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Extending Role of Radiation Therapy in HCC TreatmentEXTENDING ROLE OF RADIATION THERAPY IN HCC TREATMENT

Indication of Radiation Therapy in Hepatocellular Carcinoma Treatment: Hepatologist’s Perspectives

김강모

울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과

Kang Mo Kim

Department of Internal Medicine, Asan Liver Center, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

Because of the technical improvement of radiation therapy (RT) for hepatocellular carcinoma (HCC), experiences of RT in the treatment of HCC are rapidly increasing. RT has a potential role particularly for locally confined viable HCC unsuitable for, or refractory to, other locoregional therapies. However, RT is generally not considered as a standard option in HCC consensus national guidelines, because of the lack of level 1 evidence. In daily practice of Korea where HCC is quite prevelant, external beam RT has been widely performed as a combination treatment with other locoregional or systemic treatment and the tentative indication is 1) HCC with gross vascular invasion, 2) salvage treatment for intrahepatic HCC, 3) curative-intent treatment in metastatic HCC, and 4) palliative treatment for symptomatic metastasis. In the near future, the role of RT in the treatment of HCC will be more and more important and RT needs to be considered as a treatment option in patients unsuitable for other local therapies in the daily practice. Future prospective studies and close collaboration of radiation oncologist and hepatologist is warranted for the refinement of adequate indication, potential benefit compared with other treatment and optimal combination strategy with RT.

서론

간세포암은 서양에 비해 만성 B형 간염의 만연지역인 우리나라에 특히 흔해서 2009년 한국 암등록 사업의 발표에 따르면 남성에서 전체 발생암의 4위, 여성에서 6위를 차지하고 있다. 간세포암은 다른 암에 비해 기저 질환이 있는 장기에 발생하여 재발이 흔하고, 진행된 이후에나 증상이 발생하여 늦게 진단되는 경우가 많아서 전통적으로 예후가 좋지 않은 암이었다. 하지만 최근에는 암발생 위험군에 대한 선별 검사로 비교적 초기에 발견하는 경우가 늘어나고 있으며 간이식을 포함하는 수술적 치료와 경동맥 화학색전술(transarterial chemoembolization; TACE) 등 치료 기술의 발전, 항바이러스제의 사용을 포함하는 간기능 보전법의 개발에 힘입어 치료 예후가 아주 좋아지고 있다. 간세포암의 표준 치료법으로 현재 사용되는 것으로는 간절제술, 간이식술, 고주파열치료(radiofrequency ablation; RFA), 알코올주입술(percutaneous ethanol injection; PEI) 등의 근치적 치료법과 TACE 같은 고식적 치료법이 있는데 상기한 국소 치료가 불가능하거나 실패한 경우에는 전신 약물요법으로서 sorafenib이 사용되고 있다.1 이외에 아직 국내에서 널리 사용되지는 않지만 drug eluting bead-TACE(DEB-TACE), 경동맥 방사선색전술(transarterial radioembolization; TARE), 간동맥주입 화학요법(hepatic artery infusion chemotherapy; HAIC), 양성자 치료(proton beam therapy), 세포독성 화학요법(cytotoxic chemotherapy) 등이 각 센터의 경험에 따라 시도되고 있으며 일부 좋은 결과를 발표하고 있으나 아직 표준 치료법으로 널리 받아들여지기에는 각 치료의 적응증, 다른 치료법과 비교한 효능 및 부작용 등에 대한 자료가 더 필요한 실정이다.

