imunomoduladores na dermatologia
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Dr. Carlos Roberto, Dr. João Roberto Antonio, Dra. Juliana Pazelli BalauLibro Dermatologia Ibero-Americana Onlinewww.piel-l.org/libreriaTRANSCRIPT
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IMUNOMODULADORES
NA DERMATOLOGIADr. Carlos Roberto
[email protected] Dr. João Roberto Antonio
Dra. Juliana Pazelli BalauINTRODUÇÃOOs imunomoduladores junto com os agentes biológicos tratam-se dogrande avanço da dermatologia na primeira década do século XXI,apenas comparado com a introdução da toxina botulínica (década deoitenta) e a tecnologia dos lasers e luz intensa pulsada (década denoventa). Estes medicamentos possibilitaram uma “luz”para patologiasde difícil manejo como dermatite atópica, vitiligo e psoríase.
HISTÓRICO
TACROLIMUS é o nome genérico para o imunossupressor macrolídeo previamente conhecido por seu nome experimental,FK506. Foi primeiramente descoberto em 1984 pela CompanhiaFarmacêutica Fujisawa enquanto estudava a atividade antibacterianade vários compostos. É um macrolídeo produzido a partir do
Streptomyces tsukabaensis, uma bactéria encontrada no solo próximoa Tsukuba, no Japão. Tsukuba é a cidade científica do Japão, onde oisolamento e caracterização dessa droga foram realizados. O nomeTACROLIMUS é derivado de Tsukuba, o local de sua descoberta;macrolide, sua classe química; e imnunoSsupressor, sua atividadeprimária em humanos. O termo químico macrolídeo refere-se à cadeiacíclica de carbono na sua estrutura1.
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Tacrolimus tem sido usado por meio intravenoso e oral para aprevenção da rejeição de órgãos após transplantes alogênicos defígado ou rim e no transplante de medula óssea. A formulação tópicado tacrolimus foi estudada em mais de 13.000 pacientes comdermatite atópica, sendo essa medicação,atualmente, uma das maisextensivamente investigadas na terapêutica dermatológica.
PIMECROLIMUS ou ASM981 é um derivado da ascomicina(ASM981). Foi isolado em 1960 do produto da fermentação doStreptomyces hygroscopicus var ascomyceticus e mostrou atividadeantifúngica1,2.
SIROLIMUS ou RAPAMYCIN trata-se de outroimunomodulador macrolactâmico, isolado em Rapa Nui(Easter
Islands) em 1965, com peso molecular de 914 Da. Como otracolimus, se liga a macrofilina 12 e outras imunofilinas.Resultados em estudos experimentais em porcos demonstraramineficazes com a medicação tópica e a maioria dos estudos semonstram contraditórios quanto a real eficácia. Serão necessáriosnovos estudos.
CICLOSPORINATrata-se de um imunomodulador com ação sistêmica, porém comeficácia tópica em raras indicações. Faz parte dos inibidores dacalcineurina, mas não se inclui estruturalmente e funcionalmente nogrupo dos imunomoduladores macrolactâmicos.Isolada do fungo Tolypocladium inflatum,com peso molecular de1202 Da e por esta razão apresenta dificuldade em penetrar acamada córnea.
CLASSIFICAÇÃO
IMUNOMODULADORES MACROLACTÂMICOS• PIMECROLIMUS(ASM 981)• TACROLIMUS(FK506)• SIROLIMUS
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IMUNOMODULADOR NÃO MACROLACTÂMICO• CICLOSPORINA
MECANISMO DE AÇÃO
Uma importante característica do tacrolimus é seu mecanismode ação distinto, comparado com o imunomodulador tópico maisusado, o glicocorticóide. O mecanismo de ação alternativo dotacrolimus, assim como seu tamanho e permeabilidade na pele, têmimplicações importantes na sua eficácia e efeitos colaterais,comparados à ciclosporina e à hidrocortisona.
