informaciÓn de uromune®

Producto: MV140

Nombre del patrocinador: INMUNOTEK S.L

C/Punto Mobi 5, 28805 Alcalá de Henares – Madrid (España)

Teléfono: 912.908.924; Fax: 916.639.732

INFORMACIÓN DE UROMUNE®

Edición número: Versión 01

Fecha: Octubre 2018

Reemplaza el número de la edición anterior: NA

Fecha: NA


Producto: MV140

Edición número: 01 Fecha: 30/10/2018

Página 1 de 30

Este es un documento confidencial. Ninguna información contenida en este documento puede divulgarse sin la aprobación previa por escrito de INMUNOTEK, S.L. Madrid; España.

LISTA DE ABREVIATURAS

Abreviatura Definición

AEU Asociación Europea de Urología

CLI Cateterismo Limpio Intermitente

CPA Células Presentadoras de Antígenos

CTO Cinta Trans-Obturadora

DC Células Dendríticas

ITU Infecciones del Tracto Urinario

ITUR Infecciones Recurrentes del Tracto Urinario

IUE Incontinencia Urinaria de Esfuerzo

MALT Tejido Linfoide Asociado a Mucosa

OMS Organización Mundial de la Salud

PAMP Patrones Moleculares Asociados a Patógenos

PRR

RIC

Receptores de Reconocimiento de Patrones

Rango Intercuartil

SMX SulfaMetoXazol

TMP TriMetoPrim

UC UroCultivos

VN Vejiga Neurógena


Producto: MV140


Página 2 de 30


ÍNDICE

ÍNDICE ................................................................................................................................... 2

1. INFECCIÓN RECURRENTE DEL TRACTO URINARIO Y EPIDEMIOLOGÍA ........................ 3

2. TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LAS ITUR .................................................................. 4

2.1. Profilaxis antimicrobiana.......................................................................................... 4

2.2. Profilaxis no antimicrobiana .................................................................................... 4

2.2.1. Profilaxis seleccionada: inmunoprofilaxis ........................................................... 4

3. UROMUNE® COMO INMUNOPROFILÁCTICO ............................................................... 6

3.1. Características ........................................................................................................... 6

3.1.1. Descripción............................................................................................................ 6

3.1.2. Composición.......................................................................................................... 6

3.1.3. Vía y forma de administración ............................................................................. 7

3.2. Farmacocinética y farmacodinamia ......................................................................... 8

3.2.1. Acción en el sistema inmunológico ...................................................................... 9

3.2.1.1. Acción a nivel celular ........................................................................................ 9

3.2.1.1.1. Células dendríticas humanas (hmoDCs) ........................................................... 9

3.2.1.1.2. Células T CD4+ (T CD4+) .................................................................................. 10

3.2.1.2. Acción a nivel molecular ................................................................................. 11

3.2.1.3. Acción a nivel sistémico .................................................................................. 11

3.2.1.4. Conclusiones.................................................................................................... 13

3.3. Estudios clínicos ...................................................................................................... 13

3.3.1. Uromune® en el manejo de pacientes con ITUR ............................................... 13

3.3.1.1. Comparación de la profilaxis de ITUR ............................................................ 13

3.3.1.2. Comparación del periodo de tiempo antes del inicio de una nueva ITU ...... 18

3.3.1.3. Primera experiencia en Reino Unido en mujeres con ITUR ........................... 20

3.3.1.4. Primera experiencia en Reino Unido en hombres con ITUR .......................... 22

3.3.1.5. Efectividad en la prevención de ITU y tras la repetición de la toma ............. 23

3.3.2. Uromune® en trasplantados renales ................................................................. 24

3.3.3. Uromune® en pacientes nefrológicos ................................................................ 24

3.3.4. Uromune® en pacientes con vejiga neurógena ................................................. 26

3.3.5. Uromune® en pediatría ...................................................................................... 28

4. REFERENCIAS .............................................................................................................. 29


Producto: MV140


Página 3 de 30


1. INFECCIÓN RECURRENTE DEL TRACTO URINARIO Y EPIDEMIOLOGÍA

Las infecciones del tracto urinario (ITU) se encuentran entre las infecciones

bacterianas más comunes en mujeres de cualquier grupo de edad.(1-3) Más de un

tercio de las mujeres informarán de una ITU al menos una vez en su vida, y el 27%

y 48% de las que desarrollen una ITU, sufrirá recurrencias en los próximos 6 meses

y durante el primer año, respectivamente.(4) Se define una infección del tracto

urinario como recurrente (ITUR) cuando hay 3 o más episodios de ITU en los últimos

