Incidens av samt prediktiva faktorer för långvarig remission vid

Trastuzumabbehandlad HER2-positiv metastaserad bröstcancer

Författare: Caroline Rodebjer

Handledare: Antonis Valachis

Datum för rapporten: 180831

Innehållsförteckning

Abstract…………………………………………………………………………………………..…...3

Sammanfattning………………………………………………………………………………..……..3

Bakgrund………………………………………………………………………………………….….4

Metod…………………………………………………………………………………………….…...7

Studiepopulation……………………………………………………………………………….7

Inklusionkriterier………………………………………………………………………………7

Exklusionskriterier……………………………………………………………………….…….7

Datainsamling……………………………………………………………………………….....7

Utfall och definitioner………………………………………………………………………….8

Statistisk analys………………………………………………………………………………...8

Etik……………………………………………………………………………………………..8

Resultat………………………………………………………………….……………………………9

Diskussion…………………………………………………………………….………….…………14

Författarens tack……………………………………………………………….……………..……..18

Referenser………………………………………………………………………..………….………19

Abstract

Approximately 15-20% of all breast cancers are HER2-positive. The presence of HER2 was earlier

associated with poor prognosis but it has been dramatically improved by the initiation of treatment

with the monoclonal antibody Trastuzumab. Despite the improvement in therapy, most patients with

HER2-positive metastatic breast cancer will have a progression of disease within 12-24 months.

However, a limited number of patients with metastatic breast cancer achieve a long-lasting

remission with Trastuzumab treatment. The aim of this study was to investigate the incidence of

those exceptional responders as well to identify potential predictive factors among the exceptional

responders.

The study was retrospective with a cohort consisting of female patients with metastatic HER2-

positive breast cancer that received Trastuzumab as first-line therapy during the years 2008-2016 at

the Department of Oncology in Eskilstuna and Uppsala.

The results showed that the incidence of exceptional responders was approximately 15% and

patients with lobular cancer as well as those with complete response after cancer treatment have a

higher chance of having an exceptional response compared to patients with non-lobular cancer and

those without complete response, respectively.

Sammanfattning

Varje år drabbas 2,4 miljoner kvinnor av bröstcancer, vilket gör det till en av de vanligaste

cancerformerna. Amplifiering av HER2-genen förekommer i 15-20% av alla fall av bröstcancer.

Denna cancerform hade länge en mycket dålig prognos som förbättrades avsevärt då man initierade

behandling med Trastuzumab, en monoklonal antikropp riktad mot HER2.

Trots den positiva effekten av Trastuzumab så kommer de flesta patienter med metastaserad

sjukdom att få progress inom 12-24 månader och endast ett fåtal får en långvarig remission.

Den här studien syftar till att i en kohort av patienter med metastaserad HER2-positiv bröstcancer

som fått Trastuzumab som första-linjens behandling, beräkna incidensen av patienter som får en

långvarig remission, dvs en remission som varar mer än 36 månader samt identifiera kliniska

prediktiva faktorer.

Resultatet visar att incidensen av patienter med långvarig remission är ca 15% och patienter med

lobulär cancerform samt patienter med komplett remission efter given behandling har högre

sannolikhet att få långvarig remission jämfört med patienter med icke-lobulär cancer respektive

patienter utan komplett remission.

Bakgrund

Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor i världen. Varje år drabbas ca 2,4

miljoner kvinnor, i Sverige är antalet ca 9500 (1). Med hjälp av immunhistokemi så delas

bröstcancer in i subtyper beroende på vilka biomarkörer som tumören uttrycker. HER2-positiv

bröstcancer är en av subtyperna och dit beräknas 15-20% av fallen höra globalt. I Sverige är den

siffran 11,7% räknat under åren 2009-2016 vilket motsvarar i snitt 900 insjuknanden per år (2).

Cancern karakteriseras av ett överuttryck av HER2-genen och associerade proteiner. HER2, human

epidermal growth factor receptor 2, är som namnet antyder en receptor för epidermala

tillväxtfaktorer och signalerar med hjälp av tyrosinkinasaktivitet.

Bindning till ligand leder till dimerisering av HER2 i en homodimer eller i en heterodimer med

andra EGFR-proteiner. Dimeriseringen möjliggör auto- eller transfosforylering av receptorns

intracellulära kinaser. Det i sin tur aktiverar signalvägar innehållande Ras/Raf/mitogen-aktiverat

proteinkinas, fosfoinositid-3-kinas/Akt och fosfolipas Cγ/proteinkinas C (3). Dessa signalvägar styr

processer som ökar cellulär tillväxt, differentiering och överlevnad (4). Tumörerna är generellt sett

högproliferativa, 75% uppvisar en hög histologisk grad och 45% har en mutation av p53 (5). HER2-

positiv bröstcancer är aggressivare och förknippat med en högre mortalitet än HER2-negativa

bröstcancrar (6). HER2-positiv bröstcancer var länge en sjukdom som förknippades med en mycket

dålig prognos, detta förändras dramatiskt vid införandet av behandling med Trastuzumab (7).

