segunda escolha
• IGIV maior custo e menos efeitos colaterais
• 400mg/kg de 2 a 5 dias
• Síndrome de Guillain-Barré• IGIV tão eficaz quanto plasmaférese• 400mg/kg de 3 a 7dias
ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
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Indicações
• Infecções recorrentes em crianças com AIDS• 200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas
• Trombocitopenia neonatal alo-imune• Padrão-ouro• 400mg/kg de 3 a 5 dias
ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
FORMAISDiretrizes para transfusão de ImunoglobulinasConsulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004
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Indicações
• Necrólise epidérmica tóxica• Por alta mortalidade, usar mesmo que sem estudos
randomizados• 750mg/kg por 4 dias ou 2g/kg em dose única
• Prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro e de infecções em transplantes de medula óssea alogênicos• 200 a 400 mg/Kg semanalmente, até 3 meses após o transplante
ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS
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Indicações
Mesmas indicações da ANVISA- Leucemia linfocítica crônica- Exceto NET e Guillain-Barré
FDAU.S. Food and Drug
Administration
Mesmas indicações da ANVISA- Exceto NETEMEA
European Medicines Agency
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-Septicemia-Polirradiculoneuropatias desmielinizantes crônicas-Esclerose múltipla-Doença do neurônio motor-Miastenia gravis-Dermato/polimiosite-Aplasia por parvovírus B19-Púrpura pós-tranfusional...
Indicações ESTUDOS RANDOMIZADOS DE PEQUENA AMOSTRA /
OBSERVACIONAIS DE GRANDE AMOSTRA
ACEITÁVEIS
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Indicações
•Experimentais-Anemia hemolítica auto-imune-Dengue hemorrágica: relato de 1 caso-Epilepsia pediátrica intratável-Prevenção de abortos recorrentes-Asma brônquica-Neutropenia auto-imune-Lúpus eritematoso sitêmico
•Não fundamentadas-Autismo-Fibrose cística-Infecção por rotavírus e enterocolite necrotizante em neonatos-Diabetes Mellitus tipo 1-Cardite reumática
NÃO USAR:PREJUÍZORELATO DE
CASO
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Efeitos colateraisReações alérgicas
Choque anafiláticourticária, angioedemacefaléia, rubor facial, dispnéianáuseas, vômitos e diarréia
Hiper e hipotensão arterial
2 a 10%
Se reação:Interromper infusão
+ hidratar o paciente
+ Analgésico / antitérmico / anti-histamínico /antieméticos
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Efeitos colaterais
Toxicidade renalInsuficiência renal aguda por lesão tubular aguda Risco
lesão renal pré-existente, diabetes mellitushipovolemia, sepsisuso concomitante de drogas nefrotóxicas IGIV que contêm açúcar na sua formulação
Prevenção: reduzir na velocidade de infusão e/ou dose
2 a 10%
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Efeitos colaterais
Efeitos tromboembólicostrombose venosa profundaembolia pulmonarAVC isquêmicoRisco
hiperviscosidade préviapresença de fatores da coagulação (fator XI) na IGIV
2 a 10%
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Efeitos colaterais
Toxicidade neurológicaCefaléia
26 a 61% parece ser dose-dependente
Meningite asséptica: até 11% Descrita em 1988De 48 horas a 7 dias da infusãoLCR: células (eosinofilia), proteína, IgG Prevenção: hidratação, redução na velocidade de infusãoNenhum óbito descrito – melhora de 3 a 5 dias sem tratamento
específicoControverso se melhora com analgésicos, antihistamínicos, corticóides
2 a 10%
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Efeitos colaterais
• Alterações hematológicas• Neutropenias transitórias e autolimitadas • Hemólise por anticorpos contra antígenos eritrocitários
(do sistema ABO)
• TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury)• Dois relatos de edema pulmonar agudo não
cardiogênico
2 a 10%
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Efeitos colaterais• Transmissão de doenças infecciosas• 1980-1990: hepatite C• Hoje: etapas para inativar/eliminar vírus • isentas de risco de transmissão de hepatite B, C e HIV (vírus com
envelope lipídico)• ineficazes contra vírus sem envelope lipídico (vírus da Hepatite A e
o Parvovírus B19)• risco por agentes ainda desconhecidos• Risco teórico: doença de Creutzfeuld-Jakob
2 a 10%
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Administração• Endovenosa (periférica ou central)• Para imunodeficiência pode administração subcutânea
