Temizlik Validasyonu

İçin TOC Yönteminin

Avantajları

Evren DEPREN – Aplikasyon Mühendisi

Atomika Teknik Cihazlar

Temizlik Validasyonu

Temizlik validasyonunun amacı, uygulanan temizleme işlemlerinin ekipmanı önceden belirlenmiş limite kadar mühim seviyede ve tutarlı olarak temizlediğini göstermektir.

Bu amaç için çeşitli analitik metotlar kullanılabilir; TOC, HPLC, UV/Vis, pH, iletkenlik...

Temizlik validasyonu genellikle TOC ve/veya HPLC yöntemleri kullanılarak gerçekleştirilir.

Sıvı Kromatografisi (HPLC & UPLC)

Bir örnek içerisindeki farklı bileşikler Sıvı Kromatografisiile tayin edilebilir.

HPLC & UPLC belirli bir bileşiğe spesifik bir yöntemdir. Dolayısıyla herhangi bir bozunma ürününün tespiti mümkün olmayabilir.

Bilinmeyen piklerin ayrıca incelenmesi gerekmektedir.

HPLC Sistemi

HPLC / UPLC kromatogramı

Pik alanı molekülün

konsantrasyonu ile orantılıdır

www.chromatographytechniques.com/articles/2013/02/

uhplc-ms/ms-method-rids-water-contaminants

Prosesim gerçekten temiz mi?

KromatogramlarAPI için piklerin çok küçük olduğunu yada tespit edilemediğini gösteriyor.

Bu durumda ekipmanımın temiz olduğunu varsayıyorum.

Source: Study on Feasibilities about Total Organic Carbon for Cleaning Validation of Compound

Danshen Dripping Pills. Chinese Traditional Patent Medicine. Zhou, Q.K. November 2012.

Herşeyi tespit edebildik mi?

Source: Study on Feasibilities about Total Organic Carbon for Cleaning Validation of Compound

Danshen Dripping Pills. Chinese Traditional Patent Medicine. Zhou, Q.K. November 2012.

*TOC Acceptance Criteria = 1.0 ppm C

Düşünce değişikliği gerekli…

Ürünler (yada API’ler) için spesifik bir analitik metod (HPLC) temizlik prosesinin etkili olup olmadığını belirlemek için genellikle uygun bir teknik değildir.

Üretim için temizlik proseslerinde aktif bileşenlerin bozulması nedeniyle, ürünlerin, temizleme ajanlarının, yardımcı maddelerin yada herhangi bir olası kontaminasyonun ortadan kaldırıldığını göstermek için en yaygın uygulama analitik bir yöntem olarak TOC kullanmaktır.

TOC temizlik validasyonunun tüm aşamaları için kullanılabilir. Dizayn, kalifikasyon, validasyon, bakım, araştırmalar.

Temizlik Mekanizması (Biopharmaceuticals)

Temizlik maddesi (cleaning agent) örneğin NaOH, protein yapısını bölerek degradanları oluşturur.

Protein kalıntısıTemizlik maddesi

proteini parçalara

ayırır.

Degradanlar

temizlik ile

uzaklaştırılır.

HPLC sonucu proteinler ve bozunma ürünleri

(degradants) için farklı kromatogramlara sahip olabilir.

Protein degradanları HPLC kromatogramında görünmeyebilir. Bu

durum temizlik prosesinin etkinliğinin yanlış tanınmasına yol açar.

e.g. HPLC for a protein

e.g. HPLC for the protein degradants

e.g. HPLC for the protein degradants

Üretimden yada temizlikten sonra

ekipmanın içerisinde neler var?

API

Excipients

Cleaning Agents

Degradants

Contamination

Specific method

Non-specific method

Microbiological method

Contamination

in next batch

Specific metoda karşı Non-Specific metod

(HPLC vs TOC)

HPLC bütün bileşenler için farklı metot ister.

HPLC, FDA tarafından yetersiz dedeksiyon, bilinmeyen piklerin tanımlanamaması, operatörlerin yetersiz eğitimi … gibi konularda en çok uyarı alan analitik metottur.

Öte yandan, pek çok firma TOC ve HPLC yi bir arada kullanabiliyor. Spesifik bir bileşen hakkında bilgi isteyebileceği özel durumlarda HPLC yi de çalışmaya dahil edebiliyor.

TOC tercihi için başlıca iki neden;

Laboratuvardaki analitik metodların sayısını

azaltmak

Temizlik prosesini optimize etmek

Etkin ve verimli metod: TOC

TOC kullanan firmalar, HPLC kullanan firmalara karşı bir adım önde rekabet avantajına sahiptir.

Çünkü TOC’de en kötü senaryo baz alınır!

Yalnızca bir tek bileşenin kirlilik oluşturabileceği varsayılıp analiz yapılmaz.

Karbon içeren tüm kalıntı bileşenlerinin miktarı tek seferde ölçülerek analiz yapılır. Her bir bileşen için ayrı ayrı metod oluşturmaya gerek yoktur.

0.03 ppb hassasiyete sahip TOC cihazları sayesinde, firmanın hassaslığını, ürünün güvenilirliğini, ekipmanın temizliğini gösteren, kabul edilebilir maksimum kalıntı limiti (MACO) rakiplerden çok daha aşağıya çekilebilir.

HPLC ile uzun süren çalışmalar sonucunda elde edilen sonuçlar, TOC ile birkaç dakikada görüntülenebilir.

Kontaminasyon oluşturacak olası kalıntılar

Yetersiz ve uygun olmayan temizlik prosedürleri nedeniyle

kontaminantlar bir sonraki üretimde görülebilir.

API’s

Ürün ve API’s degradasyon ürünleri

Bir önceki ürün

Temizlik maddeleri

Solventler ve üretimde kullanılan diğer malzemeler

Mikro-organizmalar

TOC = API’s + Eksipiyanlar + Temizlik maddeleri + Su sistemi organikleri

(WFI, UPW)

HPLC = Tek bileşen

TOC;

Karbon spesifiktir.

En kötü senaryoyu (Worst Case) baz alan bir analitik metottur.

Var olan tüm organik karbonu ölçer.

Maliyet ve ölçüm açısından verimli bir metottur.

Var olan tüm potansiyel kalıntıları ppb düzeyi gibi hassas bir seviyede kısa sürede ölçer.