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INCIDENZA DI LLA E LMAPER CLASSI DI ETA'
<05 5-9
10-15
20-25
25-30
30-35
35-40
40-45
45-50
50-55
55-60
60-65
65-70
70-75
75-80
80-85 85
+
0
5
10
15
20
LLALMA
www.fisiokinesiterapia.biz
Inibitori di farnesil
trasferasi
Imatinib
Inibitori di FLT3
Imatinib
ATRA, arsenico, inibitori HDAC
Inibitori HDAC
Non terapie molecolari
RAS
C-kit
FLT3.itd
BCR-ABL
PML-RARα
AML1-ETO CBFb-
SMMHCTEL-AML1
Fusioni MLL,
trisomie, delezioni
Mutazioni che aumentano la sopravvivenza
Mutazioni che frenano la
differenziazione
Chemioterapia intensiva
LEUCEMIE ACUTE
BCR
22
9
ABL BCR-ABL
ABL-BCR
Ph 22q-
9q+
Traslocazione
GENI DI FUSIONE MLL.
• Le proteine di fusione MLL (mixed lineage leukemia) sono più di 40 e possono causare leucemia con meccanismo diversi. Quando il fattore di trascrizione MLL funziona fisiologicamente, senza partners fusi, si lega e controlla i geni Hox, che a loro volta regolano crescita e differenziazione.
MYH11
CBFβ
A B
MYH11
CBFβ
inv(16)(p13;q22)
e
M4Eo
AML1TACBF
(PEBP2β)
geni bersagliosito legante il CBF
ETO
GM-CSFMieloperossidasiElastasi dei neutrofiliT-cell receptor
t(8;21) inv16 TA
Proteine AML1 mutantiBlocco della trascrizione
Proteine CBFβ mutantiTrascrizione alterata
Normale
MYH11
AML1AML1
CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE ACUTE
• Leucemie acute linfatiche• Leucemia linfatica acuta pre-B precoce• Leucemia linfatica acuta pre-B• Leucemia linfatica acuta B• Leucemia linfatica acuta T• Leucemie acute mieloidi• Leucemia acuta mieloide con minima differenziazione (M0)• Leucemia mieloide acuta senza maturazione (M1)• Leucemia mieloide acuta con maturazione (M2)• Leucemia mieloide acuta promielocitica (M3)• Leucemia mieloide acuta mielomonocitica (M4)• Leucemia mieloide acuta monoblastica-monocitica (M5)• Eritroleucemia acuta (M6)• Leucemia megacarioblastica (M7)
13-1520-25Cellule T
2-34-6Cellule B
20-2515-25Pre-B
57-6550-60Pre-B precoce
Frequenza bambini
Frequenza adulti
Sottotipo
Tabella 77 – CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE LINFATICHE ACUTE E LORO
FREQUENZA
t(1;14)CD2, CD5, CD7, cCD3, CD3, TdT
Cellule T
t(8;14), t(2;8), t(8;22)
SIg, CD19, CD20, CD24
Cellule B
t(1;19)CD19, CD20, CD24, CD10(+/-), TdT, cIg
Pre-B
t(12;21) (25-30%); t(9;22)
CD19, CD20, CD24, CD10, TdT
Pre-B precoce
Eventi genetici frequenti
FenotipoSottotipo
Tabella 77 – CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE LINFATICHE ACUTE, FENOTIPO ED EVENTI
MOLECOLARI.