TacrolimusPM=804 DaPimecrolimusPM=809Da
Ciclosporina APM=1203 Da
HidrocortisonaPM=362 Da
Penetração naPele
Sim Não Sim
Atrofia daPele
Não Não Sim(inibe a síntese de
colágeno)Efeito Inibe IL-2,-3,-4,-5,GMCSF, TNF-alfa
O mesmo doTacrolimus
Inibe IL-1,-2,-6, IFN-alfa, TNF-alfa
Alvo Calcineurina Calcineurina Receptor deGlicocorticóide
Mecanismo deAção
Liga-se à FKBP&Complexo inibe aCalcineurina & Alteraexpressão dascitocinas
Liga-se à Ciclofilina&Complexo inibe aCalcineurina& Alteraexpressão dascitocinas
Liga-se ao receptor de GC & complexobloqueia citocinas ea expressão docolágeno
FKBP proteína de ligação ao FK506
O mecanismo de ação do tacrolimus é muito semelhante ao daciclosporina, uma droga que foi desenvolvida uma década antes e temaplicação sistêmica na dermatologia, na dermatite atópica, psoríase,pioderma gangrenoso, e em outras doenças. Na década de 80,estudos revelaram seus receptores: o tacrolimus liga-se fortemente a
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uma proteína celular chamada FKBP (proteína de ligação ao FK506) ea ciclosporina liga-se à proteína chamada ciclofilina. Na década de 90,estudos relataram que o alvo tanto do tacrolimus como daciclosporina é uma fosfatase cálcio-ativada, chamada calcineurina.
O mecanismo molecular de inibição da resposta imune dotacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina segue os seguintes passos:
1. As células T são ativadas por meio da interação do seu receptor superficial com o antígeno sobre a célula apresentadora deantígeno (APC).
2. Sinais de ativação do complexo CD3 causam um aumento nocálcio intracelular e induzem a síntese da subunidade nuclear dofator nuclear de células T ativadas (FNATn).
3. O cálcio intracelular livre liga-se à calmodulina, que se ligam eativam a calcineurina.
4. A calcineurina causa a defosforilação da subunidadecitoplasmática do FNAT (FNATc), permitindo sua translocaçãopara o núcleo.
5. A nova subunidade FNATn sintetizada, liga-se ao FNATc e essecomplexo facilita a transcrição de numerosas citocinas, incluindoo FNT-alfa e IL-2,-3,-4,-5.
6. Os imunomoduladores (tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina)bloqueiam esse mecanismo normal de ativação inibindo afunção da calcineurina1.
Primeiro, a droga liga-se ao seu receptor: tacrolimus oupimecrolimus ligam-se à macrofilina 12 (FKBP) e a ciclosporina àciclofilina. Esses complexos ligam-se à calcineurina e bloqueiam suacapacidade de defosforilar o FNATc, impedindo a formação dascitocinas supracitadas, responsáveis pela resposta imune.
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Mecanismo de ação dos inibidores da calcineurina.Figura extraída de Nghiem P, Pearson G, Langley RG.
Tacrolimus and pimecrolimus: From clever prokaryotes to inhibitingcalcineurin and treating atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2002;46 (number 2): 230.
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O tacrolimus inibe, principalmente, a transcrição da IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF-alfa, já o pimecrolimus bloqueia tanto as citocinasderivadas da célula T helper tipo 1 (TH1), como a IL-2 e o interferon-gama, quanto as citocinas TH2, como a IL-4 e IL-10, além de inibir aliberação de mediadores pelos mastócitos.
O tacrolimus e o pimecrolimus estão muito relacionados doponto de vista de estrutura molecular, mas o pimecrolimus tem umaregião lipofílica que o tacrolimus não possui, o que implica importantesdiferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas:
Tacrolimus PimecrolimusHidrofílico Mais lipofílicoBaixa afinidade pela pele Alta afinidade pela peleAbsorção sistêmicamínima
Absorção sistêmicamínima
O perfil imunológico do pimecrolimus é altamente específico,uma vez que inibe seletivamente as células T e os mastócitos, não
afetando os queratinócitos, as células de Langerhans, as célulasendoteliais e os fibroblastos.Os glicocorticóides causam atrofia da pele além do seu efeito
imunossupressor, pois impedem a síntese de colágeno. A maior vantagem do tacrolimus e pimecrolimus é que a calcineurina não énecessária na síntese do colágeno e, portanto, não leva à atrofiacutânea.
TOXICIDADE SISTÊMICA DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA
A calcineurina é necessária para vários processos orgânicos,assim sua administração sistêmica é associada com significantesefeitos colaterais.
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Os efeitos colaterais sistêmicos dependem da dose,concentração sangüínea e duração da terapia. São eles: hipertensãoarterial, nefrotoxicidade (aumento de creatinina, hipercalemia,hipomagnesemia, diminuição da taxa de filtração glomerular, lesãotubular), distúrbios psiquiátricos, neurotoxicidade, hiperlipidemia,alteração do metabolismo da glicose e imunossupressão (linfomas eaumento da incidência de infecções)1,2.