Trastuzumab är en monoklonal antikropp som med hög affinitet binder till extracellulära epitop på

HER2 och genom tre olika mekanismer hämmar dess signalering (3). Den största effekten fås

genom att inbindning av Trastuzumab till HER2 aktiverar antikroppsberoende cellmedierad

cytotoxicitet (ADCC) vilket innebär att immunförsvaret får lättare att upptäcka och oskadliggöra

celler som överuttrycker HER2. Den andra mekanismen är att dimerisering av receptorn förhindras

och därmed uteblir fosforylering och aktivering av signalvägar. Den tredje mekanismen är mer

omdiskuterad, men man har föreslagit att Trastuzumab ökar ubiquitinering och därmed även

internalisering och nedbrytningen av HER2 via ubiquitinligas c-Cbl (3).

Resultatet blir en minskad proliferationen av tumörceller med överuttryck av HER2 (8). 2001

gjordes en studie på 469 kvinnor med HER2-positiv bröstcancer där en grupp behandlades med

enbart cytostatika och den andra gruppen med cytostatika i kombination med Trastuzumab. Den

senare gruppen visade sig få bättre och mer varaktig behandlingseffekt, tid till sjukdomsprogress

ökade från 4,6 till 7,4 månader, dödligheten första året minskade från 33% till 22% och i snitt blev

överlevnaden 5 månader längre (9).

Sedan dess har flera studier gjorts som visat övertygande resultat om Trastuzumabs positiva effekt

vid både lokal och avancerad HER2-positiv bröstcancer (4,7,9,10). Trastuzumabs inverkan på

prognosen vid HER2-positiv bröstcancer beskrivs i många studier som revolutionerande, trots det

så kommer tyvärr den största andelen patienter med metastaserad sjukdom att få en progress inom

12-24 månader (6). Detta talar för förekomst av primär och sekundär resistens (3). Primär resistens

innebär utebliven behandlingseffekt i initialskedet och orsakas av att HER2 saknar

inbindningsdomän för Trastuzumab eller att förändringar i intracellulära signalvägar som innefattar

PI3K/Akt/mTOR möjliggör aktivering även vid frånvaro av HER2. Patienter med den sekundära

formen svarar initialt på behandling men får i ett senare skede progress, tänkbara mekanismer för

detta är uppkomst av alternativa signaleringsvägar (11). Förekomsten av resistensmekanismer

skapade ett behov av nya målinriktade terapier vid avancerad sjukdom.

Nya terapier utvecklades och bland dem Pertuzumab. Pertuzumab är precis som Trastuzumab en

monoklonal antikropp som binder till extracellulära epitop på HER2 (12). Den hindrar dimerisering

av HER2 och aktiverar antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet. Pertuzumab och

Trastuzumab binder olika epitop och kan i kombination ge en kraftigare blockering av HER2 och

därmed en större antitumoral aktivitet än var och en för sig. CLEOPATRA-studien (Clinical

Evaluation of Trastuzumab and Pertuzumab) visar att en kombination av Pertuzumab, Trastuzumab

och cytostatikan Docetaxel som 1a linjens behandling ger en signifikant minskning av risken för

progress och död samt förlänger medianöverlevnaden med 16 månader (12).

Idag är både Trastuzumab och Pertuzumab en sjävklar del i behandlingen och Nationellt

vårdprogram för bröstcancer rekommenderar att säkerställd starkt HER2-positiv bröstcancer som är

operabel ska behandlas med ett års adjuvant behandling med Trastuzumab i kombination med

cytostatika. I fall då metastaser förekommer bör 1a linjens behandling bestå av Trastuzumab,

Pertuzumab samt cytostatika. Behandlingen rekommenderas att fortgå tills progress eller

oacceptabla biverkningar uppstår (1).

Sjukdomen har varit att betrakta som obotlig men man har kunnat konstatera att ett fåtal patienter

gått in i en långvarig remission och i enstaka fall rapporteras till och med att patienter har kunnat

upprätthålla remission trots avslutande av behandling med Trastuzumab (6,13–15).

Det faktum att dessa patientfall finns indikerar att det kan finnas en möjlighet till bot. Många frågor

står dock fortfarande obesvarade kring denna subgrupp av patienter. Incidensen av patienter som

går in i långvarig remission är okänd och det finns ingen konklusiv rekommendation kring om och i

så fall när Trastuzumabbehandling kan avbrytas utan att öka risken för sjukdomsprogress.

Studier har gjorts som givit förslag på prediktiva faktorer för en långvarig remission med

Trastuzumabbehandling. ER- och PR-positiv bröstcancer är en faktor som i flera studier associerats

med en längre överlevnad (16). Dock så dyker det upp andra studier som visar att ER- och PR-

positiva tumörer ökar risken för sent återfall, något som inte nödvändigtvis hinner fångas upp under

den uppföljningstid som många studier har (17). Andra inte helt oväntade faktorer som kan

associeras med längre överlevnad är ålder <50 år, god performancestatus vid behandlingsstart samt

komplett remission efter initial behandling (15).