Fenotipo critico per adesione di piastrine ai blasti
HLA-DR+/-, CD33+/-,CD34+, CD41+, CD61+
M7
Le forme mature esprimono la glicoforina Frequenti su base displastica
HLA-DR-, CD13+/-, CD33+/-, CD34+, CD45 debole
M6
HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33 > CD13, CD34+/-, CD4 debole
M5
HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33 > CD13, CD34+/-, CD4 debole
M4HLA DR-, CD33+, CD15+M3
Blasti <90% Isolatamente CD19 in forme con maturazione
HLA-DR+, CD13+, CD33+, piùCD15 e meno CD34 rispetto a M1
M2
Blasti >90%Simile a M0 eccetto che per CD15+/-
M1
Blasti > 90%Talora marcatori linfoidi
HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD7+/-, TdT+/-
M0
COMMENTIImmunofenotipoTIPO F.A.B
Tab. 78 – CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE CON IMMUNOFENOTIPO
L.M.A., M.D.S., M. mieloproliferative8+ , 5-6%
L.M.A. M5 con eritrofagocitosiT(8;16)(p11;p13), <1%
L.M.A. e M.D.S. con dismegacariopoiesiT(1 ;3)(p36 ;q21) e inv(3)(q21;q26), <1%
L.M.A. M0, L.M.A. M1, Ibrida L.L.A.t(9;2219)(q34;q11), C-ABL/BCL
L.M.A., M.D.S.t(1 ;7)(p11 ;p11) <1%
L.M.A. M2, L.M.A. 4 con displasia. Eosinofila
t(6 ;9)(p23 ;q34), DEK-CAN, 1-2%
L.M.A. M4 eosinofilaInv (16)(p12;q22)
L.M.A. M3 t(15;17)(q22;q12), PML-RAR alfa, 10-12%
L.M.A. M2 CD19+, talvolta TdT+t(8 ;21)(q22 ;q22) AML-1/ETO, 10-12%
CITOLOGIAANOMALIA
CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE NELLE L.M.A.
LLA Pre-B precocet(12;21)(p13;q22) TEL-AML1
L.L.A. L2, Tt(11;14)(q13;q11), RCK locus, 1-2%
L.L.A. L1, pre-Bt(1;19)(q23;p13) PBX-E2A, 5%
L.L.A., Burkittt(8;14)(q24;q32), c-MYC-IgH, 6-7%
L.L.A., linfomi del (6q), 8%
L.L.A. spesso bifenotipica(linfoide e monocitaria)
t(4;11)(q21;q23) MLL/ALL, 10%
L.L.A ,B immatura, spesso ibrida
t(9;22)(Q34,Q11) c-ABL-BCR 15-25%
CITOLOGIAANOMALIA
CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE NELLE L.L.A.
MIELODISPLASIE – NUOVI CASI/100.000/ANNO
12,613,54,1GLOBALE
>80
1522,870<80
70-79
1,64,960-69
5,350-59
0,50,70,2<49
CLASSI DI ETA’
1981-901988-921986-90PERIODO DI STUDIO
EAST DORSET (GB)JOENIKOEPPING (S)DUESSELDORF (D)
CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED EVOLUTIVE DELLE MIELODISPLASIE
• Mutazione della cellula staminaleo Da radiazionio Da viruso Da agenti chimici
• Aberrazioni rispetto allo sviluppo normaleo Morfologicheo Funzionalio Citopenieo Citogenetiche
• Evoluzioneo Morte per sepsi o emorragiao Emocromatosio Leucemia acuta
SINTOMI INIZIALI DI MIELODISPLASIA
0
20
40
60
80
ANEMIA INFEZIONI FEBBRE EMORRAGIAEPATOMEGALIA SPLENOMEGALIA LINFOMI
DISFUNZIONI CELLULARI NELLE MIELODISPLASIE
• EMAZIE– Morfologia
• Inclusioni– Funzioni
• Difetti enzimatici (PK)• Variazione degli
antigeni di superficie (A,B,H,I)
• Alterazioni simil-PNH• Aumento HbF
• NEUTROFILI– Morfologia
• Ipogranulazioni, Pelger– Funzione
• Difetti enzimatici (MPO, LAP)
• PIASTRINE– Morfologia
• Ipogranulate, anomalie di volume
– Funzione• Anomalie dell’adesione
e aggregazione
Tab. 65 – SISTEMA INTERNAZIONALE DI SCORE PROGNOSTICO PER LE SINDROMI
MIELODISPLASTICHE (IPSS)
Valore di score per sopravvivenza ed evoluzione leucemica Variabile prognostica
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Blasti midollari <5 5-10 --- 11-15 15- 20 Cariotipo* Buono Intermedio Cattivo Citopenia** 0-1 2-3 Categoria di rischio
Score combinato
Basso 0 Intermedio 1 0,5-1 Intermedio 2 1,5-2,0 Elevato >2,5
Buono = normale, del(5q), del(20q), -Y; cattivo = complesso (≥ 3 anomalie) o anomalie del cromosoma 7; intermedio = altre anomalie.** Neutrofili < 1.800 l3, emoglobina <10 gr/dl, piastrine < 100.000 l3.
