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Infezioni da Chikungunja
e Dengue
Giacomo MagnaniUO Malattie Infettive
ASM di Reggio Emilia
Reggio Emilia, 15 Aprile 2011
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CHIKUNGUNYA
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Che cos ’è il virus chikungunya
• E’ un Alphavirus (genere Togavirus), a RNA singola elica, capsulato.
• Isolato la prima volta nel 1953 in Tanzania. In quell’occasione, isolati due ceppi, Ross e S 27. Un terzo ceppo è stato isolato in Senegal nel 1983.
• Correlato a 5 altri alphavirus in patologia umana: o’nyong,nyong virus (Africa), Ross river e BarmaForest (Australia), Sindbis e Mayaro (Sud America)
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Chikungunya in area tropicale: Vettore e Reservoir
• In Africa si trasmette attraverso le punture di zanzare come Aedes luteocephalus, Ae furcifer o Aetaylori, che si infettano pungendo primati selvatici(ma anche roditori e uccelli) che fungono da reservoir.
• In Asia/Oceano Indiano il virus si trasmette da uomoa uomo attraverso la puntura della zanzara Aedes aegypti e meno frequentemente Aedes albopticus.
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Epidemie di CHIKV dal 1950
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CHIKV DAL 1950
• 2001–2003: Indonesia, after a near 20-year hiatus of epidemic CHIKV activity
Forte potenziale epidemico anche dopo lungoperiodo di silenzio
Pastorino et al. J Med Virol 2004;74:277-82; Laras K et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005;99:128-141
2001-2003: Indonesia, dopo circa 20 aa ripresa dell’attivita epidemicadi CHIK
• 1999–2000:Rep.Democraticadel Congo: circa di 50,000 personeinfette
• Dopo 39 annisenza isolamentodel virus
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Il grande outbreaks(2004/2006)
• Reunion e Oceano Indiano: 266,000 casi riportati, vettore Aedes albopictus
• India: 1.400,000 casi riportati, vettore Aedes aegypti• I clades virali nelle due epidemie sono risultati
correlati, differenti dai clades prima presenti in India
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2004
2005
2006
2006
2006
2004-2006 : THE GIANT OUTBREAK !
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CHIKV IN REUNION ISLAND
www.invs.sante.fr Boelle & Flahault. Vect Born Zoon Dis 2007
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2007
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Epidemia di Chikungunya in RomagnaEpidemia di Chikungunya in Romagna
Date di comparsa di casi Chikungunya per luogo d’infezione
Rezza G et al., Lancet 2007; 370: 1840-6
205 casi (175 confermati in lab.) tra il 4 Luglio ed il 27 settembre 2007 Presunto caso indice, un immigrato di ritorno da visita a parenti in India
171 13
11
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Era prevedibile una epidemiada Ckikungunya in Italia ed è
possibile che possa ripetersi?
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Condizioni indispensabili perch épossa verificarsi una epidemia
• Importazione del virus (turisti ed immigrati)
• Presenza del vettore ( Aedes albopictus)• Fitness virale (Variante A226V) • Condizioni climatiche favorevoli
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In 2005, the total number of passengers transported by air in the European Union (EU) rose to more than 700 million. Of them 35% were carried on external –EU flights.
Travelers
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CHIKV INFECTIONAN EMERGING DISEASES IN TRAVELERS
17
Eurosorveilance 2006
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CHIKV INFECTION IN FRANCE
Pialloux et al. Lancet Infect Dis. 2007;13:319- 27
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17 confirmed cases of CHIKV infection observed in travelersfrom July to September 2006 at 5 GISPI centers.
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Aedes albopictus
La zanzara tigre Aedes albopictus : il vettore in causa nella epidemia di CHIK nell’isola di La Reunion
Comoros, Mauritius, Seychelles: Aedes aegypti ?