EFEITOS ADVERSOS DO TACROLIMUS TÓPICO
Os efeitos colaterais com o imunomodulador tópico sãoprincipalmente àqueles resultantes da aplicação local da droga, como
ardência/queimação cutânea (33 a 45% dos casos com Tacrolimuscreme 0,03% e 31 a 61% dos casos com Tacrolimus creme 0,1%)1.Essa sensação de ardência é de intensidade leve a moderada e éauto-limitada. Para o creme a 0,1%, 90% da queimação cutânea duraentre 2 minutos a 3 horas (média de 15 minutos). Outros eventosadversos são foliculite, prurido, infecção cutânea, acne e hiperestesia.O tacrolimus tópico não é fototóxico, fotosensibilizante oufotoalergênico, mas pode promover fotocarcinogênese1.
ABSORÇÃO SISTÊMICA DO TACROLIMUS TÓPICO
Apesar do Tacrolimus tópico penetrar na pele adequadamentepara suprimir a inflamação local, ele é minimamente absorvido pelacorrente sangüínea. Apenas 0,5% do Tacrolimus aplicado na pelepode ser detectado no sangue.
Uma condição particular importante é o aumento da absorçãodocumentada na Síndrome de Netherton. Essa síndrome é uma raradoença autossômica recessiva que se apresenta com eritrodermia,retardo de crescimento, e em alguns casos, ictiose linear circunflexa. ASíndrome de Netherton pode ser confundida com a dermatite atópica,e é aliviada com o tacrolimus. Esses pacientes, porém, absorvemmuito mais o tacrolimus pela pele do que os pacientes com dermatite
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atópica e podem atingir níveis altos de absorção sistêmica. Assim,deve-se excluir a possibilidade da Síndrome de Netherton nodiferencial e, se um paciente com essa síndrome for tratado, os níveisséricos do tacrolimus devem ser rigorosamente acompanhados1,3.
USO TÓPICO NAS DOENÇAS CUTÂNEAS
TACROLIMUS
Devido a impressionante eficácia dos inibidores da calcineurinasistêmicos, houve um grande interesse em usar esses agentes
topicamente nas doenças inflamatórias cutâneas.A penetração do tacrolimus tópico é variável e depende da sua
concentração, veículo e da integridade da barreira epidérmica. Apenetração é melhor na pele inflamada do que na pele sadia, o queexplica sua alta eficácia nas lesões, com mínimos efeitos na pelenormal.
DERMATITE ATÓPICA:
Mais de 13.000 pacientes participaram de estudos clínicoscom o tacrolimus tópico na dermatite atópica. Coletivamente, essesestudos demonstraram que o tacrolimus é altamente eficaz e bemtolerado, sendo o efeito colateral, mais freqüente, a irritação cutânealocal que melhora com o tempo de utilização1.
O uso tópico do tacrolimus em pacientes com dermatite atópicafoi inicialmente relatado por Nakagawa et al4. Nesse estudo comparou-se 3 concentrações do tacrolimus tópico (0,03%, 0,1%, e 0,3%),aplicados 2 vezes ao dia, por 3 semanas. Todos os resultadosmostraram melhora significante da dermatite atópica, e o prurido
diminuiu no terceiro dia de tratamento.Outros grandes estudos sobre o tacrolimus tópico na dermatite
atópica estão resumidos na tabela abaixo:
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Estudo Nºpacient
es
Placebo
Duplo-
Cego
Randomizado
Duração
(dias)
Concentração
% demelhor
aNakagawaet al 4
(1994)
33 Não Não Não 70,30 87,4
0,10 78,40,03 78.7
Ruzicka etal5 (1997)
54 Sim Sim Sim 21placebo 9,40,30 70,60,10 81,2
0,03 58,5Boguniewicz et al(1998)
180 Sim Sim Sim N/Aplacebo 38
0,30 700,10 670,03 69
Hanifin etal6 (2001)
33 Sim Sim Sim 21placebo 12
0,10 540,03 54Alaiti et al(1998)
39 Não Não Não 8 0,30 95
Kawashima et al7
(1996)
17 Não Não Não 7 0,10 Estudoseguro
Reitamoet al(2000)
316 Não Não Não 365 0,10 86
Hanifin etal (2001) 6
& Soter etal8 (2001)
632 Sim Sim Sim 84
placebo 19,80,03 61,60,10 72,7
Paller et al 351 Sim Sim Sim 84
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9(2001) placebo 26,70,03 72,60,10 78
Kang et al10(2001)
255 Não Não Não 365 0,10 Melhora após1 sem
PSORÍASE:
O tacrolimus tópico é inefetivo no tratamento de pacientes compsoríase, devido sua incapacidade de penetrar nas placas espessas,
hiperceratóticas da psoríase crônica1. No entanto, é eficaz nas lesõesfaciais da doença, onde a pele é mais fina. O tacrolimus é seguro naspálpebras, não aumentando a pressão intraocular, como osglicocorticóides1.