12 meses o 2 episodios de ITU en los últimos 6 meses.(5)

Las ITUR representan un impacto clínico en la salud y en la calidad de vida y suponen

una gran repercusión económica por los costes en la asistencia sanitaria, las pruebas

diagnósticas y el tratamiento antibiótico.(1, 5)


Producto: MV140


Página 4 de 30


2. TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LAS ITUR

La guía de Infecciones Urológicas de 2017 de la Asociación Europea de Urología

(AEU) (6) proporciona información y recomendaciones sobre el manejo y

seguimiento de las ITUR para su tratamiento y prevención. Entre las medidas se

incluye la modificación de la conducta para prevenir los factores de riesgo, la

profilaxis antimicrobiana y las medidas no antimicrobianas.

2.1. PROFILAXIS ANTIMICROBIANA

Los antibióticos como profilácticos pueden administrarse de forma continua a

dosis baja durante largos periodos de tiempo (de 3 a 6 meses) o como profilaxis

post-coital, ya que ambos regímenes reducen la tasa de ITUR.(7)

Sin embargo, el informe global de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

de 2014 indica que el uso indiscriminado de antibióticos para el tratamiento y

prevención de las infecciones bacterianas acelera el desarrollo de las

resistencias antimicrobianas.(8) Si la tendencia se mantiene en los próximos

años, podemos decir que nos dirigimos a una era post-antibiótica, en la que

infecciones comunes podrían volver a ser potencialmente mortales,(8) urgiendo

la necesidad de desarrollar nuevas alternativas no antimicrobianas, tal y como

sugiere el Plan de Acción Global de la OMS de 2015.(9)

2.2. PROFILAXIS NO ANTIMICROBIANA

Existen varias medidas no antimicrobianas recomendadas para la prevención

de las ITUR, pero sólo unas pocas están respaldadas por estudios bien

diseñados, tales como inmunoprofilaxis, sustitución hormonal, probióticos,

arándanos, D-manosa o instilación endovesical.(10-12)

2.2.1. Profilaxis seleccionada: inmunoprofilaxis

La profilaxis inmunoactiva es una alternativa a la terapia antimicrobiana

convencional en la prevención de ITUR mediante el uso de

inmunomoduladores.(13) La principal ventaja es la ausencia de riesgo en

originar resistencias bacterianas producidas por el uso de antibióticos.(14,

15)

Las bacterias presentan propiedades inmunomoduladoras al contener

“patrones moleculares asociados a patógenos” (PAMPs), que son

reconocidos por una amplia batería de receptores de reconocimiento de

patrón (PRRs) presentes en las células presentadoras de antígeno (CPA),


Producto: MV140


Página 5 de 30


entre las que destacan las células dendríticas (DCs). Las DCs tienen un

papel esencial iniciando la respuesta inmune y son el nexo de unión entre

la inmunidad innata y la adaptativa al presentar los antígenos bacterianos

procesados a los linfocitos T, y favoreciendo su diferenciación a Th1, Th2,

Th17 y/o Treg (Figura 1).(16-18)

Figura 1.- Activación del sistema inmune por microorganismos. Las señales intracelulares activadas a través de los receptores de reconocimiento de patrón (PRR) presentes en las DCs, entre los que destacan los receptores de tipo Toll (TLRs), promueven la activación y diferenciación de los linfocitos T. En función de los receptores y las vías que se activen, los linfocitos T se diferenciarán a Th1, Th2, Th17 y Treg. Adaptado de Walsh and Mills, Trends Immunol 2013. (18)

De esta manera los inmunomoduladores bacterianos activan el sistema

inmune, siendo una alternativa para el tratamiento y la prevención de las

ITUR.(19-22) A este respecto, la inmunoprofilaxis ha demostrado ser eficaz

y poseer un buen perfil de seguridad en varios ensayos aleatorizados.(10,

23-25)


Producto: MV140


Página 6 de 30


3. UROMUNE® COMO INMUNOPROFILÁCTICO

3.1. CARACTERÍSTICAS

3.1.1. Descripción

Uromune® es un preparado bacteriano indicado para el tratamiento y la

prevención de las ITUR.