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Aedes albopictus in Italia
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A highly competent vector Ae. albopictus which allowed an efficientreplication and dissemination of CHIKV 06.21 (collected in November 2005 with a substitution A226V ).
Vertical transmission?Ovaries are infected at day 6 after experimentalinfection consequences ?
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Chikungunya in Emilia RomagnaElevata fitness virale per il vettore
• … the viral strain that caused the outbreak in Italy is thoughtto be better adapted to A.albopictus than are other variants(Rezza G, et al. Lancet 2007; 370: 1840)
• “… contained a mutation in the E1 glycoprotein which was responsible for a single amino acid substitution (A226V) ableto increase the infectivity of the virus for A. albopictus” at the Reunion island (Rezza G . European Journal of Public Health, 2009 1–2)
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PLoS ONE. 2007 Nov 14;2(11):e1168
The A 226 substitution would favour a higher replicationrate in Aedes albopictus mosquitoes.
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Chikungunya: clinica
• Arbovirosi – sindrome algo-febbrile acuta
– diffusione epidemica (Ae. albopictus e A226V-CHIKV)
• Alfavirosi – potere artritogeno
– evoluzione clinica cronica
Una malattia con due facce
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Chikungunya: clinica
• Incubazione: 1-12 giorni• Viremia: da - 48 ore a +10 gg dalla comparsa
dei sintomi.• Elevata carica virale:
– contagio interumano
– trasmissione verticale– rischio per le donazioni
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Fase acuta (G1 -G10)
• Febbre (96%)• Artralgie/artriti (95-100%) : bilaterali, simmetriche,
distali, >10 art.• Rash morbilliforme (40-51%)• Complicazioni: encefalite, miocardite, epatite,
trasmissione materno-fetale• Mortalità < 1/1000 (> 75 anni, co-patologie)
Borgherini G et coll. Clin Infect Dis 2007;44:1401-7 Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37 Josseran L et coll. Emerg Infect Dis 2006:12:1994-
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Frequenza di manifestazioni cliniche nell’ epidemia dell’ Emilia Romagna, 2007
Rezza G et al., Lancet 2007; 370: 1840-6
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CHIKV: febbre
• Sovente con picchi sino a 40C°
� Spesso associata a:
– cefalea, non intensa (50%)– iniezione congiuntivale, fotofobia– nausea, vomito, dolore addominale)– linfoadenopatia generalizzata
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CHIKV: poliatralgia
• Compare generalmente poco dopo la febbre
• Di grande intensità e temporaneamente invalidante• Frequentemente localizzata alle spalle, piccole
articolazioni delle mani, polsi, caviglie e piedi.• In più della metà dei casi simmetrica
Febbre
Artralgie
giorni
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CHIKV: poliartralgia
• Può avere carattere carattere migrante, discontinuo e recidivante
• A volte associata a tumefazione articolare
• Più intensa al mattino• Alleviata dall’esercizio lieve e peggiorata da
quello intenso
• La pressione sul polso tende a scatenare un forte dolore
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CHIKV: Rash cutaneo
• Predominante al tronco e alle radici degli arti• Associato ad enantema ed eritema palmare e
plantare
• Nella metà dei casi associato a prurito• Inizialmente eritematoso, quindi maculo-
papulare (più raramente papulare)
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CHIKV: altre manifestazioni cutanee
• Edema facciale• Emorragie benigne a tipo gengivorragie ed
epistassi,specie nei bambini• Nei bambini, rash bolloso
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Febbre
Artralgie
Rash cutaneo
giorni
CHIKV: Rash cutaneo
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Chikungunya: Rash maculo-papulare al tronco
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Medicine may 2007
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CHIKV: Infezioni asintomatiche
• 15% del totale nell’epidemia di Réunion
(Michault, Fritel)
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CHIKV: forme severe
� Isola La Reunion : forme gravi = 0.02%; decessi 155su 266.000 casi (Higgs 2006)
� Italia: 1 decesso (encefalite) su 205 casi
� Casi aneddotici di complicanze nell’adulto:� Epatite acuta grave, anche fulminante� Mielo-meningoencefalite� Poliradiculoneurite (Sindrome di Guillain-Barré)� Miocardite, pericardite
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CHIKV e gravidanza
• Donne gravide (n=159 a Reunion) 30/35 con infezione perinatale hanno trasmesso l’infezione al neonato.