상기한 간세포암에 대한 여러 치료법에 더해서 체외 방사선 치료(external beam radiation therapy; EBRT)는

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최근 10년 사이에 비약적으로 발전한 분야로서 간세포암 주변의 정상조직에 대한 방사선 조사를 최소화하고 간세포암에 보다 높은 방사선량을 조사하는 기술이 발전함에 따라 간세포암의 치료에 적극 활용되고 있으며 우리나라에서 특히 활발히 시행되어서 대한간암연구회와 국립암센터가 발표한 2009년 간세포암종 진료 가이드라인에 방사선 치료가 간세포암의 표준 치료법의 하나로 포함되어 있다.2 하지만 간세포암은 다발성으로 나타나는 경우가 대부분이므로 EBRT가 RFA나 TACE 등과 같은 다른 국소 치료법에 비교하여 전체 간세포암의 치료에 있어서 더 뛰어나다는 결론을 내릴 수는 없고 다른 치료법과의 병합 치료를 시도하는 경우 어떤 적응증에 적합한 지에 대한 통일된 의견도 아직 없다. 또한 간세포암의 크기나 위치에 따라 방사선 조사시 부작용이 차이날 수 있어서 해당 간세포암이 방사선 치료에 적합한지, 적합하다면 방사선량이나 방사선 조사 스케쥴을 어떻게 할지 등도 센터 마다 달라서 치료를 표준화하기에는 아직 자료가 부족하다. 본 연제에서 이러한 질문에 적합한 근거를 대거나 답을 할 수는 없으나 간세포암에 대한 방사선 치료를 가장 활발히 하는 센터에 근무하는 “내과의”의 입장에서 방사선 치료의 경험과 그 적응증에 대한 제언을 하고자 하는 바이다. 그리고 본 연제에서 언급하는 방사선 치료는 TARE를 제외하고 EBRT에 국한하고자 한다.

본론

1. 방사선 치료가 간세포암에 효과적이라는 증거

방사선 치료가 간세포암의 국소 치료에 효과적이라는 대규모 전향적 연구는 없으나 소규모 phase 2 연구와 후향적 연구에서 conformal RT는 약 70-80%의 1 year local control rate를 보고하고 있다.3-5 우리나라에서의 보고도 이와 비슷하여 hypofractionated conformal RT에 의해 약 67%의 overall response rate(complete response+partial response)와 85-87.6%의 local control rate를 보고하고 있으나 후향적 연구라는 단점이 있고 분석된 환자의 간세포암 크기가 5-6 cm 미만이라는 특징이 있다.6,7 Conformal RT에 대한 연구에서 Child B 간기능을 가진 환자에서는 radiation induced liver disease(RILD)가 많이 발생한다는 보고가 있어서8 어느 간기능까지, 그리고 어느 정도 크기의 간세포암까지 conformal RT가 안전하게 시행될 수 있는지에 대해서는 추가 연구가 필요하다.

5-6 cm 미만의 간세포암에 대한 stereotactic body RT(SBRT)의 결과는 여러 소규모 후향적 연구와 전향적 연구가 발표되어 있는데 약 70%의 objective response rate를 보이며 크기가 2cm 보다 작은 경우에는 100%의 local control rate를 보이는 보고도 있어서 국소 치료의 효과는 아주 좋은 것을 알 수 있다.9-11 하지만 역시 Child B 간기능을 가진 환자에서는 RILD가 유의하게 증가한다는 보고가 있으므로12 이러한 환자에서는 적용에 주의를 요하며 추가 연구가 필요하다.

간문맥 침범을 동반하는 간세포암은 대부분 간절제술이나 간이식이 불가능하고 TACE 역시 간기능 부전의 우려로 인해 치료가 용이하지 않다. 이러한 경우 sorafenib이 사용될 수 있으나 sorafenib에 의한 효과도 낮은 overall response rate(3.3% partial response in AP trial)로 인해 만족스럽지 않아서 새로운 치료법이 필요한 실정이었다.13 이에 이러한 환자를 대상으로 TACE 혹은 HAIC와 간문맥에 국한된 방사선 치료를 병합하여 비교적 좋은 결과를 보이는 여러 후향적 연구 결과가 발표되었는데14-17 412명을 대상으로 장기간 예후를 조사한 연구에 따르면 간문맥을 침범한 간세포암 환자에서 반복적인 TACE와 간문맥 침범에 대한 방사선 치료(21-60 Gy in 2- to 5-Gy fraction)를 시행한 경우 madian survival이 10.6 개월에 달하였고 간문맥 침범 간세포암이 방사선 치료에 반응이 있었던 경우가 그렇지 않은 경우에 비해 유의하게 median survival이 길었다(19.4 개월 vs. 7.0 개월).17 현재 간문맥 침범 간세포암 환자를 대상으로 TACE + SBRT 병합 치료와 sorafenib 단독 요법을 비교하는 전향적 연구가 진행 중이므로 그 결과를 기다려 보아야겠다. 간문맥 이외에 간정맥이나 대정맥을 직접 침범하는 간세포암의 경우에도 TACE와 더불어 국소적인 방사선 치료를 병합하였을 때 비교적 좋은 반응률 및 생존율을 보고하는 후향적 연구가 있다.18,19