3.1.2. Composición

Uromune® es una suspensión polibacteriana de amplio espectro que se

prepara de acuerdo con la prescripción médica individualizada para un

determinado paciente. La composición que se emplea con mayor

frecuencia (MV140) contiene tanto bacterias Gram negativas (Escherichia

coli 25%, Klebsiella penumoniae 25% y Proteus vulgaris 25%) como Gram

positivas (Enterococcus faecalis 25%). Además, Uromune® contiene como

excipiente glicerol, que le confiere la viscosidad necesaria para aumentar

la adherencia (26) y, además, actúa como conservante, evitando la

proliferación bacteriana.

En el caso de MV140, las bacterias han sido seleccionadas en base a su

frecuencia de aparición como responsables de las ITUs,(27, 28) y al efecto

sinérgico observado a nivel del sistema inmunológico con dicha

combinación. Estudios in vitro han demostrado que este efecto no se

observa al estimular las células del sistema inmune con las cepas

individuales.(29)

Uromune® consta de bacterias enteras inactivadas, de manera que

mantienen todos sus componentes antigénicos y garantiza una respuesta

inmune más eficaz que los lisados bacterianos (Figura 2).(30-32) Así mismo,

las condiciones de cultivo de las bacterias componentes de Uromune® se

han seleccionado de forma específica para estimular la inmunogenicidad

y por su efecto inmunomodulador.


Producto: MV140


Página 7 de 30


Figura 2.- Las bacterias enteras inactivadas inducen una mayor respuesta del sistema inmunitario que los componentes bacterianos solubles (lisados bacterianos). Adaptado de Blander et al, Nat Rev Immunol 2012.(31)

Las bacterias incluidas en Uromune® están inactivadas mediante

procesos físicos que evitan la modificación química de sus estructuras

manteniendo su inmunogenicidad, lo cual queda confirmado mediante

los controles de calidad realizados durante el proceso de fabricación. La

inactivación de las bacterias anula su capacidad infectiva y asegura un

buen perfil de seguridad, esto permite que también sea posible su uso en

pacientes inmunodeprimidos.(21, 22, 33)

3.1.3. Vía y forma de administración

Uromune® se administra a través de la mucosa sublingual mediante la

nebulización de la suspensión bacteriana (spray).

La mucosa oral presenta una amplia red de células del sistema

inmunológico, como las CPA, entre las que se encuentran las DCs,(34-36)

quienes realizan la captación y procesamiento de los componentes

antigénicos de Uromune® para posteriormente migrar a los nódulos

linfáticos, donde interactúan con los linfocitos T y B para inducir su

diferenciación a células efectoras.(37) Tras su activación, los linfocitos

recircularizan por los diferentes compartimentos del tejido linfoide

asociado a mucosa (MALT), permitiendo su acceso a las diferentes

mucosas (Figura 3).(38, 39)


Producto: MV140


Página 8 de 30


Figura 3.- Las células presentadoras de antígeno (CPA) de la mucosa oral (MALT inductor) captan y procesan los antígenos que migrarán a los nódulos linfáticos donde serán presentados a los linfocitos. Éstos se activarán y circularán a las diferentes mucosas (MALT efector) donde ejercerán su función efectora. Adaptado de Brandtzaeg et al, Mucosal Immunology 2007.(39)

De esta forma, la inmunización sublingual consigue desarrollar una

respuesta inmunológica eficaz a nivel distal, protegiendo el tracto

genitourinario frente a las infecciones urinarias.(37, 40-46)

La administración en spray tiene como ventajas que permite abarcar una

superficie de la mucosa oral amplia que asegura la máxima captación por

parte de las DCs de los antígenos bacterianos incluidos en Uromune®.

Además, mejora el control de la dosis administrada, lo que favorece su

aplicación en pacientes con problemas de deglución.(47)

3.2. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Según la "Note for Guidance on preclinical pharmacological and toxicological

testing of vaccines" que aparece en las guías de vacunas de la Agencia Europea

del Medicamento (EMA) de 1997,(48) Uromune® no precisa de evaluación

farmacocinética puesto que no se absorbe a través del sistema vascular, siendo

procesado por las CPA presentes en la mucosa oral.(49)

La farmacodinamia de Uromune® hace referencia a su acción sobre el sistema

inmune. Para dicho estudio se han empleado modelos in vitro con células

humanas y modelos in vivo de ratón.