Gällande negativa prediktiva faktorer så har man tittat på biomarkörer för minskad känslighet, tidigt

utvecklad resistens eller tidiga återfall i samband med Trastuzumabbehandling. Resultatet visar att

överuttryck av stympat HER2, förlust av fosfat- och tensinhomolog suppressorgenen och

aktiverande mutationer i den katalytiska eller reglerande subenheterna av PI3K är associerade med

ett sämre utfall (17).

Metastaserad bröstcancer är dock en biologiskt heterogen sjukdom med varierande klinisk bild och

överlevnad vilket gör det svårt att förutsäga utfallet av behandlingen, och de faktorer som studerats

och som beskrivs som prediktiva gällande utfall och svar på HER2-inriktade terapier är främst

explorativa (17).

Syftet med den här studien är att i en kohort av konsekutiva patienter med metastaserad HER2-

positiv bröstcancer som fått Trastuzumab som första linjens behandling, identifiera kliniska

prediktiva faktorer hos de patienter som fått en långvarig remission samt beräkna incidensen av

långvarig remission. Med långvarig remission menas komplett eller partiell remission i mer än 36

månader. I det längre perspektivet så skulle kunskap om detta möjliggöra att man kan skilja ut

patientgrupper som har hög sannolikhet att bli hjälpta av behandlingen samt de som har behov av

aggressivare insatser. Med hjälp av kunskap kring det så kan behandling och prognos i högre grad

individanpassas.

Metod

Studiepopulation

Studiepopulationen består av en konsekutiv kohort av kvinnliga patienter med metastaserad HER2-

positiv bröstcancer som har fått Trastuzumab som första linjens terapi i kombination med antingen

cytostatika eller hormonell terapi, under åren 2008-2016 på Onkologkliniken i Eskilstuna och

Onkologkliniken i Uppsala.

Patienterna identifierades genom den elektroniska databasen MOSAIQ Oncology Information

System som Onkologkliniken i Eskilstuna använder för att ordinera den onkologiska behandlingen

hos patienter med cancer, samt databasen Real-Q som används i Uppsala för att registrera samtliga

bröstcancerpatienter.

Inklusionskriterier

1) kvinnor med metastaserad HER2-positiv bröstcancer som har fått Trastuzumab som första

linjens terapi

2) patienter som fått minst 3 cykler av Trastuzumab i följd

Exklusionskriterier

1) män med bröstcancer

2) patienter med HER2-negativ bröstcancer

3) patienter som inte fick Trastuzumab som behandling vid metastaserad sjukdom

4) patienter som fick < 3 cykler av Trastuzumab

Datainsamling

Följande data extraherades ur elektroniska databaser: ålder vid diagnos, komorbiditeter, datum för

diagnos, tumörstadium, typ av tumör (duktal/lobulär/annat), ER-status, PR-status, Ki-67, grad,

HER2-status, typ av primär kirurgi, adjuvant behandling, datum för sjukdomsrecidiv, tumörfaktorer

vid recidiv (ER-, PR- och HER2-status, KI67), BMI vid sjukdomsrecidiv, lokalisation av

metastaser, performance status vid insättning av Trastuzumab, typ av 1a-5e linjens behandling,

behandlingssvar på 1a-5e linjens behandling (komplett remission, partiell remission, stabil sjukdom,

progress), datum för progress efter 1a-5e linjens behandling, skäl till avbrytande av

Trastuzumabbehandling, datum för död, tid till död och dödsorsak.

Utfall och definitioner

Det primära utfallet av studien är incidensen av patienter i kohorten som får långvarig remission.

Detta definieras som patienter som får en komplett eller partiell respons med

Trastuzumabbehandling som varar längre än 36 månader, vilket motsvarar längre än 3 gånger

medianresponsen enligt kliniska studier (18).

Det sekundära utfallet är identifiering av prediktiva faktorer hos de patienter som fått långvarig

remission.

Definitionerna av behandlingsresponser är enligt följande: komplett respons (CR) - ingen metastas

kan påvisas, partiell respons (PR) - minst 30% minskning av diameter på metastas, progredierande

sjukdom (PD) - minst 20% ökning av diameter på metastas eller nytillkomst av en 1 eller flera

förändringar, stabil sjukdom (SD) - eventuella ökningar och minskningar som inte är tillräckligt

stora för att definieras som PR eller PD (19).

Statistisk analys

De kategoriska variablerna beskrivs genom en summering av antalet patienter som ingår i

respektive kategori, samt hur stor procentandel dessa patienter utgör. Kontinuerliga variabler

beskrivs genom beräkning av en median samt angivet lägsta och högsta värde.

För att studera eventuella samband mellan långvarig remission och våra variabler så har kohorten

delats upp utifrån om de har uppnått långvarig remission eller ej. Långvarig remission är definierat

som komplett eller partiell respons med Trastuzumabbehandling som varar längre än 36 månader.

Vi använde därefter chi-square test för kategoriska variabler och t-test eller Mann-Whitney U-test

för kontinuerliga variabler för att identifiera variabler som skulle kunna inkluderas i multivariat

analys. Alla variabler med < 0.1 signifikansnivå inkluderades i en logistisk regressionsanalys där

långvarig remission (ja vs. nej) användes som beroende variabel.

