Infecţia cu HIV-istoric:

- (1981): -pneumonii cu oportunişti la 5 homosexuali anterior sănătoşi, -sarcom Kaposi la 26 homosexuali

-infecţia la drogaţi i.v.-infecţia la transfuzaţi,hemofilici-1983 - izolarea virusului la un pacient cu limfadenopatie persistentă generalizată-1984 - cauza AIDS este HTLV III (Montagner,Gallo)

-etiologie:-HIV = retrovirus,subfamilia lentiviridae-există 4 retrovirusuri umane:

-virusuri umane limfotrope:-HTLV I - sdr.neurologic-HTLV II - sdr.hematologic

-virusurile imunodeficienţei umane - HIV1 şi HIV2

-HIV1 prezintă heterogenitate moleculară-grup M (major) în România varianta F-grup O (outliner)-grup N

-definiţia AIDS:-1987 -> prezenţa unei infecţii oportuniste dovedite ce presupune existenţa unui deficit imun

celular,fiind excluse celelalte cauze de depresie cunoscute,ca imunosupresia iatrogenă sau neoplasmele-1993 - clasificarea clinico-imunologică

-morfologia HIV:-retrovirusurile prezintă aceeaşi structură,organizare genomică,mod de replicare-diametru = 70-130 nm,structură icosaedrică-anvelopa = membrană lipidică bistratificată

-înveliş proteic complex:gp 120 externă şi gp 41 transmembranară-capsida:

-proteina majoră p24-nucleocapsida (p7 / p8)-genom ARN simplu spiralat

-3 enzime virale - reverstranscriptaza,integraza,proteaza-secvenţe patogenetice:

-celule ţintă (permisive)-LTCD4

+

-macrofage->celulele Langerhans (piele),celulele microgliale (creier),monocite (sânge)-celule dendritice „profesioniste” prezentatoare de atg.-celule epiteliale din cervixul uterin sau anale

-receptori:-major : CD4

+- LT helper-minori:

-CCR5 - macrofage-CXCR4 - LT

-tropism celular:-macrofagic - virusuri R5

-limfocitar - virusuri X4

-dublu - virusuri R5X4

-fenotip viral:-NSI (nonsyncitium inducing) : R5,transmitere pe cale sexuală,stadii iniţiale-SI (syncitium inducing) : X4,stadii terminale

-sanctuare virale:-tisulare - ganglioni,SNC,secreţii genitale-celulare - macrofage,LT

-viremie (încărcare virală, sarcină virală) - cantitatea de virus din sânge

-se exprimă în copii genom / ml-set point viral = valoarea nivelului stabil al viremiei la 6 luni-1 an de la infecţia acută - rol în

prognostic-realizarea infecţiei:

1. infecţia acută-cale de pătrundere: mucoasa genitală, mucoasa bucală, direct în sânge-transport către organele limfoide şi multiplicare în celulele ţintă-viremie explozivă cu diseminare secundară în organele limfoide,creier şi alte ţesuturi-în perioada de infecţie acută viremia este > 1.000.000 copii/ml-↓ LTCD4

+

-↑ LTCD8+

-în perioada de primoinfecţie testul HIV este (-)2. infecţia cronică şi persistentă - latenţă clinică dau nu şi microbiologică-eludarea răspunsului imun al organismului:

-masa de celule latente infectate-variabilitatea genetică a virusului-captarea virionilor în centrul germinativ al foliculilor limfatici-LTCD8

+ sechestrate în sângele periferic-atc.neutralizanţi apar târziu

-profile evolutive:a) clasic,comun - 8-10 anib) rapid progresiv - sub 5 anic) lent progresiv - peste 10 ani

-NPLD = non-progresori de lungă durată-nu urmează tratament antiviral-stabili d.p.d.v.virusologic şi imunologic

-SLD = supravieţuitori de lungă durată - relativ stabili sub tratament antiviral-viremie relativ stabilă-LTCD4

+ ↓ cu 50 celule / an-atc.anti HIV (+)-replicare virală : 10 bilioane virioni/zi-la 2.6 zile apare o nouă generaţie de virusuri

3. infecţia avansată - dezechilibru virus-organism-viremie ↑↑↑-LTCD4

+ ↓↓-atc.antiHIV (+)

-consecinţele infecţiei HIV:1. disfuncţia şi depleţia LTCD4

+

-depleţia se datoreşte:-efectului citopatic direct al HIV-formării de sinciţii-apoptozei-superatg.-mecanismelor imune

2. disfuncţia şi depleţia LTCD8+

3. hiperactivitatea sistemului imun-hiper γ-globulinemie-↑ citokinelor proinflamatorii : TNFα,IL-6-↓ citokinelor ce favorizează răspunsul celular : IL-2,INFα

4. anomalii ale LB,ale monocitelor/macrofagelor,ale celulelor dendritice-imunologie:

-imunitatea umorală:-atc.FC (fixatori de complement)-atc.neutralizanţi

-imunitatea celulară:-ADCC

-NK-LTCD8

+

-protecţia faţă de infecţie->răspunsul viguros al LTCD8+

-factori predictivi de progresie a infecţiei:1. infecţia acută-durata > 14 zile-multitudinea simptomelor şi semnelor-afectarea SNC

2. infecţia cronică-factori genetici:

-anumite haplotipuri-polimorfismul receptorilor chemokinelor

-factori imunologici->LTCD8+ citotoxice (expansiune clonală)

-factori virusologici:-fenotip viral - fenotipul sinciţial are prognostic sever-set point-ul viral:

-sub 4.500 - evoluţie > 10 ani-peste 36.000 - evoluţie < 5 ani

-diagnostic pozitiv:1. test ELISA - pt.diagnosticul infecţiei HIV sunt necesare 2 teste ELISA (+) şi 1 test Wesern-Blot

-indirect-competitiv-cu atg.dublu

-determină HIV1 şi HIV2

-foarte sensibil-poate da reacţii fals (+) deoarece pot fi prezenţi autoatc., hepatită C, vaccinări recente-poate da reacţii fals (-)

2. test Western-Blot3. determinarea atg.p24 - prin test ELISA4. PCR - determinarea genomului viral-sensibilitate mare-tehnica standard - peste 400 copii/ml-tehnica ultrasensibilă - peste 20 copii/ml

-monitorizarea bolnavilor:-iniţial:

-hemoleucogramă-VDRL-teste pt.HBV şi HCV

-la 3 luni:-LTCD4

-viremia plasmatică-markeri surogat:

-LTCD8

-β2-microglobuline-examen clinic

-clasificare clinico-imunologică (CDC Atlanta 1993):

LTCD4+ Categorii clinice

A B Casimptomatice simptome sugestive simptome definitorii

> 500 A1 B1 C1

200-500 A2 B2 C2

< 200 A3 B3 C3

-categoria A:

-infecţii asimptomatice-primoinfecţie-limfadenopatia persistentă generalizată -categoria B:-candidoză orofaringiană-candidoză vaginală recidivantă-leucoplazie păroasă a limbii-zona Zooster recurentă

-tablou clinic:1. infecţia primară (sdr.retroviral acut)->apare la 50-70% din pacienţi-simptomatologie asemănătoare cu gripa sau cu mononucleoza-test HIV (-)-viremie ↑-CD4 ↓ tranzitoriu sub 500-fenomene neurologice:

-meningită-polinevrite

-modificări dermatologice:-rash-uri -alergii

-infecţii oportuniste minore - candidoza orală-fenomenele remit spontan

2. stadiul asimptomatic (infecţia cronică)-CD4 : 500-1500-viremie relativ stabilă-test HIV (+)

3. stadiul simptomatic timpuriu-CD4 : 200-500-manifestări clinice sugestive:

-limfadenopatie generalizată persistentă: 2 grupe ganglionare extrainghinale, peste 3 luni, peste 1 cm-boală constituţională:

-febră + diaree > 1 lună-↓ în greutate peste 10%

-infecţii oportuniste minore:-candidoză oro-faringiană sau vaginală persistentă-infecţii repetitive cu virusuri herpetice:

-herpes simplex-herpes Zooster

-leucoplazia păroasă a limbii:-filamente albicioase usu.pe marginile limbii-nu dispar la compresiune-se pare că este produsă de EBV

-condiloma acuminata - determinată de v.papiloma umane-moluscum contagiosum - papile sidefii pe faţă, trunchi

4. stadiul simptomatic tardiv (AIDS,SIDA) - CD4 < 200a) infecţii oportuniste majore

-pneumocistoză-toxoplasmoză cerebrală-infecţii cu CMV-infecţii cu mycobacterii atipice-criptococcoză meningeană

b) cancerei. sarcom Kaposi

-predispoziţie genetică-se presupune că intervine v.herpetic 8-apar tulburări în dinamica citokinelor

-tumoretă roşie, purpurie,violacee-poate apare pe piele (esp.piramida nazală)-poate avea localizare viscerală : 5 leziuni cutanate corespund la 1 leziune viscerală

-poate remite sub tratament cu antiviraleii. limfom non-Hodgkin

-apare în stadii avansate de boală-majoritatea cu celule B-prognostic prost

iii. cancer invaziv cervical-anal (displazia intraepitelială cervicală / anală)c) encefalopatia HIV