• Oltre l’80% dei casi neonatali ha caratteristiche di gravità: encefalite e CID (Cordell H, 2006)
• Dimostrata (ma difficile da quantificare) la perdita fetale in gravide entro 22 W con chik (Touret Y, 2006)
• Rischio per viaggiatrici gravide in aree con attivitàepidemica di Chik
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Fase sub -acuta (G10 -G90)
• Miglioramento transitorio• Rebound clinico (82%) e acme
al M2-M3– Poliartralgia/poliartrite– Tenosinovite
– Acrosindrome– Astenia, stato depressivo
Simon F et coll. Medicine 2007;86: 123-37Queyriaux B et col. Lancet Infect Dis 2008;8:2–3.
![Page 42: Infezioni da Chikungunja e Denguee+DENGUE+aprile+... · fetale in gravide entro 22 W con chik (Touret Y, 2006) ... – Leucopenia con linfocitopenia – Elevazione transaminasi e](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022021719/5bacea2009d3f259598c49ec/html5/thumbnails/42.jpg)
• Nella maggior parte dei casi la malattia si risolve entro alcune settimane.
• La convalescenza si associa a profonda astenia.
• I dolori possono persistere in un terzo dei casi fino a 4 mesi e in alcuni casi per qualche anni.
CHIKV: decorso
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Fase cronica (> G90)
• A 3 mesi : 80 - 93%• A 15 mesi : 57%• A 24 mesi : 47%
• Fattori predittivi: età> 45 anni, co-morbidità articolari, gravità dell’episodio iniziale (dolore, CRP, carica virale iniziale)
Moiton, M.P. et al. BEH thématique, 2008; 38-40 Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389. Soumahoro M.K. et al. Rev Med Interne. 2008; 3371:S1-S55 Vivier E et coll., poster D-19 JNI 2010
Sissoko D et al. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):389. Hoarau JJ et coll. J Immunol 2010;184:5914-27.
![Page 44: Infezioni da Chikungunja e Denguee+DENGUE+aprile+... · fetale in gravide entro 22 W con chik (Touret Y, 2006) ... – Leucopenia con linfocitopenia – Elevazione transaminasi e](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022021719/5bacea2009d3f259598c49ec/html5/thumbnails/44.jpg)
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Laboratory diagnosis of CHIKV
Pialoux G, 2007; Lancet Infect Dis 7:319
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CHIV: terapia
� Sintomatica: FANS (non ASA), paracetamolo� Evitare i salicilati, per la tendenza emorragica� Evitare possibilmente antibiotici e corticosteroidi� Sia la febbre sia la sintomatologia algica sono
però poco sensibili FANS e paracetamolo
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Dengue
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Eziologia
• Flavivirus (RNA a singola elica)
• 4 sierotipi: D-1, D-2, D-3, D-4.
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Sierotipi della dengue
• Ogni sierotipo determina immunità specificapermanente e cross-immunità di breve durata.
• Tutti i sierotipi possono determinaremanifestazioni cliniche gravi e fatali.
