İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında tıbbi tedavi ve yan etkileri - doç. dr. musa aydınlı...
TRANSCRIPT
İBH’DA MEDİKAL TEDAVİ VE YAN ETKİLERİ
Dr. Musa AYDINLI
08.01.2015
İBH tedavisi ile
• Hastalık uyutulabilir (remisyon)• Hastalık uzun süreli uykuda tutulabilir (remisyonun
idamesi)
• Hastalığın organlara verdiği zarar iyileştirilebilir (derin
remisyon / mukozal iyileşme)• Hastaların bir kısmında ilaçsız izlem mümkün olabilir• Hastaların çoğunluğunda uzun süreli tedavi gerekir• Hastalığı ortadan kaldıracak tedavi; geleceğin umudu
Hedefler
• Hastalığın uyutulması (remisyon)
• Uzun süreli uykuda tutulması (remisyonun
idamesi, steroidsiz)
• Derin remisyon (mukozal iyileşme)
• Hayat kalitesi
• İlaç yan etkilerinin azaltılması
• Malignite riskinin azaltılması
İMMÜN YANIT
İMMÜN REGÜLASYON
BakteriVirüs
Mantar Toksik ajanlar
LÜMEN
MUKOZAL BARİYER
INNATE IMMÜN SİSTEM
ADAPTİF IMMÜN SİSTEM
Kalın barsakta >1000 tür, > 1014 adet bakteri bulunur
İMMÜN YANIT
İMMÜN DİSREGÜLASYON
Genetik olarak duyarlı bir konak
Genetik olarak duyarlı bir konak
Bilinmeyen tetikleyici mekanizmalar
Bilinmeyen tetikleyici mekanizmalar
SÜREGİDENİMMÜNYANIT
DOKU HASARI
ORGANDİSFONKSİYONU
KLİNİK BULGULAR
KOMPLİKASYONLAR
ÜK mi? CH mi?
• ÜK ve CH ayrımı çok önemli
• İndetermine kolit (ÜK ? CH? ayrımı yapılamayan), CH gibi
tedavi edilir
• CH’de immün disregülasyon daha ağır
• Genel olarak CH’nin klinik sonuçları ÜK’ye göre daha ağır
• İlaç seçenekleri aynı ancak aralarında farklılıklar da mevcut
• Cerrahi tedavi ÜK’de tedavi edici (küratif) son seçenek
• Cerrahi tedavi CH’de genellikler hastalığı iyileştirici (palyatif)
en son seçenek
ÜK mi?
Genel kural olmamakla birlikte•Kalın barsaklar dışındaki sindirim organlarınızda ülser yoksa•Tüm kalın barsak tutulduğunda, terminal ileumda iltihap olabilir, derin ülser olmaz•Kalın barsak tutulumu kesintisiz ise•En belirgin yakınma kanlı ishal ise•Barsaklarda daralma, tıkanıklık yoksa•Barsaklar ile diğer komşu barsaklar arasında, idrar torbası, cilt veya vajen arasında köprü (fistül) yoksa•Makat çevresinde barsakla ilişkili dışarı akıntı, apse (perianal fistül) yoksa
CH mi?