Producto: MV140


Página 9 de 30


3.2.1. Acción en el sistema inmunológico

Benito-Villalvilla, et al., en su estudio con título “MV140, a sublingual

polyvalent bacterial preparation to treat recurrent urinary tract

infections, licenses human dendritic cells for generating Th1, Th17 and

IL-10 responses via Syk and MyD88”,(29) demostraron por primera vez los

mecanismos inmunológicos subyacentes a los beneficios clínicos de

Uromune® para el tratamiento y la prevención de ITUR tanto a nivel

celular y sistémico como molecular.

3.2.1.1. Acción a nivel celular

3.2.1.1.1. Células dendríticas humanas (hmoDCs)

Los efectos de la estimulación de hmoDCs con Uromune® frente al

grupo control son dos:

• Aumento significativo de la expresión de las moléculas activadoras

de superficie CD83 y CD86 (Figura 4).

Figura 4.- Expresión de los marcadores de superficie de activación en hmoDCs estimuladas por la mezcla bacteriana Uromune® (MV140) y por las bacterias por separado. V113 (K. pneumoniae); V121 (E. coli); V125 (E. faecalis); V127 (P. vulgaris). Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)

• Aumento significativo de la producción por parte de hmoDCs de las

citoquinas pro-inflamatorias IL-1β, IL-6, IL-23 y TNF-α, pero no de

IL-12. En las mismas condiciones, las hmoDCs también generaron

niveles significativamente más altos de la citoquina anti-

inflamatoria IL-10 que el control. Hipotetizamos que la ausencia de

producción de IL-12 en presencia de Uromune® puede ser debida

a los elevados niveles de IL-10 (Figura 5).


Producto: MV140


Página 10 de 30


Figura 5 .- Producción de citoquinas por células hmoDCs inducidas por la mezcla bacteriana Uromune® (MV140) y por las bacterias por separado. V113 (K. pneumoniae); V121 (E. coli); V125 (E. faecalis); V127 (P. vulgaris). Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)

Si se compara con el control, E. faecalis (Gram positiva) induce

niveles significativamente mayores de IL-23 y TNF-α, y es la única

bacteria capaz de inducir significativamente mayores niveles de IL-

12 sin producir IL-10, mientras que E. coli (Gram negativa)

estimula la producción de niveles significativamente mayores de

IL-1β e IL-10.

Podemos concluir que la mezcla bacteriana que constituye MV140

tiene un efecto sinérgico en la secreción de citoquinas por las hmoDCs.

3.2.1.1.2. Células T CD4+

El cocultivo de hmoDCs junto con linfocitos T CD4+ “naive” en

presencia de Uromune® genera un aumento significativo de los niveles

de IL-17A, IFN-γ e IL-10 comparados con el control, lo que sugiere que

Uromune® favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ a

fenotipos que confieren protección frente a patógenos extracelulares

o intracelulares (Th17 y Th1, respectivamente) a la vez que presenta

un papel regulador, favoreciendo la homeostasis y evitando el exceso

de patología mediante la inducción de IL-10 (Figura 6).


Producto: MV140


Página 11 de 30


Figura 6.- Producción de citoquinas por células T CD4+ naive en cocultivo con hmoDCs inducidas por la mezcla bacteriana Uromune® (MV140) y por las bacterias por separado. V113 (K. pneumoniae); V121 (E. coli); V125 (E. faecalis); V127 (P. vulgaris). Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)

Si se compara con el control, E. faecalis, inducen niveles

significativamente mayores de IFN-γ, mientras que, E. coli y K.

pneumoniae (Gram negativas), estimulan la producción de niveles

significativamente mayores de IL-10.

Estos resultados indican que Uromune® (MV140) tiene un efecto

sinérgico en la producción de citoquinas por las células T CD4+.

3.2.1.2. Acción a nivel molecular

La inducción de producción de citoquinas y la polarización de células T

CD4+ mediada por las hmoDCs estimuladas con Uromune® se activa

por rutas de señalización celular a través de Syk y MyD-88, asociadas

a los receptores CLR y TLR, respectivamente (29). Dichos receptores se

incluyen en el grupo de PRRs, presentes en las hmoDCs, que reconocen

y responden frente a PAMPs.

3.2.1.3. Acción a nivel sistémico

Para evaluar in vivo el efecto sistémico de Uromune® se inmunizaron

ratones por vía sublingual. Se establecieron dos grupos de estudio,

ratones que recibieron el tratamiento activo (Uromune®) y ratones

que recibieron el excipiente. La pauta de inmunización fue de una vez

por semana durante 4 semanas. Siete días después de la última

inmunización, se llevó a cabo el sacrificio de los animales, aislándose

los esplenocitos, nódulos linfáticos inguinales y células de la vejiga

para su posterior reestimulación con Uromune® o excipiente.