• Calcular e aproximar para evitar desperdícios
• Cuidados na administração• Monitorar sintomas e sinais vitais• Manter paciente bem hidratado• Monitorar débito urinário
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Administração• Velocidade de infusão usual: 4 mL/Kg/hora• Na dose mais utilizada (400 mg/Kg), em geral em 2 horas • Doses mais elevadas (2g/Kg de peso): tempo de infusão longo
• Recomenda-se que a infusão de imunoglobulinas se inicie lentamente, a uma velocidade de 0,4 a 0,6 mL/Kg/hora (0,01 mL/Kg/minuto)
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Referências bibliográficas• I Consenso Brasileiro sobre o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com
Imunodeficiências Primárias. Revista brasileira de alergia e imunopatologia, Vol. 33. N° 3, 2010.• Clinical Guidelines for the use of Intravenous Immunoglobulin. Provan D, Nokes TJC, Agrawal S,
Winer JB, Wood P; IVIg Guideline Development Group of the IVIg Expert Working Group, 2007.• Kaarthigeyan K, Burli VV. Aseptic meningitis following intravenous immunoglobulin therapy of
common variable immunodeficiency. J Pediatr Neurosci 2011;6:160-1• Orange JS et al, Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by
members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S525-53
• Picton P, Chisholm M. Aseptic meningitis associated with high dose immunoglobulin: case report. British Medical Journal; 315:1203, 1997
• Kemmotsu Y, Nakayama T, Matsuura H, Saji T. Clinical characteristics of aseptic meningitis induced by intravenous immunoglobulin in patients with Kawasaki disease. Pediatric Rheumatology, 9:28, 2011
• www.anvisa.gov.br: Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para transfusão de imunoglobulinas
• www.emedicine.medscape.com – acessado em 03/06/2012
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Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.Paulo R.
MargottoUso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por
incompatibilidade Rh e ABO
• -O seu uso diminuiu significativamente a indicação de exsanguineotransfusão e de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO.
• A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos. INDICAÇÃO:
• O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profilático (nas primeiras horas de vida, antes da ocorrência da hiperbilirrubinemia) e, como preconiza a Academia Americana de Pediatria ,nos casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + . Há relato de ocorrência de enterocolite necrosante com o uso de imunoglobulina, devido a alta hiperviscosidade da solução, com aumento do risco de trombose intestinal, devendo ser administrada com pelo menos 4 horas.
• Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário.
• DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas. repetir a dose 24-48 horas após ( a dose de 1g/kg mostrou-se mais eficaz na redução da indicação da exsanguineotransfusão
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Referências:• Alcock GS, Liley H.
Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates, 2002
• Navarro M, Negre S, Matoses ML, Golombek SG, Vento M. Necrotizing enterocolitis following the use of intravenous immunoglobulin for haemolytic disease of the newborn. Acta Paediatr 98:1214, 2009
• Figueras-Aloy J, Rodríguez-Miguélez JM, Iriondo-Sanz M, et al. Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in newborns with hemolytic disease. Pediatrics.125:139, 2010
• Elalfy MS, Elbarbary NS, Abaza HW. Early intravenous immunoglobin (two-dose regimen) in the management of severe Rh hemolytic disease of newborn--a prospective randomized controlled trial. Eur J Pediatr 170:46i, 2011
• Americam Academy of Pediatrics Subcommitte on Hyperbilirrubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 114:297,2004
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• Buthani V. Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo. 5o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP), Brasília No 69, 2006, p. 198-217 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)
• Buthani V. Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus. Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP),Brasília, No 69, 2006, p.218-223 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)
Hiperbilirrubinemia neonatalAutor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula
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