Genel kural olmamakla birlikte•Kalın barsaklarınız dışında, ince barsaklar, oniki parmak barsağı, mide, yemek borusu gibi sindirim organlarınızda ülser varsa•Tutulan barsaklarda sağlam alanların arasında, yama tarzında, derin ülserler varsa •En belirgin yakınmanız şiddetli karın ağrısı ve kilo kaybı ise•Barsaklarda daralma, tıkanıklık varsa•Barsaklar ile diğer komşu barsaklar arasında, idrar torbası, cilt veya bayanlarda vajen arasında köprü (fistül) veya makat çevresinde dışarıya akıntı, apse (perianal fistül) varsa
İBH tedavisi
• 5-ASA türevleri• Steroidler• İmmunmodulatuar ilaçlar
Azatiyopürin / 6-merkaptopürin / Metotreksat• Siklosporin• Biyolojik tedaviler, Anti-TNF tedavi
İnfliksimab, adalimumab, golimumab, sertolizumab pegol
• Cerrahi tedavi (ameliyat)
ÜK tedavisi için dikkate alınmalı
• Tutulumun genişliği ve şiddeti
• Klinik bulgular
• Laboratuvar testleri (CRP, Sedimentasyon,
Hemoglobin, fekal kalprotektin)
• Hafif – orta –ağır hastalıkHalen aldığı tedavi, daha
önceki tedavilere alınan yanıt, yan etkiler
• Hastanın yaş, cinsiyet, yandaş hastalıkları
• Hastanın beklentisi
İBH tedavi piramidi
Biyolojik tedavi
Ağır
Hafif
5-ASA
Steroid
Anti-TNFSiklosporin
Hastalık şiddeti
Ciddi
Orta
Hafif
5-ASAAZA/6-MP
5-ASA
Anti-TNFAZA/6-MP
İndüksiyon
İdame
Cerrahi
Basamak tedavisi
AZA/6-MP/MTX
Sistemik kortikosteroidler
Antibiyotik (CH)
5-ASA (ÜK)
Topikal steroid
Cerrahi
Ostomi (İB)
Anti-TNF
Cyc A, Natalizumab
Anti-TNF (erken)
Orta agresif/Güç tx
Çok agresif/ Tedavilere dirençli
Komplike olmayan /Kolay tx
Tedavideilk adım doğru basamaktanbaşlamalı
Bireyselleştirilmiş tedavi
Yerleşim - ÜK
• Proktitis: Rektuma sınırlı• Proktosigmoiditis: Rektum ve sigmoid kolona sınırlı • Sol taraf veya distal kolitis: Sigmoid, inen kolon,
splenik fleksuraya kadar • Ekstansif (yaygın) kolitis: Transvers kolon tutulmuş
ancak çekum tutulmamış• Pankolitis: Çekum tutulmuş
HAFİF – ORTA - AĞIR16
ÜK endoskopik aktivite
18
Özellik Değerlendirme Puan
GranülariteYok 0Var 2
VaskülariteNormal 0Azalmış 1Kaybolmuş 2
FrajiliteYok 0Dokunmakla kanama 2Spontan kanama 4
Mukozal hasar (mukus, fibrin, eksuda, erozyon, ülser)
Yok 0Hafif 2Belirgin 4
Toplam 12
Rachmilevitz endoskopik aktivite indeksi (remisyon < 4 puan)
ÜK klinik aktivitesi
19
Kriterler Hafif Orta Şiddetli
Kanlı dışkılama sayısı < 4
Hafif ve şiddetli arası
> 6
Nabız / dk Normal > 90
Vücut sıcaklığı ºC Normal > 37.8
Hemoglobin gr\dl Normal < 10.5
Sedimentasyon mm\sa Normal > 30
Hastalık aktivitesi için Truelove – Witts kriterleri
5-ASA
• 5-Amino salisilik asit = Mesalamin = Mesalazin• Salofalk®, Asacol®, Pentasa®
• Tablet, lavman, köpük, fitil
• Sulfasalazin (5-ASA + Sulfapiridin)• Salazopyrin-EN ® tablet
5-ASA
• 1942 yılından beri • Sülfasalazine intolerans %20, yan etki %10-45• Sulfasalazin dozunun %40’ı mesalamin• Sulfasalazin eklem yakınması olan hastalarda etkili• Sulfasalazini tolere edemeyen hastaların %80’i