-demenţă-tulburări de memorie,de concentrare-imposibilitatea de a citi-pacienţii se irită uşor-tulburări motorii->tremurături,instabilitate în ortostatism-tulburări de comportament-conştienţă păstrată-se clasifică în 4 stadii

d) sdr.de emaciere, caşectizant (wasting)-↓ în greutate însoţită de :-diaree cronică (2 scaune moi/zi)-febră intermitentă sau permanentă-fatigabilitate-trebuie exclusă posibilitatea unei infecţii oportuniste-↓ în greutate poate fi dată şi de :-anorexie

-depresie-toxicitatea medicamentelor-leziuni orofaringiene

-utilizarea necorespunzătoare a substanţelor nutritive-diaree-malabsorbţie

-modificarea metabolismului energetic-algoritm de evaluare etiologică:-↓ peste 4 kg,sub 4 luni + anorexie->infecţii secundare-↓ peste 4 kg,peste 4 luni->boală gastro-intestinală-↓ progresivă->aport caloric insuficient

Infecţiile oportunistea) bacteriene

-TBC-mycobacterioze-germeni nespecifici:-coci G (+)-bacili G (-)-lues

b) virale-virusuri herpetice:-herpes simplex-varicelo-zoosterian-CMV-EBV-HHV8

-virusuri hepatitice - B,Cc) fungice

-pneumocistoză

-candidoză-criptococcoză

d) parazitare - protozoare-toxoplasmoză-cryptosporidium-microsporidia-izospora belli

1. pneumocistoza-CD4 < 200-cea mai frecventă infecţie oportunistă - apare la 66% din pacienţi în 12 luni de la episodul acut-pneumonia pneumocistică

-tablou clinic necaracteristic-Rx necaracteristică-diagnostic:

-chiste din lavaj bronho-alveolar-febră -↓ în greutate

-localizări extrapulmonare - otită, retinită2. toxoplasmoza cerebrală-CD4 < 100-meningită + semne de HTIC-semne neurologice de focar-usu.abcese multiple-poate fi infecţie reactivată

3. diaree cu protozoare-diverse grade clinice de gravitate-diverse grade de deshidratare-diagnostic - examen coproparazitologic-tratament simptomatic-biseptol

4. infecţii cu mycobacterii atipice-CD4 < 100-determinate de mycobacterium kansasi,fortuitum-infecţii diseminate, generalizate-localizări:

-pulmonară-ganglionară-hepatică-splenică-măduvă osoasă

-clinic:-febră-↓ în greutate-transpiraţii nocturne

-diagnostic:-frotiuri din secreţii patologice-hemoculturi speciale

5. cryptococcoza-determinată de Cryptococcus neoformans-cea mai frecventă infecţie a SNC-aspect clinic de meningită subacută:

-cefalee-vărsături-redoarea de ceafă poate lipsi

-criptococcoame cerebrale

-pneumonii-diagnostic:

-culturi din LCR,sânge-determinarea atg.

6. infecţii cu CMV-CD4 < 50-retinită - pierderea progresivă a vederii, -dezlipire de retină-esofagită: -durere substernală, -odinofagie-colită - poate determina perforaţie sau ocluzie intestinală

7. candidoza-în stadiile iniţiale - candidoză oro-faringiană sau vaginală

-clinic:-pseudomembrane-cheilita-forma eritematoasă (rar)

-în stadiile avansate - candidoză esofagiană-favorizată de tratamentul cu antibiotice cu spectru larg

8. TBC-stadiile cu imunitate păstrată - aspecte clasice-stadiile cu imunitate deprimată - forme atipice cu localizări multiple

Tratamentul infecţiei cu HIV1. tratament antiretroviral-indicaţii:

-copii-adulţi-gravide > 14 săptămâni-profilaxie postexpunere

-obiective:-prelungirea vieţii-supresie virală maximă-restaurare imunologică-reducerea transmiterii

-momentul iniţierii tratamentului:-apariţia simptomelor-CD4 < 350-viremie > 50.000 copii/ml

-preparate medicamentoase:-INRT (inhibitori de revers transcriptază):

-zidovudina-didanozina-lamivudina-stavudina

-IP (inhibitori de protează):-indinavir-saquinavir

-INNRT: -triterapie:-2 INRT + 1 IT-3 INRT-2 INRT + 1 INNRT

-schimbarea tratamentului se face în caz de :-eşec terapeutic (peste 400 copii la 6 luni de la iniţierea tratamentului)-efecte adverse toxice-intoleranţă-noncompleanţă

2. profilaxia şi tratamentul infecţiilor oportuniste3. tratament de restaurare imunologică4. terapie nutriţională5. consiliere psihologică6. susţinere psihiatrică7. integrare socială

-opţiuni strategice în terapie:1. terapia convenţională-tripla combinaţie-cvadrupla combinaţie-mega HAART (6,7,8 medicamente)

2. terapia de inducţie şi întreţinere-3 INRT-2 INRT + 1 INNRT

3. intensificarea terapiei4. imunoterapie5. vaccinare – în curs de pregătire