Analyserna är gjorda i SPSS och P-värde < 0,05 räknas som statistiskt signifikant.

Etik

Studien godkändes av Etikprövningsnämnden (diarienummer: 2018/191-31/2).

Resultat

Studiekohorten summeras i figur 1. Vi identifierade 150 lämpliga patienter med HER2-positiv

bröstcancer som behandlats med Trastuzumab. Efter dataextraktion exkluderades 35 patienter.

Orsaken till exkludering var att inklusionkriterierna ej uppfylldes eller att för mycket data saknades.

Totalt inkluderades 115 patienter, 61 i Uppsala och 54 i Eskilstuna. Median uppföljningstid för

kohorten var 33 månader.

Figur 1. Identifiering, bortfall och slutligt urval av studiepopulation

Egenskaperna för studiepopulationen presenteras i tabell 1. Medianåldern vid insjuknande var 54 år

(26-83) och vid metastasering 58 år (29-89). Histologiskt uppdelat så var det i 93 (89,4%) av fallen

en duktal tumör, 8 (7,7%) en lobulär och i 3 (2,9%) fall andra varianter. Trettioåtta (33,6%) hade

metastaser redan vid första diagnos.

Gällande metastaslokal så var de tre mest förekommande lokalerna skelett, lymfkörtel och lever

med 55 (47,8%), 40 (34,8%) respektive 37 (32,2%) till antalet.

Tabell 1: Egenskaper/karakteristika i studiepopulationen (n = 115). Angiven procent är valid

procent.

Variabler N (%)

Ort

Uppsala

Eskilstuna

61 (53)

54 (47)

Ålder vid diagnos, median (range) 54 (26-83)

Charlson Comorbidity Index, median (range) 1 (0-6)

Diabetes Mellitus 5 (4,6)

Hypertoni 18 (16,7)

Hjärtsjukdom

Angina pectoris

Arytmier

Tidigare infarkt

Hjärtsvikt

2 (1,9)

2 (1,9)

2 (1,9)

1 (0,9)

Histologi

Duktal

93 (89,4)

Identifierat antal

n = 150

Totalt antal inkluderade

n = 115

Exkluderade

n = 35

Lobulär

Annan

8 (7,7)

3 (2,9)

Typ av kirurgi

Mastektomi

Bröstbevarande

Ingen kirurgi

73 (64,6)

27 (23,9)

13 (11,5)

Typ av axillarkirurgi

Axillarutrymning

Ingen kirurgi

Sentinel node

78 (69,6)

17 (15,2)

17 (15,2)

Tumörgrad

0

1

2

3

1 (1)

1 (1)

30 (30,6)

66 (67,3)

Tumörstadie vid första diagnosen

1

2

3

4

12 (10,6)

17 (15)

46 (40,7)

38 (33,6)

ER-uttryck

Positivt

Negativt

62 (55,4)

50 (44,6)

PgR-uttryck

Negativt

Positivt

76 (70,4)

32 (29,6)

Ki67, median (range) 35 (5-90)

Ålder vid metastasering, median (range) 58 (29-89)

Performance status vid M1

0

1

2

3

68 (64,2)

26 (24,5)

8 (7,5)

4 (3,8)

Metastaslokal

Visceralt

Skelett

Multiorgan

Lymfkörtel

Lever

Lunga

Endast skelett

Annan

CSN

Hud

71 (61,7)

55 (47,8)

50 (43,5)

40 (34,8)

37 (32,2)

31 (27)

18 (15,7)

17 (14,8)

13 (11,3)

5 (4,3)

Tabell 2 visar behandlingsmönstret dvs antalet patienter som erhållit en viss behandling under

respektive linje. Under första linjen har samtliga patienter erhållit Trastuzumab då det var ett av

våra inklusionskriterier.

Tabell 2. Incidensen av en viss behandling under respektive linje (ET = endokrin terapi)

Behandlingslinje N (%)

1a linjen (n = 115)

Cytostatika

Docetaxel

Vinorelbine

Paclitaxel

Annan

Kombination

Endokrin terapi

Aromatashämmare

Tamoxifen

Fulvestrant

41 (35,7)

37 (32,2)

16 (13,9)

5 (4,3)

2 (1,7)

10 (8,7)

2 (1,7)

2 (1,7)

2a linjen (n = 86)

Trastuzumab + vinorelbine

Lapatininb + capecitabine

Trastuzumab + emtansin

Trastuzumab + ET

Trastuzumab + annan

cytostatika än vinorelbin och

capecitabine

Trastuzumab + capecitabin

31 (36)

16 (18,6)

15 (17,4)

10 (11,6)

10 (11,6)

4 (4,7)

3e linjen (n = 60)

Trastuzumab + annan

cytostatika än vinorelbine och

capecitabin

Trastuzumab + ET

Trastuzumab + capecitabine

Trastuzumab + vinorelbine

Trastuzumab + emtansin

Lapatinib + ET

Trastuzumab + lapatinib

21 (31,3)

11 (16,4)

10 (14,9)