mesalazini tolere edebilir• Mesalaminin yan etki profili daha iyi, ancak yan
etkisiz değil
5-ASA
• Hafif-orta ÜK’de etkili (%50-80 klinik remisyon) • Şiddetli ÜK’de etkisi ? • İndüksiyon + idame tx + mukozal iyileşme• Lokal 5-ASA, lokal steroidden daha etkili• Kombine mesalazin daha etkili• Etki 4 hafta içerinde beklenir• Etkisi dozla birlikte artar• ÜK ilişkili kolon kanseri önleyici (kemopreventif etki)
Sık (> 10 %) Seyrek (1-10 %) Nadir (< 1 %)
Sulfasalazin
AteşDöküntüBaşağrısıBulantıErkek infertilitesi
PankreatitKolit alevlenmesi
PnömonitisHepatitNötropeniHemolizAgranulositozOtalji
MesalaminSulu diyare (olsalazin)AteşDöküntü
PankreatitKolit alevlenmesi
PnömonitisPerikarditisNefritisTrombositopeni
5-ASA yan etkileri
Budesonid
• Lokal steroid
• Entocort lavman®
• Hafif – orta distal ÜK’de budesonid 2.3 mg lavman
• Etki 2-4 haftada görülür, 8 hafta içerisinde kesilir
• Karaciğerde ilk geçiş eliminasyon oranı yüksek,
sistemik etkileri daha az ancak yok değil
• Remisyon indüksiyonunda kısa süreli uygun
24
Kortikosteroidler
• Prednizolon• Deltacortril ® 5 mg tablet• Fluokortolon• Ultralan ®5-20 mg tablet• Metil prednizolon• Prednol ®4 – 16 mg tb• Prednol ® 40 mg ampül intravenöz
25
Kortikosteroidler
• 5-ASA yanıtsız hafif-orta İBH remisyonun sağlanmasında 1.sıra tedavi
• Ağır, hastaneye yatan hastada iv• Kısa sürede, birkaç günde etkilidirler• Hastalığın uyutulmasında kullanılır, İBH’da hastalığın
uykuda tutulmasında kullanılmaz• Remisyon idamesinde yerleri yoktur, yan etkileri çoktur• Kullanım süresi uzadıkça yan etki sıklığı artar• Bazı yan etkilerini ortadan kaldırmak mümkün
olmayabilir
26
Steroid yan etkileri
• Cilt, yumuşak doku
Cushingoid görünüm, aydede yüz, buffalo hörgücü, sivilce, kıllanma, ödem, ciltte çizgilenme
• Psikiyatrik
Uykusuzluk, ajitasyon, depresyon, psikoz
• Nörolojik
Sinir harabiyeti• Kas ve kemikler
Kas harabiyeti, kemik başı nekrozu, kemik erimesi
• Endokrin
Şeker, böbreküstü bezi baskılanması ve atrofisi
• Bağışıklık
Beyaz kan hücrelerinde azlma, infeksiyonlara meyil
• Kalp
Hipertansiyon• Göz
Katarakt, göz tansiyonu
Steroid dozu
• 40-60 mg oral prednizolona eşdeğer• > 60 mg ek klinik yarar sağlamaz, YE sıklığı ↑• 40-60 mg oral prednizolon • Tam dozda 1 aydan fazla kullanma• Steroidler asla aniden kesilmez• 1-2 haftada bir 5 mg azaltılmalı • Toplam 3 aydan fazla kullanma
28
Kortikosteroidler
• Remisyon indüksiyonunda çok etkili, mortaliteyi belirgin ↓
• Parenteral KS gereken hastalarda uzun dönem remisyon oranı daha düşük % 50
• Steroid yanıtsızlığı şiddetli hastalığı gösterir, cerrahi tedaviye gereksinimin işaretidir
• Steroid bağımlı, steroid dirençli veya bir yılda iki kez KS tx ihtiyacı olanlar immunmodulatuvar tx almalı ve anti-TNF açısından değerlendirilmeli
29
ÜK steroid tx
Populasyon tabanlı kohort, Olmsted County, 1970–1993 (n:183)
Steroid alanların % 39’u
1 yıl içerisinde kolektomiye gitmiş
Faubion WA et al. Gastroenterology. 2001;121:255.