Producto: MV140


Página 12 de 30


La tasa de proliferación y los niveles de producción de IL-17A, IFN-γ e

IL-10 por los esplenocitos de los ratones que recibieron tratamiento

activo y que posteriormente se reestimularon con el mismo

tratamiento, fueron significativamente mayores a los observados en el

grupo control (Figura 7).

Figura 7.- Proliferación celular y producción de citoquinas por esplenocitos restimulados con Uromune® (MV140) o control, procedentes de ratones inmunizados sublingualmente con Uromune® (MV140) o control. Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)

En el caso de los nódulos linfáticos inguinales se observaron

respuestas similares a las obtenidas con los esplenocitos (Figura 8).

Figura 8.- Proliferación celular y producción de citoquinas por nódulos linfáticos inguinales restimulados con Uromune® (MV140) o control, procedentes de ratones inmunizados sublingualmente con Uromune® (MV140) o control. Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)

En las células de la vejiga no se detectó proliferación ni producción

significativa de IL-17A, IFN-γ e IL-10 tras la estimulación con

Uromune®, aunque se indujo una producción significativamente

mayor de TNF-α, comparando con el grupo control (Figura 9).


Producto: MV140


Página 13 de 30


Figura 9.- Proliferación celular y producción de citoquinas por células de vejiga restimuladas con Uromune® (MV140) o control procedentes de ratones inmunizados sublingualmente con Uromune® (MV140) o control. Benito-Villalvilla et al, Mucosal Immunol 2017.(29)

La conclusión en este caso es que la inmunización sublingual de

Uromune® en un modelo animal, es capaz de generar una respuesta

inmune distal en esplenocitos, nódulos linfáticos inguinales y células

de vejiga.

3.2.1.4. Conclusiones

Este estudio explica como los mecanismos inmunológicos que

subyacen al beneficio clínico observado con Uromune® (MV140) en

pacientes con ITURs, están mediados por la activación de vías en las

que participan Syk y MyD-88. Dicha activación conlleva a la producción

de citoquinas inflamatorias y a la diferenciación a Th1 y Th17 con

producción de IL-10.

3.3. ESTUDIOS CLÍNICOS

1. Uromune® en el manejo de pacientes con ITUR

2. Uromune® en trasplantados renales

3. Uromune® en pacientes nefrológicos

4. Uromune® en pacientes con vejiga neurógena

5. Uromune® en pediatría

3.3.1. Uromune® en el manejo de pacientes con ITUR

3.3.1.1. Comparación de la profilaxis de ITUR

En el estudio observacional retrospectivo multicéntrico de Lorenzo-

Gómez, et al., con título “Evaluation of a therapeutic vaccine for the

prevention of recurrent urinary tract infections versus prophylactic

treatment with antibiotics”,(50) se comparó el tratamiento profiláctico


Producto: MV140


Página 14 de 30


de la vacuna bacteriana Uromune® con la pauta profiláctica antibiótica

aceptada actualmente.

El estudio recogió datos de historias clínicas de 319 mujeres afectadas

de ITUR que se dividieron en dos grupos. Un grupo de 159 pacientes

fueron tratadas con Uromune® durante 3 meses (grupo A), mientras

que otro grupo de 160 pacientes recibieron administración profiláctica

con antibiótico trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) durante 6

meses (grupo B).

Respecto al número de infecciones urinarias, el grupo A experimentó

una reducción altamente significativa comparada con el grupo B en el

mismo periodo de tiempo (P<0,0001) (Tabla 1; Figura 10). La mejoría

de las pacientes en el grupo A comparadas con el grupo B fue del 75%

en los primeros 3 meses, manteniéndose el beneficio clínico de

Uromune® tras un periodo de observación de 9 y 15 meses (86 y 77%

de mejoría, respectivamente).

Tabla 1. Media de ITUs en diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test t de Student. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)


Producto: MV140


Página 15 de 30


Figura 10.- Media de ITUs a los 3, 9 y 15 meses. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de * P < 0,0001 por test t de Student. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol J 2013.(50)

Por otra parte, mientras que a los 15 meses el 34,6% de las pacientes

del grupo A no experimentaron infecciones urinarias, ninguna de las

pacientes del grupo B permaneció libre de ITU (Tabla 2).