• All’interno di un sierotipo, alcuni sottotipisono associati a quadri clinici più o menoseveri.– Quadri clinici severi (DHF, DSS) associati a
sottotipi di GT 2 e GT 3 nel Sud Est asiatico– Quadri clinici non gravi nelle sovrainfezioni
in Perù
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Vettore e reservoir
• Vettori: Aedes aegypti, Aedes albopictus
• Reservoir : primati selvatici (probabile rilevanza limitata) e uomo (+++ in outbreaks)
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Vettore: Aedes aegypti
Ciclo biologico
Uova
Larva
Pupa
Adulto
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Transmission of dengue virusby Aedes aegypti
Viremia Viremia
Extrinsic incubation
period
Days0 5 8 12 16 20 24 28
Human #1 Human #2Illness
Mosquito feeds /acquires virus
Mosquito refeeds /transmits virus
Intrinsicincubation
period
Illness
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Epidemiology of dengue
• The most common arboviral disease :– 2.5 billion people living in endemic areas;– 100 million annual cases of DF
– 250,000 annual cases od DHF – 25,000 deaths per year.
• Dengue cases reported in > 100 countries.
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Epidemiology of dengue
• Most cases of DHF are reported from Asia.
• Since 1980s dramatic expansion of epidemic DF and DHF from Southeast Asia to South Pacific Islands, Caribbean and Latin America.
• Latin America showed the most dramatic increas in dengue activitiy (30 countris with > 1 million cases of DF in 2001)
• Latin America has changed from nonendemic (no serotypes present) to hypoendemic (one serotypepresent) or hyperendemic (multiple serotypespresent).
Stephenson JR, Trans R Soc Trop Med Hyg 2005;
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Dengue/DHF cases reported to the WHO 1955-2005*
0
200000
400000
600000
800000
1000000
1955-1959
1960-1969
1970-1979
1980-1989
1990-1999
2000-2005
* Source: WHO, Sep. 2006
Ave
. ann
ual n
o. c
ases
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Reported Cases of Dengue in Reported Cases of Dengue in the Americas, 1980 the Americas, 1980 –– 2007 *2007 *
0
200.000
400.000
600.000
800.000
1.000.000
1.200.000
Rep
orte
d C
ases
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Year
* Data: PAHO (Nov. 30, 2007)
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Reported Cases of DHF in the Reported Cases of DHF in the Americas, 1980 Americas, 1980 –– 2007 *2007 *
02.0004.0006.0008.000
10.00012.00014.00016.00018.00020.000
Rep
orte
d C
ases
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Year
* Data: PAHO (Nov. 30, 2007)
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–
Dengue classica in America 1960 - 2007
Caribi e Venezuela1963 –1964 DEN 31968 – 1969 DEN 2 e 31980 DEN 1
Colombia 1970 DEN 2 e 3Jamaica1977 DEN 1
Brasile1982 DEN 3
1987 Río de Janeiro
Nicaragua1985 DEN 11990 DEN 2 e 4
Paesi andini1995 DEN 31998 1999 2000 DEN 4
Paraguay2001 DEN 2 2002 DEN 3
PAESI SENZA DENGUEAUTOCTONA AL 2007CILE CONTINENTALE
PAESI SENZA DENGUEAUTOCTONA AL 2007CILE CONTINENTALE
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19681975
19771978
1981
1984
1982
1985
1986
1987
1988
Evoluzione della DHF
2001
19911995
1995
1998
2000
2007
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Dengue among travellers
• DF diagnosed among 2-16% of travellers with fever• 3.4 / 1000 rate of self-reported DF among Israeli
travellers to Thailand• 1% DF serological incidence among travellers after
1 month of stay
Wilder-Smith A, N Engl J Med 2005; 353: 924
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• Malaria (AFR occ)• Dengue & Influenza
• Malaria (AFR centrale)• Febbre tifoide
• Encefalite giapponese• Meningite batterica
3,5%
3%0,2%
1/100.000
1/1.000.000> 1/1.000.000
Rischio di acquisire una patologia di importazione in un mese di soggiorno ai tropici senza profilassi
Steffen, JTV 2008
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Freedman, D. O. et al. N Engl J Med 2006;354:119-130
Etiologic Diagnoses within Selected SyndromeGroups, According to Travel Region
![Page 69: Infezioni da Chikungunja e Denguee+DENGUE+aprile+... · fetale in gravide entro 22 W con chik (Touret Y, 2006) ... – Leucopenia con linfocitopenia – Elevazione transaminasi e](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022021719/5bacea2009d3f259598c49ec/html5/thumbnails/69.jpg)
Dengue : sindromi cliniche
• Febbre indifferenziata • Dengue classica• Dengue con sindrome emorragica (DHS)• Dengue con shock syndrome (DSS)
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Dengue classica
� Incubazione di 7 - 10 giorni� Febbre : insorgenza improvvisa, durata 5-7 gg.� Cefalea : intensa, retrorbitale� Mialgie ed atralgie : intensi (febbre “spacca ossa”)� Esantema: 50% dei casi; compare alla defervescenza
della febbre; durata 2-4 gg; apetto maculare o maculo-papulare, confluente, ma con risparmio di isole di cute; pruriginoso (a volte) .