CHn = 173Steroid
n = 74 (43 %)
TY: 43 KY: 19 YØ: 12(58 %) (26 %) (16 %)
ÜKn = 185Steroid
n = 63 (34 %)
TY: 34 KY: 19 YØ: 10(54 %) (30 %) (16 %)
1970 – 1993 arasıKohort
1 Yıl sonunda
Remisyon 24 (32 %)Steroide bağımlı 21 (28 %)Cerrahi 28 (38 %)
Remisyon 24 (32 %)Steroide bağımlı 21 (28 %)Cerrahi 28 (38 %)
Remisyon 31 (49 %)Steroide bağımlı 14 (22 %)Cerrahi 18 (29 %)
Remisyon 31 (49 %)Steroide bağımlı 14 (22 %)Cerrahi 18 (29 %)
Faubion et al. 2001
İBH’da kortikosteroidler
Cosnes J. Inflamm Bowel Dis, 2002.
İmmunmodulator tedavi
• Azatiyopürin• Imuran® 25 mg tablet• İmuran® 50 mg tb• 6-merkaptopurin• Purinethol® 50 mg tablet• Metotreksat• Methotrexate ®, Emthexate® 2.5 mg tablet
İmmunmodulator tedavi
• İmmunsupresif, AZA (6-MP)• Steroidler kesildikten 3 aydan erken relaps• 3 ay içerisinde <10 mg inilemiyor (steroid
bağımlılığı)• Etkili dozda (0.75 mg/kg) 4 haftalık steroide
yanıt yok (steroid direnci )• Bir yılda >2 kez steroid ihtiyacı
Azatiyopürin
• Orta ve ağır İBH• 50 mg\g başlayıp 1.5-2.5 (3) mg\kg\gün
maksimum• Yanıt 2 ayda başlar, etkileri yavaştır, hastalığın
uyutulmasında etkili değildir• 6 ayda maksimum yanıt• İdame tx + mukozal iyileşme
Azatiyopürin
• Hastaların %50-70’inde klinik remisyonda etkili
• %15 intolerans, %15 yanıtsız
• KS refrakter veya bağımlı hastaların % 51’inde
steroidsiz klinik remisyon (mesalamin %21)
• %5-10’u tedavi altında relaps
Azatiyopürin yan etkiler
• Karaciğer testlerinde bozukluk• Myelosupresyon BK<3.000, Plt<50.000 ilaç
kesilmeli• Hipersensitivite (ateş, döküntü, artralji)• İnfeksiyonlar• Lenfoma x4 risk artışı• Fetal toksisite• Pankreatit
36
Kalsinörin inhibitörleri
• Siklosporin, takrolimus, sirolimus• İmmünosit aracılı bağışıklığın, IL2 inhibisyonu
ile potent inhibitörü• YE ↑ nedeniyle tedaviye dirençli, kolektomi
adayı olan hastalarda kullanılmış• Akut şiddetli, steroide dirençli hastalıkta AZA
etkisi çıkana kadar veya elektif cerrahi öncesi köprü tedavisi
37
Siklosporin A
• Kan düzeyi takip edilmeli
• Ciddi yan etki sıklığı % 12
• İki büyük seride % 1.8-2.8 ölüm oranı
• Tedaviye dirençli 604 hastada yanıt oranı %70
• Ancak uzun dönemde %47’si kolektomiden
kurtulmuş
38
Siklosporin A yan etkileri
Parestezi (% 26)
Hipertrikozis (%13)
Hipertensiyon (%11)
Bulantı-kusma (%6)
Renal yetmezlik (%6)
Başağrısı (%5)
İnfeksiyon (%3)
Hepatotoksisite (%2.6)
Gingival hiperplazi (%2)
Epilepsi (%1)
Anafilaksi (%0.3)
39
Biyolojik tedaviler, Anti-TNF