TEL/PDGFR(C.M.M.L.)
Mutazione Ras(AML, MDS)
Proliferazione
NF-1(L.M.C. giov.)
BCR-ABL(L.M.C.)
Ras-GTP
Ras-GDP SOSRas-GAP
GRB-2
Recettore tirosinchinasico
p pMediatori
dell'attivazionedipendenti da recettori
β
HEME
Fe+++
Fe++
MITOCONDRIO
CITOPLASMA
ac. 5- aminolevulinico
glicina
succinil CoA
Porfobilinigeno
Idrossimetilbilano Uroporfirinogeno III
Coproporfirinogeno III
protoporfirinogeno III protoporfirina IX
Ferro chelatasi
CIV
III
II
QComplesso 1
2H+ + 1/2 O2
H2O
e- e-
Tabella 67 - CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED EVOLUTIVE DELLE MIELODISPLASIE
– Da radiazioni– Da virus– Da agenti chimici
• Aberrazioni rispetto allo sviluppo normale– Morfologiche– Funzionali– Citopenie– Citogenetiche
• Evoluzione– Morte per sepsi o emorragia– Emocromatosi– Leucemia acuta
Casualità, ereditarietà, mutazioni di geni master (AML1, NF1), anomalie del DNA repair, anomalie del metabolismo di
carcinogeni, instabilità genica
Delezioni di:
-7/7q-, -5/5q-, -3/3p-/3q-, 12p-, +8,
-17/17p-, -18, +9, +11, +21,
13q-
Traslocazioni di:
t(11q23), t(8;21), t(1;21) t(3;21)
Mutazioni di:
Ras, p53, FNS, FLT3, p15INK4a
Possibile evoluzione leucemica
Tab. 72 -MUTAZIONI CITOGENETICHE IMPORTANTI IN MDS
• Ras (CMML)• Neurofibromina (aumenta di 500 volte il rischio di MDS)• p53• t(15;17), t(7;17), -17• p15 e p16 • Rb: l’inattivazione è rara.• t(5;12)(q31;p13) : CMML con eosinofilia• t(3;21)(q26;q22) : dopo chemioterapia• FMS: mutato nel 10% di CMML• 5q-: RA in donne anziane. Deleto anche EGR1• Monosomia 7• 20q-• 17p-
1Displasia mono- o multilineare, <10% blasti
Citopenia, <5% di blasti
2.0Citopenia con <10 gr Hb/dl., neutrofili<1.500 l3, piastrine <100.000 l3
Mielodisplasia con del(5q)
-Megacariociti displastici normali o alti, <5% di blasti, non corpi di
Auer
Anemia, piastrine normali o alte, <5% di blasti
Mielodisplasia non classificabile
-Displasia unilneare, <5% di blasti, non corpi di Auer
Citopenia di 2-3 filiere, non rari blasti, non corpi di Auer, <1.000 monociti l3
RA con eccesso di blasti 2
RAEBDisplasia mono o multilineare, 10-19% di blasti, ± corpi di Auer
Citopenia, 5-19% di blasti, corpi di Auer, ± 1.000 monociti l3
0,5RA con eccesso di blasti 1
RAEBDisplasia mono- o plurilineare, 5-9% di blasti, non corpi di Auer
Citopenia, <5% di blasti, non corpi di Auer, < 1.000 monociti l3
RCMD e sideroblastiad anello
RACome nella RMCD eccetto che per ≥15% sideroblasti ad anello
Citopenia in 2-3 filiere, blasti non rari, non corpi di Auer, < 1.000 monicti l3
RCMDRADisplasia in ≥10% delle cellule e in ≥2 filiere o similealla RA
Citopenia di 2-3 filiere, blasti non rari, non corpi di Auer, <1.000 monociti l3
RARSRARSCome sopra ma ≥15% di sideroblasti ad anello
Anemia, non blasti, non corpi di Auer
0Anemia refrattariaAnemia refrattaria a
basso grado
Sola displasia eritroide, blasti<5%; sideroblasti <15%; non
corpi di Auer
Anemia, blasti pochi o assenti, corpi di Auer assenti
Score IPSSWHOFABMidolloSangue periferico
ClassificazioneCaratteristiche dei pazienti
Tabella 74 – CLASSIFICAZIONE DELLE MDS RISPETTO ALLA PROGNOSI E ALLA SOPRAVVIVENZA SECONDOo FAB, WHO, E IPSS.