� Altri segni/sintomi : flushing faccia (prime 24-48 ore), linfoadenopatia, congiuntivite, iperemia faringea, sintomi gastrointestinali e respiratori modesti
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Dengue classica• Manifestazioni emorragiche:
– petecchie, ecchimosi o porpora; – tourniquet test +; – sanguinamento da mucose; – ematemesi o melena
• Complicanze rare:– Miocardite– Epatite– Encefalite e neuropatie
• Alterazioni di laboratorio– Piastrinopenia– Leucopenia con linfocitopenia– Elevazione transaminasi e LDH– iponatremia
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Dengue emorragicaDefinizione (WHO)
Diagnosi fatta sulla presenza della seguente triade di segni/sintomi:
1. Manifestazioni emorragiche (almeno uno tra):– tourniquet test +; – petecchie, ecchimosi o porpora; – anguinamento da mucose; – ematemesi o melena
2. Piastrinopenia (<=100.000)3. Evidenza di perdita plasmatica (almeno uno tra:
– Ht >=20% sulla “media”; ¯– Ht >=20% in seguito a ripristino vol. plasmatico;– versamento pleurico e/o ascite e/o
ipoproteinemia
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Dengue con shock syndrome
DHF più:• Polso rapido e debole• Ipotensione per l’età• Cute fredda e umida, irrequietezza
• Mortalita > 40%
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Patogenesi (DHF/DSS)
Incremento dell’uptake virale in cellule mononucleat e
Aumento della permeabilità vascolare
perdita di plasma
Deficit quali-quantitativo delle piastrine
emorragie
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Hypothesis on Pathogenesisof DHF (Part 1)
• Persons who have experienced a dengue infection develop serum antibodies that can neutralize the dengue virus of that same (homologous) serotype
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Neutralizing antibody to Dengue 1 virus
1
1
Dengue 1 virus 1
Homologous Antibodies Form Non-infectious Complexes
Non-neutralizing antibody
1
1 Complex formed by neutralizing antibody and virus
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Hypothesis on Pathogenesisof DHF (Part 2)
• In a subsequent infection, the pre-existing heterologous antibodies form complexes with the new infecting virus serotype, but do not neutralize the new virus
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Non-neutralizing antibody to Dengue 1 virus
Dengue 2 virus
2 2
2
2
2
Heterologous Antibodies Form Infectious Complexes
Complex formed by non-neutralizing antibody and virus
2
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Hypothesis on Pathogenesisof DHF (Part 3)
• Antibody-dependent enhancement is the process in which certain strains of dengue virus, complexedwith non-neutralizing antibodies, can enter a greater proportion of cells of the mononuclear lineage, thus increasing virus production
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Heterologous Complexes Enter More Monocytes, Where Virus Replicates
Non-neutralizing antibody
Dengue 2 virus 2
Complex formed by non-neutralizing antibody and Dengue 2 virus
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Hypothesis on Pathogenesisof DHF (Part 4)
• Infected monocytes release vasoactivemediators, resulting in increased vascular permeability and hemorrhagic manifestations that characterize DHF and DSS
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