• İnfliksimab (Remicade®) iv, hastanede• Adalimumab (Humira®) ciltaltı injeksiyon• Sertolizumab pegol• Golimumab• Konvansiyonel tedaviye dirençli ülseratif kolit• Tedaviye yanıt 12. hafta, idamede etkili• Mukozal iyileşme etkili
Chimeric monoclonal
antibody
Human recombinant
antibody
Humanized Fab’
fragment
Infliximab Adalimumab Certolizumabpegol
PEG
PEG
VHVL
CH1No Fc
IgG1 IgG1
Mouse
Human
PEG = Polyethylene glycol
Anti-TNF
Anti-TNF yan etkiler
• Latent Tbc (PPD≥5 mm, Quantiferon (+) INAH profilaksisi, Tbc öyküsü, 9 ay – yeni gelişecek Tbc’den korumaz)
• İnfeksiyonlar özellikle Tüberküloz (verem), SLE, multipl skleroz, optik nörit demyelinizan hastalık, lenfoma, malignite, kalp yetmezliği (NYHA>2 kontrendike) değerlendirilmeli
• Hepatosplenik T-hücreli lenfoma
CH için dikkate alınmalı
• Tutulum yeri , genişliği, şiddeti• Lüminal, fistülizan ve fibrostenozan davranış• Aktif hastalık / remisyon / mukozal iyileşme• Halen aldığı tedavi, daha önceki tedavilere alınan
yanıt, yan etkiler• Komplikasyonlar, cerrahi• Hastanın yaş, cinsiyet, yandaş hastalıkları• Hastanın beklentisi
Crohn hastalık aktivitesi indeksi
• Semptomatik remisyon (CDAI < 150)Kendiliğinden veya medikal\cerrahi tedavi ileasemptomatik olan hastalar (steroid tx altındaolmadan)
• Hafif (CDAI : 150-220)Ayaktan hasta, oral diyeti dehidratasyon, toksisite,abdominal hassasiyet, kitle, obstrüksiyon
olmaksızıntolere edebilen hastalarveya > 10 % kilo kaybı
Crohn hastalık aktivitesi
• Orta (CDAI : 220-450)Hafif-orta hastalık grubunda olup tedaviye yanıtsızhastalar veya ateş, belirgin kilo kaybı, karın ağrısı vehassasiyeti, aralıklı bulantı-kusma, anemi olanlar
• Ağır (CDAI > 450)Steroid veya biyolojik ajanlara (infliksimab, adalimumab,sertolizumab pegol, natalizumab) rağmen yakınmalarıkontrol altına alınamayan, yüksek ateş, ısrarlı kusma,obstrüksiyon, apse, peritoneal bulgular, kaşeksi
Yerleşim - CH
Yerleşim Sıklık %
İleokolonik 35
Kolon 32
İnce barsak 28
Perianal 18
Gastroduodenal 1 - 4
İlk tanı sırasında %90 inflamatuvar; 20. yılda %70 perforan, %18 fibrostenotik, %12 inflamatuvar
Crohn
• İlk tanı sırasında %70 inflamatuvar, %17 darlıkla
giden, %13-15 fistülizan
• Tanıdan 10 yıl sonra %20, 20 yıl sonra %40 ameliyat
gerekir
• Birkez cerrahi geçiren hastada 10 yılda ikinci cerrahi,
oranı % 30
• CH’de ÜK’ye göre AZA, Anti-TNF daha erken
başlanmalı
CH kötü prognoz
• Yaş < 40 y
• Sigara içimi
• Endoskopide şiddetli lezyonların varlığı
• Başlangıçta steroid gerekliliği
• Perianal hastalık (fistül)
• Serolojik testler (ASCA, OmpC, Cbir1)
5-ASA
• 5-ASA, CH da seyri üzerine etkisi yok veya çok az
• CH hastaları 5-ASA kullanmalı mı?