9 (13,4)

8 (11,9)

2 (3)

1 (1,5)

4e linjen (n = 50)

Trastuzumab + annan

cytostatika än vinorelbine och

capecitabin

Lapatinib + capecitabine

Trastuzumab + ET

Trastuzumab + capecitabine

Trastuzumab + emtansin

Trastuzumab + lapatinib

14 (28)

8 (16)

8 (16)

4 (8)

2 (4)

1 (2)

5e linjen (n = 34)

Trastuzumab + annan

cytostatika än vinorelbine och

capecitabin

Trastuzumab + vinorelbine

Trastuzumab + emtansin

Trastuzumab + ET

Lapatinib + capecitabine

12 (35,3)

4 (11,8)

4 (11,8)

4 (11,8)

3 (8,8)

Trastuzumab + lapatinib

Trastuzumab + capecitabine

Lapatinib + ET

3 (8,8)

2 (5,9)

2 (5,9)

Utfallet av behandlingen i respektive linje presenteras i figur 2. Antal patienter som behandlats och

utvärderats under respektive linje är 115 stycken under första linjen, 86 stycken under andra linjen,

60 stycken under tredje linjen, 50 stycken under fjärde linjen och 34 stycken under femte linjen.

Efter första linjens behandling uppnår 17 stycken (14,8%) komplett remission, 59 stycken (51,3%)

partiell remission, 26 stycken (22,6%) stabil sjukdom och 13 stycken (11,3%) får progress. Under

andra och tredje linjen minskar frekvensen av CR och PR medan frekvensen av SD och PD ökar.

Under fjärde linjen uppnådde ingen patient CR, under femte linjen uppnådde 2 stycken CR.

Figur 2. Procent av patienterna som uppnådde komplett eller partiell respons, stabil sjudom samt

progress under 1a, 2a, 3e, 4e och 5e linjens behandling.

Av de 115 patienter i kohorten var det 17 som uppnådde långvarig remission, vilket motsvarar

14,8%.

Av 17 patienter som uppnådde långvarig remission, fanns det ingen patient med behandlingsavbrott

av Trastuzumab innan sjukdomsprogress. I hela kohorten fanns det totalt 6 patienter med

behandlingsavbrott innan sjukdomsprogress. Av de 6 patienterna fick 4 sjukdomsprogress (median

tid till progression efter avbrott var 21,5 månader) medan 2 patienter inte har erhållit

sjukdomsprogress efter 6 respektive 22 månader utan Trastuzumab.

I tabell 3 visas de faktorer som vi har valt för att analysera korrelation med långvarig remission. De

faktorer som fick ett p-värde < 0,1 var komplett remission, Charlson Comorbidity Index och

histologisk bild.

Tabell 3. Frekvens av tumör- och patientfaktorer i gruppen av patienter med respektive utan

långvarig remission. Angiven procent är valid procent.

Variabel Långvarig

remission

Ej långvarig

remission

P-värde

Ålder vid diagnos, median

(range)

51 (21-72) 54 (26-83) 0,289

Diabetes Mellitus, N (%) 0 (0) 5 (5,4) 0,358

Charlson Comorbidity Index,

median (range)

0 (0-5) 1 (0-6) 0,078

Hypertension, N (%) 2 (13,3) 16 (17,2) 0,709

Metastaserad de novo, N (%) 6 (35,3) 32 (32,7) 0,831

Histologi, N (%)

Duktal

Lobulär

Annan

11 (78,6)

3 (21,4)

0 (0)

82 (91,1)

5 (5,6)

3 (3,3)

0,098

Kirurgi, N (%)

Mastektomi

Bröstbebevarande

Ingen kirurgi

13 (76,5)

2 (11,8)

2 (11,8)

60 (62,5)

25 (26)

11 (11,5)

0,434

Lymfkörtelspridning, N (%)

Ja

Nej

3 (17,6)

14 (82,4)

37 (37,8)

61 (62,2)

0,108

Lymfkörtelkirurgi, N (%)

Axillarutrymning

Sentinel node

Ingen

11 (64,7)

3 (17,6)

3 (17,6)

67 (70,5)

14 (14,7)

14 (14,7)

0,891

Grad, N (%)

1

2

3

0 (0)

4 (36,4)

7 (63,6)

1 (1,2)

26 (30,2)

59 (68,6)

0,869

Stage at Dx, N (%)

1

2

3

2 (13,3)

0 (0)

7 (46,7)

10 (10,2)

17 (17,3)

39 (39,8)

0,379

Östrogenstatus, N (%)

Positiv

Negativ

10 (62,5)

6 (37,5)

52 (54,2)

44 (45,8)

0,535

Progesteronstatus, N (%)

Positiv

Negativ

5 (33,3)

10 (66,7)

27 (29)

66 (71)

0,735

Ki67, median (range) 30 (10-80) 35 (5-90) 0,345

Ålder vid metastasering,

median (range)

58 (24-72) 58 (29-89) 0,308

Tid i månader från diagnos till

metastasering, median (range)

19 (0-207) 21,5 (0-292) 0,756

Metastaslokal, N (%)