A psoríase inversa é uma importante aplicação do tacrolimustópico, pois sua penetração é excelente nas áreas intertriginosas,onde os glicocorticóides podem causar atrofia1.
PIODERMA GANGRENOSO:
O tacrolimus pode melhorar as lesões do pioderma gangrenosoatravés da inibição da quimiotaxia de neutrófilos11,12.
LÍQUEN PLANO:O tacrolimus tem sido usado topicamente para tratar líquen plano
erosivo da mucosa oral, com melhora das lesões em 50% dos casos eresolução completa nos outros 50%13.
DOENÇA ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO (GVHD):A GVHD é um processo mediado por células T, sendo
efetivamente bloqueada pelos inibidores da calcineurina. Assim, essadoença pode ser outra indicação para a aplicação do tacrolimustópico. Em um estudo com 18 pacientes, mais de 70% tiveram alíviorápido do eritema e do prurido após aplicação do tacrolimus creme0,1%14. Todos os pacientes com GVHD necessitam de terapiasistêmica adicional.
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DERMATITE DE CONTATO ALÉRGICA:O tacrolimus tópico é especialmente útil no tratamento da
dermatite de contato da face, onde a atrofia induzida peloglicocorticóide é preocupante. Tem sido usado também na prevençãoda dermatite de contato alérgica15.
ROSÁCEA:Goldman descreveu 3 pacientes com rosácea induzida por
esteróides que tiveram resolução excelente do eritema após 7 a 10dias de tacrolimus creme 0,075%16.
VITILIGO:No vitiligo, existem alterações na imunidade celular e humoral.
Assim o uso de agentes imunossupressores tem crescido no
tratamento dessa doença17.A maioria dos pacientes dos estudos tem apresentado pelo
menos alguma repigmentação com a terapia com tacrolimus creme0,1%18.
Vários fatores alteram o grau de resposta, como o local dadoença, estação do ano, a cor da pele,espessura da pele e a idade.
Pacientes que se submeteram à exposição solar diariamente nolocal da aplicação durante o tratamento, apresentaram os melhoresresultados com o tacrolimus creme 0,1%. Pacientes com peles mais
escuras, especialmente aqueles com a doença envolvendo áreas dacabeça e pescoço, tiveram melhor resposta. Os mais jovenstambém responderam melhor à terapia18.
O melhor efeito na face e couro cabeludo reflete a melhor penetração do imunomodulador nessas áreas19.
Na maioria das séries estudadas, os pacientes obtêm mais de75% de repigmentação nestas áreas afetadas pelo vitiligo17,18,19,20,21,22.
PIMECROLIMUS
DERMATITE ATÓPICA:
Realizaram-se estudos duplo-cegos sobre o tratamento dadermatite atópica em crianças com pimecrolimus. Dois deles emdoença leve a moderada,(referência) em crianças (n=885) de 3 a 23meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos de idade no outro,
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durante 6 semanas. Outros dois estudos foram de um ano em crianças(n=961) de 3 a 23 meses de idade em um deles e de 2 a 17 anos deidade no outro, com doença moderada a grave23,24,25,26. Todos osestudos demonstraram melhora significativa em relação ao tratamentoconvencional.
O pimecrolimus também foi investigado em um estudo duplo-cego (referência) no tratamento da dermatite atópica moderada agrave em adultos (n=192) durante 6 meses. Também nesse estudo sedemonstrou melhora significativa em comparação com o tratamentoconvencional27.
Uma diferença encontrada nos tratamentos tópicos comtacrolimus e pimecrolimus foi a ausência de ardência/queimaçãocutânea com o pimecrolimus.
PSORÍASE:O pimecrolimus sob oclusão tem sido relatado como efetivo na
psoríase, com eficácia comparada ao propionato de clobetasol 0,05%28
e com a vantagem de não causar atrofia nas áreas de pele fina, comocotovelos e joelhos.
VITILIGO:Os resultados com o pimecrolimus são semelhantes aos do
tacrolimus tópico17,18,19,20,21,22. Temos excelentes resultados,
principalmente em face e pescoço, com o uso diário, duas vezes por dia, com o pimecrolimus. Não tivemos após três anos de uso qualquer efeito colateral, nem recidivas das lesões. Utilizamos comomanutenção um esquema de redução da droga, de duas vezes/diapara uma vez/dia seguido do uso de dias alternados,duas vezes por semana e no final uma vez por semana até a retirada total da droga.
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