• Hafif ileoçekal veya kolonik CH tedavisinde
• Kolon tutulumunda en azından kolorektal kanser
riskini azaltmak için öneriliyor
• Kolonik tutulumlu CH’de SZP etkisi daha iyi
Budesonid
• Budesonid kapsül, Budenofalk® • Barsakta etkili olduktan sonra %90’ı karaciğerde
yıkılır, sistemik dolaşıma çok azı geçer• Hafif-orta ileoçekal CH’de etkili, 8-16 haftadan sonra
2-4 haftada bir 3 mg azaltılarak kesilir• Prednizolon kadar etkili değil• Yan etkileri sistemik steroide göre daha az• Budesonid 6 mg\g 6 ay etkili, daha uzun etkisi yok
Orta CH
• Steroid + immunomodulator • 1 yılın sonunda < 1\4’ü remisyonda• Steroid + immunomodulatuvar tx rağmen aktif
hastalık; daha önceden steroid refrakter, bağımlı veya intolerans; anti-TNF
• Erken IFX + AZA > IFX • Erken IFX vs konvansiyonel tx; 65 hasta 26
haftada % 60 remisyonda vs % 35.9
Şiddetli CH
• Steroid iv ve Anti-TNF
• Anti-TNF ± immunomodulator (cerrahi ve hastaneye yatış 1 yılda % 30 daha düşük)
• Anti-TNF özellikle CRP ↑, inflamasyon(+)
• Cerrahi eşiği ileoçekal bölgeye lokalize CH’da diğer tutulumlara göre daha ↓, lokalize hastalıkta iyi bir seçenek
Ekstansif ince barsak CH
• Amaç ince barsakları korumak > 100 cm İB• ERKEN Steroid + immunomodulatuar• ERKEN anti-TNF (etkinlik adalimumab CH < 2
yıl remisyon % 60, > 2 yıl % 40); IFX ve certolizumab pegol ile de gösterilmiş
• Beslenme desteği• Cerrahi, strikturoplasti
Fistülizan CH
• Perianal fistüllerde antibiyotik metronidazol (siproflokzasin) etkinliği açısından kanıt ?
• İmmunmudülatuvar AZA\6-MP etkili• 4-10 hafta (6-12 ay), nüks sık (%78)• Antibiyotik ve AZA yanıtsız aktif drene olan tüm Crohn
fistüllerinde anti-TNF düşünülmeli (yanıt %33-56)• SZP\5-ASA, kortikoseroid fistüllerde etkisiz, hatta zaralı
olabilir• Cerrahi
Biyolojik tedaviler, Anti-TNF
• İnfliksimab (Remicade®) iv, hastanede• Adalimumab (Humira®) ciltaltı injeksiyon• Sertolizumab pegol• Konvansiyonel tedaviye dirençli inflamatuar ve
fistülizan CH• Fibrostenozan (tıkayıcı) CH’de verilmemeli• Tedaviye yanıt 12. hafta
İnfliksimab
• Kimerik fare\insan monoklonal TNF-α antikoru, infüzyon reaksiyonu
• Orta-ağır hastalıkta konvansiyonel tedaviye dirençli hastalıkta etkili
• Steroid dozunun azaltılmasında, AZA\6-MP etkisi çıkana kadar olan dönem tedavisinde
• CH dirençli fistüllerde• 5 mg\kg 0, 2, 6, 14, 22, 30 …
Adalimumab
• İnsan monoklonol antikoru• İnliksimaba benzer• İnfliksimaba yanıtsız veya tolere edemeyen
hastalarda da etkili• 40 mg s.c. flakon• 160 mg indüksiyon, 2.haftada 80 mg, 2
haftada bir 40 mg s.c. …
Anti-TNF
• Latent Tbc, infeksiyonlar, demyelinizan
hastalık, lenfoma, malignite, kalp yetmezliği
değerlendirilmeli
• Etkinlik ve yan etki profili benzer
• Bulunabilirlik, uygulama yolu, hastanın tercihi,
maliyet ve ulusal kılavuzlar
Gebelik ve İBH
• Kategori A• Kategori B
Metronidazol (2,3)
Mesalamin
Sulfasalazin
Steroidler
İnfliksimab
Adalimumab
• Kategori C
Siproflokzasin
Budesonid• Kategori D
Azatiyopürin
6-merkaptopürin• Kategori X
Metohotreksat
T E Ş E K K Ü R L E R