LA CONTA DEI LEUCOCITI PERIFERICI NELLE LEUCEME
Prevalgono le cellule mature e con maturità intermedia. Blasti sotto il 10%
AltaLeucemie croniche
Se elevata predominano i blasti. Se normae o bassa, i blasti possono essere pochi.
Bassa, normale, alta
Leucemie acute
Formula leucocitariaNumero dei leucociti
CLASSIFICAZIONE WHO DELLE NEOPLASIE LINFOIDI
NEOPLASIE B
Neoplasie a precursori BLeucemie-linfomi a precursori B (leucemia linfoblastica)
CLASSIFICAZIONE WHO DELLE NEOPLASIE LINFOIDI
NEOPLASIE B
Neoplasie a cellule B matureL.L.C.-B / Linfoma B a piccole celluleLeucemia prolinfocitica BLinfoma linfoplasmaciticoLinfoma B splenico della zona marginale (+/- linfociti villosi)TricoleucemiaMielomaLinfoma B della zona marginale extranodale di tipo MALTLinfoma B della zona marginale nodale (+ / - cellule monocitoidi)Linfoma follicolareLinfoma mantellareLinfoma B diffuso a grandi cellule
Linfoma a grandi cellule B mediastinicoLinfoma primitivo delle cavità
Linfoma di Burkitt / leucemia a cellule Burkitt
LINEE GUIDA PER LA L.L.C.
IWCLLRai modificata, correla con Binet
Stadiazione
≥ 30≥ 30Linfociti midollari
Non stabilitoRichiestaDurata della linfocitosi
Non stabilito<55Cellule atipiche (%, es. prolinfociti)
≥ 10 + fenotipo B o coinvolgimento midollare, < 10 +
entrambi i precedenti
>5; almeno un marcatore B (CD19, CD20, CD23) + CD5
Linfociti (109)
IWCLLNCI DIAGNOSI
MLUS
• Popolazione normale, <40 anni, con CD19+, CD20+, CD5+, CD79b± =3%
• >60 anni: 6%
B - L.L.C. - LOCALIZZAZIONI ALLA DIAGNOSI
969
581
9995
834
113
LINFONODIWALDEYER
MILZAEXTRAL.
MIDOLLOSANGUEFEGATO
GASTROINT.S.N.C.
PLEURAPELLE
0 20 40 60 80 100 120
++++++-FMC7
+++++++/-sIg
++++++-CD79a
---++CD23
++++++-CD22
+++++++CD20
++++++++CD19
++---CD10
--++++CD5
FollicolareS.V.L.M.C.L.L.L.C.-BAntigene
Cellula B nativa
Cellula B nativa
Stimolo antigenico
Ipermutazione somatica, riedizione
BCR
Evento oncogeno
L.L.C. con Ig non mutate
Espansione clonaleAnergia
Eventi oncogeni
L.L.C. con Igmutate
BCR
Evento oncogenoEvento
oncogeno
Evento oncogeno
Stimolo (auto)antigeni
co
Stimolo (auto)antigeni
co
Stimolo antigenico
Mutazioni somatiche nei geni delle regioni variabili
Assenza di mutazioni nei geni della regione variabile
zona del mantello centro germinativo
progenitori B
cellula Bnativa
cellula B CD5+
L.L.C. B linfomi dellazona mantellare
cellula Bmemoria
mutazionesomatica
switchingdi classe
ricombinazione dei geni per la regione variabile
mielomamultiplo
H.D. con predominanzalinfocitaria
H.D. classico
linfoma follicolare,linf. linfoplasmacitico, L.L.C. B
linfoma di Burkitt, diffuso a grandi cellule, monocitoide B, MALT, L.L.C.-B, H.C.L., leucemia prolinfocitica
L.L.A.