10 cm 이상의 거대 간세포암에 대한 방사선 치료는 RILD에 대한 우려로 인해 시행에 제한이 따르는데 최근 국내 후향적 연구의 결과를 보면 TACE 혹은 HAIC에 더해서 간세포암에 대한 EBRT를 추가한 경우 생존률이 증가한다고 보고하고 있다.20 하지만 그 대상 환자수가 적고 후향적 연구이므로 추후 다른 연구가 더 필요하다.

마지막으로 간세포암에 의한 복부림프절전이, 뼈전이, 뇌전이, 척추전이가 있을 경우에도 방사선 치료가 증상의 호전과 생존 기간 연장에 효과적이라는 보고가 있으므로21-24 증상이 있거나 증상을 일으킬 것으로 예견되는 전이성 병변에 대해서도 sorafenib 치료에 더해서 방사선 치료를 고려해 볼 수 있겠다.

2. 간세포암의 치료에 있어서 방사선 치료의 적응증: 내과의의 관점으로

1) 육안적인 혈관 침범(간문맥, 간정맥 및 대정맥)을 동반하는 간세포암

이러한 환자에서 기존의 치료는 수술적 절제가 가능한 극히 일부 환자에서는 수술을 시도하지만, 그외의 대부분의 환자에서는 TACE가 가능한지 확인 후 palliative TACE를 시행하고 TACE가 어려운 경우에는 sorafenib이 표준 치료법으로 제안되었다. 최근에는 전술한 바와 같은 여러 임상 경험에 의해서 TACE가 가능한 환자에서는 첫번째와 두번째 TACE 사이에 혈관 침범한 간세포암에 국한하여 EBRT를 시도하는 방법이 본 저자의 센터에서는 널리 사용되고 있다. 이러한 접근법은 간문맥 분지나 간정맥을 침범의 경우에는 적용하기가 수월하나 주간문맥을 침범하는 경우에는 TACE 자체가 간기능 부전의 위험성을 가지므로 시도하기가 쉽지 않고 후향적 연구에서의 생존율도 주간문맥 침범의 경우는 많이 낮아지는 것을 볼 수 있다. 따라서 주간동맥 침범 간세포암에서 TACE + RT confined to gross vascular invasion을 시도하는 경우에는 TACE에서 gelfoam embolization을 제외하고 transarterial chemolipiodolization(TACL)을 시도하거나 HAIC로 대체하는 방법을 사용해 볼 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 접근법에서는 환자의 간기능 및 전신 상태가 아주 중요하며 간세포암 자체의 크기도 고려하여 TACE, TACL 혹은 HAIC 등을 결정하여야 하며 간문맥 침범의 정도나 간외 전이의 유무가 RT의 contraindication이 되지는 않는다. 다만 간외 전이가 동반된 경우에는 sorafenib의 단독 혹은 병합 사용을 항상 고려하여야 한다.