Skelett

Lever

Lunga

CNS

Hud

Multiorgan

Viscera

Endast skelett

Annat

9 (52,9)

6 (35,3)

5 (29,4)

2 (11,8)

0 (0)

6 (35,3)

12 (70,6)

4 (23,5)

1 (5,9)

46 (46,9)

31 (31,6)

26 (26,5)

11 (11,2)

5 (5,1)

44 (44,9)

59 (60,2)

14 (14,3)

16 (16,3)

0,647

0,765

0,805

0,948

0,341

0,461

0,416

0,333

0,263

PS vid M1, N (%)

0

1

2

3

14 (82,4)

3 (17,6)

0 (0)

0 (0)

54 (60,7)

23 (25,8)

8 (9)

4 (4,5)

0,292

Komplett remission, N (%) 8 (47) 9 (9) < 0.001

Histologi, Charlson Comorbidity Index och komplett remission inkluderades i en logistisk

regressionanlys där komplett remission efter given behandling hade oddskvot på 7,9 (95%

konfidensintervall (KI): 2,0 – 32,2, p-värde = 0.004) och histologi i form av lobulär cancer hade en

oddskvot på 5,2 (95% KI: 1,8 – 8,6, p-värde = 0.009) . Charlson Comorbidity Index hade en

oddskvot på 0,7 med p-värde 0,206 dvs ej signifikant.

Diskussion

I Sverige drabbas ca 900 kvinnor per år av HER2-positiv bröstcancer. Generellt sett så har

sjukdomen en dålig prognos. Vår studie visar att incidensen av patienter med långvarig remission är

14,8%, i vår kohort på 115 patienter var det 17 stycken som efter 36 månader erhållit komplett eller

partiell remission och ännu inte progredierat i sin sjukdom. Det som var utmärkande för den

gruppen och det som i vår studie visade sig vara två signifikanta prediktiva faktorer var den

histologiska bilden, där en lobulär tumör korrelerade med en 5,2 gånger högre sannolikhet för

långvarig remission samt komplett remission efter given behandling som korrelerade med en 7,9

gånger högre sannolikhet.

Som tidigare nämnt så kommer majoriteten av patienter med metastaserad bröstcancer att få

progress inom ett års tid (15). Mängden data som finns om långtidsremission är relativt begränsad

och i många fall handlar det om fallbeskrivningar eller studier gjorda på ett litet antal patienter. En

större studie på 1834 patienter visar att mer än 20% av kohorten är utan progress efter 36 månader

(20) medan en mindre studie på endast 84 patienter visar en incidensen av långvarig remission var

9% (13). I de flesta studier så beskrivs dock incidensen av långtidsremission som okänd.

Då uppföljningstiden i vår studie är relativt kort så kan vi inte säga något om prognosen för

patienter med långvarig remission. I litteraturen kan man dock se att en initialt långvarig remission

ger goda chanser för en fortsatt remission. En studie på 268 patienter med 2 år utan progredierande

sjukdom under Trastuzumabbehandling visade att 47,1% av dessa var i remission även 5 år efter

diagnos. Mediantiden till progress var 4,5 år (15).

En del fallbeskrivningar tar det steget längre och spekulerar kring möjlighet till bot. Enstaka fall

finns beskrivna där man ser komplett remission efter ända upp till 9 år av Trastuzumabbehandling

(14,21).

En annan viktig fråga är huruvida man kan avbryta Trastuzumabbehandling efter en viss tid och

ändå upprätthålla remission. Än så länge finns inget säkert svar på den frågan. En del studier visar

på en förkortad tid till progress (14) medan andra visar att det inte ger en signifikant skillnad

jämfört med patienter som har kontinuerlig behandling (22). I vår kohort avslutade 6 patienter

Trastuzumabbehandling före progress, ingen av dessa hörde till gruppen med långvarig remission.

Fyra av dessa fick progress med en mediantid till progress på 21,5 månader, med 2 månader som

lägst och 48 månader som längst.

Osäkerheten kring frågan gör att rekommendationen är att fortsätta med Trastuzumab till progress

eller intolerabla biverkningar (23).

Att förutsäga långvarig remission vore ett stort framsteg för cancerbehandling. Att hitta prediktiva

faktorer är ett steg på vägen till detta. Lobulär cancer motsvarar ca 10% av all bröstcancer, i vår

studie var andelen 7,7%. Uppdelat på patienter med och utan långvarig remission ser man en

skillnad i andel lobulära tumörer. I gruppen med långvarig remission har 3 patienter lobulära

tumörer, 11 patienter hade duktala tumörer och för resterande 3 saknades data. Baserat på de 14

patienterna md känd histologisk bild så är andelen med lobulära tumörer 21,4%. I gruppen utan

långvarig remission hade 5 patienter lobulära tumörer motsvarande 5,6% lobulära tumörer.

En studie från 2008 har sammanställt data från 15 olika studier inkluderande över 12 200

bröstcancerpatienter. Resultatet visar att det finns små men signifikanta skillnader mellan lobulär

och duktal bröstcancer. Den lobulära cancern har större tumörstorlek, högre incidens av ER-

positivitet och lägre histologisk grad. De skiljer sig åt genom att den lobulära cancern har bäst

prognos de första 6 åren efter diagnos men på längre sikt är prognosen bättre för duktal cancer (21).

