Individuell variasjon i

klinisk respons av smertestillende

- fokus på interaksjoner og farmakogenetikk

Espen Molden

Forskningsleder/professor II

Senter for Psykofarmakologi, Diakonhjemmet sykehus

Farmasøytisk institutt, UiO

espen.molden@gmail.com

Senter for Psykofarmakologi (SFP)

[Anno 1926]

[Anno 2012] psykofarmakologi.no

FoU

Poliklinikk

Lab (serumkons./genetikk)

- Serumkonsentrasjonsmåling: 150,-

- Genetisk analyse: 75,- (per mutasjon)

Faktorer som bidrar til farmakologisk variasjon

Kostholds(u)vaner, livsstil (røyking m.m.)

Alder, kjønn

Organfunksjon (nyrefunksjon/GFR m.m.)

Inflammasjon, akutt sykdom

Interaksjoner (legemidler/naturmidler)

Farmakogenetikk/arv (medfødte mutasjoner)

Betydning av enkeltfaktorer kan avhenge mye av andre

CYP

ReseptorP-glykoprotein

Interaksjoner

Genetikk

CYP

ReseptorP-glykoprotein

Interaksjoner

Genetikk

Levermetabolisme

- CYP + andre - [interaksjoner/genetikk]

Transport blod-hjerne-barrieren

- P-glykoprotein Reseptorfølsomhet

Nyrefunksjon

- filtrasjon

- hemodynamikk

Farmakologisk variasjon – ulike mekanismer

Eks. legemidler med serotonerge egenskaper

Amitriptylin (Sarotex)

Buprenorfin (Temgesic)

Buspiron (Buspar)

Citalopram (Cipramil)

Doxepin (Sinequan)

Escitalopram (Cipralex)

Fentanyl (Durogesic)

Fluoksetin (Fontex)

Fluvoksamin (Fevarin)

Klomipramin (Anafranil)

Litium (Lithionit)

Metoklopramid (Afipran)

Mirtazapin (Remeron)

Moklobemid (Aurorix)

Nortriptylin (Noritren)

Ondansetron (Zofran)

Paroksetin (Seroxat)

Sertralin (Zoloft)

Triptaner

Tramadol (Nobligan) Trimipramin (Trimonil)

Valproat (Orfiril)

Venlafaksin (Efexor)

Alvorlighetsgrad

Uro

Tremor

Forvirring/

agitasjon

Stivhet

Myoklonus

Autonome

endringer

Serotonergt syndrom sjelden i monoterapi,

men økt risiko ved kombinasjon av flere

serotonerge medikamenter

NB! Spesielt oppmerksom SSRI + tramadol

Reseptorinteraksjon: serotonerg potensering

Serotonergt syndorm kombinasjon SSRI + opiater

Iqbal et al., Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8.

P-glykoprotein-interaksjon: blod-hjerne-barrieren (BHB)

P-glykoprotein pumper mer enn 100 legemidler

- non-sedative antihistaminer er substrater i motsetning til sedative

- De fleste (alle!?) opioider er substrater (inkl. loperamid/Imodium)

Viktige P-glykoprotein-hemmere

- Cordarone (amiodaron) og Isoptin/Verakard (verapamil)

Molden. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 2921

Indusere f. eks. johannesurt (hyperikum), progesteron m.fl.

P-glykoprotein i BHB redusert hos eldre… Bauer et al. Eur J Clinical Pharmacology 2009; 65: 941

CYP-interaksjoner – noen aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Påvirkes av hemmere/indusere ( effekt/bivirk.)

CYP3A4 Amiodaron (Cordarone)

Diltiazem (Cardizem)

Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan)

Grapefruktjuice

Granateplejuice

Itrakonazol (Sporanox)

Ketokonazol (Fungoral)

Klaritromycin (Klacid)

Nelfinavir (Viracept)

Ritonavir (Norvir)

Verapamil (Ispotin)

Bosentan (Tracleer)

Fenytoin (Epinat)

Johannesurt

Karbamazepin (Tegretol)

Rifampicin (Rimactan)

Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Fentanyl, Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Kodein (P Forte), Larkanidin (Zanidip), Metadon, Nifedipin (Adalat), Oksykodon (Oxycontin), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Risperidon (Risperdal), Rivaroksaban (Xarelto), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia)1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra)