2) 간내 간세포암에 대한 구제요법(salvage treatment for intrahepatic HCC)

반복적인 TACE에 반응하지 않고 지속적으로 viable HCC가 있는 경우 국소적인 구제 요법으로 방사선 치료가 시도될 수 있다. 이러한 경우에는 방사선 치료의 대상이 되는 간세포암 이외의 간내 혹은 전이 간세포암이 다른 치료법에 의해 조절이 된다는 것을 전제로 하여야 하는데 다른 다발성 간세포암이 조절 되지 않는 경우 특정 간세포암 만을 방사선으로 치료하는 것이 환자의 생존율 향상에 큰 의미가 없을 것으로 생각되기 때문이다. 또한 이때에는 대상 간세포암의 크기와 위치에 따라 SBRT를 시도할 것인지 혹은 conformal RT를 시도할 것인지 결정하여야 하는데 본 저자의 센터에서는 이를 위해 모든 경우에 대해 방사선종양학과 전문의와 긴밀히 상의하여 환자마다 개별화된 치료를 시도하고 있다. 방사선으로 치료가 가능한 간세포암의 최대 직경에 대해서는 아직 consensus가 없는데 대상 간세포암의 크기가 커질수록 조사 가능한 방사선량이 작아질 수 있어서 그 효과도 줄어들 것으로 생각이 된다. 이에 대해서는 더 많은 연구와 경험이 필요하다.

3) 전이성 간세포암에 대한 근치적 목적 치료(curative-intent treatment in metastatic HCC)

간내 간세포암이 TACE, RFA, 간절제술 등에 의해 잘 조절되는 환자에서 3개 미만의 폐전이나 림프절전이가 있는 경우 이를 대상으로 근치적 목적의 방사선 치료를 계획하기도 하는데 특히 폐전이의 경우에는 SBRT를 시도하여 아주 좋은 결과를 얻는 경우를 많이 경험한다. 이러한 접근법의 전제 조건은 간내 간세포암이 잘 조절되고 있어야 하며 모든 전이 부위가 치료 계획에 포함되어야 한다. 또한 다른 부위에서의 재발 위험성이


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상존한다는 점을 알고 있어야 하며 항상 sorafenib의 사용에 대해 고려하고 있어야 한다. 치료 계획과 방사선량 등에 대해 방사선종양학과 전문의와 긴밀히 상의하여야 하는 것은 당연하다.

4) 증상 완화를 위한 고식적 치료(palliative treatment)

간세포암의 전이에 의해 증상이 나타나거나 향후 심각한 합병증을 유발할 수 있는 부위의 경우 선행적으로 고식적 방사선 치료를 시행한다. 이는 전통적인 방사선 치료의 적응증으로 뼈전이나 림프절전이에 의한 통증 조절, 대퇴골이나 척추전이에서의 골절 예방, 상대정맥 증후군의 치료 및 예방 등을 들 수 있다. 이러한 치료를 계획할 때에는 간세포암의 상태나 환자의 간기능을 통해 환자의 잔여 생존기간을 고려하게 되는데, 환자의 잔여 생존기간 동안 상기한 증상이나 합병증이 나타날지, 또한 치료를 해서 얻게 되는 증상의 완화 혹은 예방이라는 이득이 치료의 부작용에 의한 손실 보다 더 큰지 등을 고려해서 결정하여야 한다.

결론

간세포암에 대한 방사선 치료는 최근 비약적으로 발전하여 간세포암 치료의 한축을 담당하고 있다. 하지만 간세포암은 대부분 다발성으로 발생하고 재발이 많아서 그 치료 자체가 여러 치료법의 병합 요법이 많이 이용되는데 이러한 여러 치료법 중 어떠한 경우에 국소적인 방사선 치료를 적절히 조합할 지에 대해서는 아직 consensus가 이루어져 있지 않으며 이러한 consensus를 위한 임상 연구를 계획하기에도 어려운 점이 많다. 현재는 전통적인 증상 완화를 위한 고식적 치료 이외에 육안적인 혈관 침범에 대한 병합 요법, TACE에 불응하는 간내 간세포암에 대한 구제요법, 일부 전이성 간세포암에 대한 근치적 목적의 치료 등에 체외 방사선 치료가 많이 사용되고 있으며 향후 경험이 축적된다면 더 다양한 적응증에 방사선 치료가 사용될 것으로 기대된다. 이러한 치료법의 발전을 위해 다학제간 긴밀한 협의가 필요함을 다시 한번 강조하는 바이다.

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