Denna studie inkluderar dock även HER2-negativ bröstcancer och vi har inte kunnat hitta någon

litteratur där man undersökt lobulär cancer som en prediktiv faktor vid specifikt HER2-positiv

bröstcancer.

Att komplett remission skulle kunna vara en prediktiv faktor för långvarig remission har tidigare

visats i en studie (15) och den observationen stödjs av våra resultat.

Vår studie har en del begränsningar. Det är en retrospektiv studie och en del variabler gick inte att

få fram på samtliga patienter, därav har vissa variabler inte inkluderats i vårt reultat såsom tex BMI.

Andra variabler som performance status enligt WHOs gradering saknades på många patienter, vi

har dock valt att inkludera den i vårt resultat. Det är som tidigare nämnt en av de variabler som

studier har visat är en prediktiv faktor för långvarig remission. Att vi hade en för liten andel

patienter med känd performance status kan bidra till att vi inte fick det resultatet. ER/PR-positivitet

och ålder <50 år var andra faktorer som inte visade signifikans i vår analys. En faktor som visade

eventuellt samband i bivariat analys men inte i multivariat var Charlson Comorbidity Index och

även om det inte blev signifikant på multivariata analysen ger det ändå en indikation om att det kan

vara av betydelse. Charlson Comorbidity Index uppskattar 10-årsöverlevnad utifrån ålder och flera

komorbiditeter som tidigare cancersjukdom, hjärtsjukdom med flera.

Vår kohort bestod av 115 patienter vilket får anses vara en relativt liten kohort. Med större kohort

ökar möjligheten att hitta faktorer som är prediktiva men som i vår studie inte har visat signifikans.

En faktor som skapar svårighet att jämföra studier kring prediktiva faktorer är den vitt skilda

definitionen av och urvalskriterierna för den grupp som anses ha svarat bäst på behandling. I de

studier vi tittat på varierar det mellan att definieras som 2 års remission till 5 års överlevnad.

Trastuzumab har förändrat behandlingsmöjligheterna för en sjukdom som förr hade en mycket

dyster prognos. Trots denna förändring som i många studier beskrivs som revolutionerande så

drabbas de flesta patienter av återfall eller progress. Att känna till incidensen av långvarig remission

är ett steg på vägen i att kunna identifiera de patienter som har störst möjlighet att höra till den

gruppen, likväl som att identifiera de som har mindre sannolikhet. I ett framtida scenario skulle det

finnas utrymme att individualisera behandlingen genom att undvika onödiga behandlingar och

biverkningar hos dem som har goda chanser att svara bra och tvärtom att gå in med en aggressivare

behandling hos dem där långvarig remission är mindre sannolikt. För att nå dit krävs fler studier

med större kohorter och längre uppföljningstid samt en utökning av de variabler man tittar på,

exempelvis med molekylära analyser.

I gruppen med långvarig remission vore det intressant att studera huruvida vissa individer skulle

kunna fortsätta vara i remission även efter avslutad behandling och därmed till och med kunna

betraktas som botade. En längre tids uppföljning skulle också kunna visa huruvida lobulär cancer

fortsätter vara en positiv prediktiv faktor eller om det i likhet med studien som nämnts ovan visar en

bättre långtidsprognos vid duktal cancer.

Sammanfattningsvis kan vi säga att incidensen av långvarig remission hos patienter med HER2-

positiv metastaserad bröstcancer som erhåller behandling med Trastuzumab kan antas ligga nära de

14,8% som vår studie visar. Det behövs fler studier för att säkert kunna uttala sig om prediktiva

faktorer men den histologiska bilden framför allt den lobulära cancern är värd att titta vidare på.

Författarens tack

Jag vill rikta ett tack till min handledare Antonis Valachis, som visat ett stort engagemang för

projektet. Han har varit ett stort stöd under arbetet och har med gott tålamod svarat utförligt på alla

frågor, bidragit med kontinuerlig återkoppling och lagt ner mycket tid på att att hjälpa mig med den

statistiska analysen.

Jag vill även rikta ett tack till Henrik Lindman som bistått med patientlistor och tillgång till den

onkologiska databasen vid Akademiska Sjukhuset.

Referenser

1. Gällande vårdprogram [Internet]. [citerad 21 februari 2018]. Tillgänglig vid:

https://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/brost/vardprogram/gallande-

vardprogram/

2. NKBC [Internet]. [citerad 26 april 2018]. Tillgänglig vid: http://statistik.incanet.se/brostcancer/

3. Vu T, Claret FX. Trastuzumab: Updated Mechanisms of Action and Resistance in Breast Cancer.

Front Oncol [Internet]. 18 juni 2012 [citerad 22 april 2018];2. Tillgänglig vid:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3376449/

4. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, m.fl.

Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 20

oktober 2005;353(16):1659–72.