CYP2D6 Bupropion (Wellbutrin)

Fluoksetin (Fontex)

Metadon

Paroksetin (Seroxat)

Terbinafin (Lamisil)

[ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera),

Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoxifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor)

CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin)

Omeprazol (Losec)

Vorikonazol (Vfend)

Fenytoin (Epinat)

Johannesurt

Rifampicin (Rimactan)

Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium),

Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix)

CYP2C9 Amiodaron (Cordarone)

Flukonazol (Diflucan)

Metronidazol (Flagyl)

Trimetoprim/sulfa

Bosentan (Tracleer)

Johannesurt

Rifampicin (Rimactan)

Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), NSAIDs, Warfarin (Marevan)

CYP1A2 Ciprofloxacin (Ciproxin)

Fluvoksamin (Fevarin)

Tobakksrøyking

Rifampicin (Rimactan)

Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)

*Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet

t1/2: ca 40 timer

CYP3A4-induksjon: quetiapin (Seroquel) + karbamazepin

British Journal of Clinical Pharmacology 2006: 61 (1), 58-69.

CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat)

Clin Pharmacol Ther 2000;67:283-91

Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.)

- Tilsvarende med fluoksetin (Fontex)

og bupropion (Wellbutrin), men mindre

med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2)

- Sertralin (Zoloft) ”snilleste” SSRI mot

metoprolol

Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:1777-9

5-10 % er født med like dårlig metabolisme som Seroxat, Fontex og Wellbutrin medfører

CYP-genetikk – medfødt treg eller ultrarask metabolisme

1 allel fra mor og 1 allel fra far

CYP2D6 - 5-10% homozygot trege omsettere (‘poor metabolizers’, PMs)

- 2-5% ultraraske omsettere (‘ultrarapid metabolizers’, UMs)

- Metoprolol (Selo Zok), tamoksifen*, psykofarmaka, kodein*,

hydrokodon*, tramadol*, oksykodon(*)

CYP2C19 - 3-5% PMs (15-20% blant asiatere)

- 3-5% UMs

- Antidepressiva (bl.a. Cipralex),

klopidogrel* (Plavix), m.fl.

CYP2C9 - 1-3% PMs

- Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), NSAIDs, sulfonylureaderivater, m.fl.

*NB! prodrugs

Kodein (’inaktiv’)

CYP2D6

Morfin

(10-40X mer potent)

Kodein

PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7:352-6.

UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351:2827-31

CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F)

Kodein-metabolisme (mye likt for hydrokodon, oksykodon og tramdol)

O

HOOC

O

HO

HO OH

O H

N CH3

HO

O

O

H

N CH3

HO

H3C

kodein

morfin-6-glukuronid

O

COOH

O

OH

OH HO

P

O

O P

O

O

O- O-

Uridin

O

HO

H

N CH3

HO morfin

Uridindifosfat (UDP)-glukuronid

O

O

H

NH

HO

H3C

norkodein

CYP2D6

CY

P3

A4

UG

T

URIN

Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1677–9

Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi,

infarkt -> postinfarkt hjertesvikt

Legemidler

- Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9]

- Simvastatin; 40 mg daglig

- Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19]

- Diural (furosemid); 20 mg daglig

- Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9]

- Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6]

- Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9]

*byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste

CYP-test

- 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM)

- 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM)

- 2C19 normal [-> god aktivering/effekt Plavix]

Kasuistikk – hjerte/kar

Framtidig bruk…

Hva med reseptor-genetikk og klinisk respons av analgetika?

Sprikende data i litteraturen…

Hovedpoenger

Interaksjoner og genetisk variasjon viktige årsaker til

individuell variasjon i respons av mange smertestillende

Praktiske tips

- Benytte CYP-genotyping på aktuelle pasienter (ikke dyrt!)

- NB! CYP2D6-genotype og effekt av prodrugs

- Sjekke interaksjoner (www.interaksjoner.no)

- Unngå ’interaksjonsskaper’ (f. eks. CYP-hemmere/indusere)

Utfordringer

- kompetanse + bruk/overføring av informasjon i helsevesenet

[informasjon om genotype kan brukes på tvers av terapiområder]