cellule B del centro germinativo
cellule B del centro
germinativo "paralizzate"proliferazione
selezione
?
plasmacellula
INCIDENZA DEI PRINCIPALI REPERTI CITOGENETICI
8Varie36RbDelezione 13q18Normale14Trisomia1217ATMDelezione 11p7p53Delezione 17p
Frequenza (%)Oncogene interessato
Riscontro
La delezione 11q identifica pazienti con elevato rischio di
persistenza della delezione dopo terapia ad alte dosi e
trapianto autologo
Mutazioni o delezione del gene p53 predicono scarsa risposta al trattamento con
alchilanti o analoghi purinici
L.L.C. - SOPRAVVIVENZA IN CASI SENZA O CON ALTERAZIONI CITOGENETICHE
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 110
20
40
60
80
100
Normali Singola Doppia Tre o più
IgHIgL
CD79 a-b
ZAP70
SYKTrasmissione del segnale
Trascrizione genica
Antigene
COMPLICANZE DELLA L.L.C. IMMUNI
20-60IPOGAMMAGLOBULINEMIA
0,5PURE RED-CELL APLASIA
0,5NEUTROPENIA
2PIASTRINOPENIA
10-25ANEMIA EMOLITICA
TEST DI COOMBS +
FREQUENZA %CONDIZIONI
COMPLICANZE DELLA L.L.C.INFETTIVE
AGENTI PIU' FREQUENTI SONO:
Streptococcus pneumoniae,Staphilococcus, Haemophilus Influenzae, Candida, Aspergillus, Varicella-zoster
AGENTI PIU' RARI SONO:Legionella, Pneumocystis, Listeria, Toxoplasma, Cytomegalovirus
COMPLICANZE DELLA L.L.C.TRASFORMAZIONE DELLA MALATTIA
5-15SECONDA NEOPLASIA
<1MIELOMA MULTIPLO
<1LEUCEMIA LINFOBLASTICA
3-5SINDROME DI RICHTER
10LEUCEMIA PROLINFOCITICA
FREQUENZA (%)CONDIZIONE
SISTEMA STADIATIVO SECONDO BINET
Circa 2 anniHb < 10 gr/dl; piastrine <100.000
Ogni numero di stazioni
colpite
Stadio C
Circa 7 anniHb > 10 gr/dl; piastrine <100.000
> 3 stazioni linfonodali
colpite
Stadio B
> 10 anniHb >10 gr/dl; piastrine >100.000
< 3 stazioni linfonodali
colpite
Stadio A
SopravvivenzaValori ematologici
Obbiettivitàfisica
SOPRAVVIVENZA L.L.C. - B CD38+ E CD38-
0102030405060708090
100
0 100 200 300 400
mesi
%
CD38-CD38+
SOPRAVVIVENZA STIMATA IN STADIO A (p<0,001)
0102030405060708090
100
0 100 200 300 400mesi
%
MutatiNon mutati
CRITERI VALIDI PER INIZIARE LA CHEMIOTERAPIA NELLA L.L.C.-B
• Citopenie non autoimmuni• Linfadenopatia o epatosplenomegalia
sintomatiche• Sintomo di malattia “B”• Linfocitosi > 150.000 /λ3
• Anemia o piastrinopenia autoimmune non controllabili da glucocorticoidi
INDICAZIONI ALLA TERAPIA
<60 ANNI
>60 ANNI
ALTE DOSI E B.M.T.
CHLORAMBUCIL +/- STEROIDI
PROGRESSIONE
>12 MESI <12 MESI
CHLORAMBUCIL
RESISTENZA AL CHLORAMBUCILFLUDARABINA,O CHOP O CAP
ALGORITMO TERAPEUTICO NELLA L.L.C.