5. Eroles P, Bosch A, Alejandro Pérez-Fidalgo J, Lluch A. Molecular biology in breast cancer:

Intrinsic subtypes and signaling pathways. Cancer Treat Rev. 01 oktober 2012;38(6):698–707.

6. Haq R, Gulasingam P. Duration of trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast

cancer in prolonged remission. Curr Oncol. april 2016;23(2):91–5.

7. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, Hortobagyi GN, Giordano SH. Prognosis of Women With

Metastatic Breast Cancer by HER2 Status and Trastuzumab Treatment: An Institutional-Based

Review. J Clin Oncol. 01 januari 2010;28(1):92–8.

8. McKeage K, Perry CM. Trastuzumab. Drugs. 01 januari 2002;62(1):209–43.

9. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, m.fl. Use of

chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that

overexpresses HER2. N Engl J Med. 15 mars 2001;344(11):783–92.

10. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast

cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-

negative cohort - ScienceDirect [Internet]. [citerad 29 juli 2018]. Tillgänglig vid: https://www-

sciencedirect-com.ezproxy.its.uu.se/science/article/pii/S1470204514700804?via%3Dihub

11. Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y, Sánchez-Lorenzo L, Palacio-Vázquez I.

Mechanisms Behind the Resistance to Trastuzumab in HER2-Amplified Breast Cancer and

Strategies to Overcome It. Clin Med Insights Oncol. 28 mars 2016;10(Suppl 1):21–30.

12. Baselga J, Cortés J, Kim S-B, Im S-A, Hegg R, Im Y-H, m.fl. Pertuzumab plus Trastuzumab

plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer [Internet]. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1113216.

2012 [citerad 04 maj 2018]. Tillgänglig vid:

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1113216?url_ver=Z39.88-

2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dwww.ncbi.nlm.nih.gov

13. Gullo G, Zuradelli M, Sclafani F, Santoro A, Crown J. Durable complete response following

chemotherapy and trastuzumab for metastatic HER2-positive breast cancer. Ann Oncol. 01 augusti

2012;23(8):2204–5.

14. Ihnenfeld Arciénega I, Imesch P, Fink D, Dedes KJ. Prolonged complete remission of

metastatic HER2-positive breast cancer after continuous trastuzumab treatment: a case report and

review of the literature. Target Oncol. 2015;10(2):297–301.

15. Witzel I, Müller V, Abenhardt W, Kaufmann M, Schoenegg W, Schneeweis A, m.fl. Long-term

tumor remission under trastuzumab treatment for HER2 positive metastatic breast cancer – results

from the HER-OS patient registry. BMC Cancer. 04 november 2014;14:806.

16. Blanchette PS, Desautels DN, Pond GR, Bartlett JMS, Nofech-Mozes S, Yaffe MJ, m.fl. Factors

influencing survival among patients with HER2-positive metastatic breast cancer treated with

trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 08 mars 2018;1–9.

17. Yardley DA, Tripathy D, Brufsky AM, Rugo HS, Kaufman PA, Mayer M, m.fl. Long-term

survivor characteristics in HER2-positive metastatic breast cancer from registHER. Br J Cancer. 27

maj 2014;110(11):2756–64.

18. Molecular Profiling in Tissue Samples from Patients with Cancer Who Are Exceptional

Responders to Treatment - NCT02243592 [Internet]. National Cancer Institute. [citerad 04 juli

2018]. Tillgänglig vid: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-

trials/search/v?id=NCI-2014-01585

19. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, m.fl. New response

evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 01

januari 2009;45(2):228–47.

20. Jackisch C, Schoenegg W, Reichert D, Welslau M, Selbach J, Harich H-D, m.fl. Trastuzumab in

advanced breast cancer – a decade of experience in Germany. BMC Cancer [Internet]. 08 december

2014 [citerad 29 juli 2018];14. Tillgänglig vid:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4295514/

21. Badulescu F, Badulescu A, Paul D, Popescu CF, Florescu C. More than 9 years of continuous

trastuzumab treatment in metastatic breast cancer without cardiac toxicity: a case report and

literature review. OncoTargets Ther. 17 oktober 2014;7:1911–7.

22. Moilanen T, Mustanoja S, Karihtala P, Koivunen JP. Retrospective analysis of HER2 therapy

interruption in patients responding to the treatment in metastatic HER2+ breast cancer. ESMO

Open [Internet]. 16 juli 2017 [citerad 27 juli 2018];2(3). Tillgänglig vid:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5519805/

23. Cardoso F, Senkus E, Costa A, Papadopoulos E, Aapro M, André F, m.fl. 4th ESO–ESMO

International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol [Internet].

[citerad 29 juli 2018]; Tillgänglig vid: https://academic.oup.com/annonc/advance-

article/doi/10.1093/annonc/mdy192/5055519

24. Distinct Clinical and Prognostic Features of Infiltrating Lobular Carcinoma of the Breast:

Combined Results of 15 International Breast Cancer Study Group Clinical Trials: Journal of

Clinical Oncology: Vol 26, No 18 [Internet]. [citerad 05 juni 2018. Tillgänglig vid:

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2007.14.9336