Tabla 2. Número de pacientes libres de ITUs en diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test exacto de Fisher. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)

En cuanto al número de urocultivos positivos (UC+) presentes, fueron

significativamente menores en el grupo A que en el grupo B durante

todo el periodo de seguimiento (P<0,0001) (Tabla 3; Figura 11).


Producto: MV140


Página 16 de 30


Tabla 3. Media de UC+ en diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test t de Student. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)

Figura 11.- Media de UC+ a los 3, 9 y 15 meses. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con

Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de * P<0,0001 por test t Student. Lorenzo-Gómez et al, Int

Urogynecol J 2013.(50)

Por otro lado, mientras que a los 15 meses, el 30,8% de las pacientes

del grupo A no presentaron UC+, todas las pacientes del grupo B

mostraron UC+ (Tabla 4).

Tabla 4. Número de pacientes libres de UC+ entre diferentes períodos de tiempo. Grupo A: pacientes tratadas 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratadas 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Valores de P por test exacto de Fisher. Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol 2013.(50)


Producto: MV140


Página 17 de 30


En el análisis de regresión sobre los registros de los episodios de ITUs

y UC+ se observó que la tendencia a presentar episodios de ITUs y UC+

fue mayor en el grupo B que en el grupo A, ya que, por cada ITU

diagnosticada en el grupo A, había más de 4 ITUs en el grupo B (Figura

12), mientras que, por cada UC+ en el grupo A había más de 7 UC+ en

el grupo B (Figura 13).

Figura 12.- Línea de regresión de la evolución en el número de ITUs a lo largo del

tiempo de evaluación. Grupo A: pacientes tratados 3 meses con Uromune® (MV140).

Grupo B: pacientes tratados 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Lorenzo-

Gómez et al, Int Urogynecol J 2013.(50)

Figura 13.- Línea de regresión de la evolución en el número de UC+ a lo largo del tiempo de evaluación. Grupo A: pacientes tratados 3 meses con Uromune® (MV140). Grupo B: pacientes tratados 6 meses con antibiótico profiláctico (TMP/SMX). Lorenzo-Gómez et al, Int Urogynecol J 2013.(50)

En relación con la seguridad, ninguna de las pacientes tratadas con

Uromune® informó de ningún efecto secundario, ya fuera local o

sistémico.

En conclusión, Uromune® es una opción terapéutica que ha demostrado

efectividad y seguridad para reducir la frecuencia, la duración, la

severidad y los costes asociados a las ITUR.


Producto: MV140


Página 18 de 30


3.3.1.2. Comparación del periodo de tiempo antes del inicio de una nueva

ITU

El estudio retrospectivo de Lorenzo-Gómez, et al., con título

“Comparison of sublingual therapeutic vaccine with antibiotics for

the prophylaxis of recurrent urinary tract infections”,(51) comparó el

periodo de tiempo transcurrido hasta experimentar la primera ITU tras

el tratamiento profiláctico con Uromune® o con una pauta antibiótica.

El estudio incluyó 699 mujeres de las cuales 360 recibieron tratamiento

profiláctico durante 3 meses con Uromune® (grupo A) y las 339 restantes

(grupo B), recibieron tratamiento profiláctico durante 6 meses con

antibióticos SMX/TMP (n=271) o nitrofurantoína (n=68), siendo este

último tratamiento de elección sólo en el caso de que las bacterias

fueran resistentes a SMX/TMP. Tras finalizar el periodo de tratamiento

profiláctico, se realizó un seguimiento de un año en ambos grupos

(Figura 14).

Figura 14.- Tiempo de profilaxis y de seguimiento con Uromune® (MV140) (n=360 pacientes) y antibióticos (n=339 pacientes). Adaptado de Lorenzo-Gómez et al, Front Cell Infect Microbiol 2015.(51)

Durante el periodo de tratamiento profiláctico, 290 pacientes (81%)

pertenecientes al grupo A se mantuvieron libres de infección, en

contraste con sólo las 9 pacientes (3%) del grupo B. Durante el periodo

de seguimiento, 35 pacientes (9,7%) del grupo A experimentaron un

nuevo episodio de ITU frente al 100% de las pacientes en el grupo B

(Tabla 5).


Producto: MV140


Página 19 de 30


Tabla 5. Pacientes libres de infección tras el tratamiento profiláctico con Uromune® (MV140) o antibióticos. Lorenzo-Gómez et al, Front Cell Infect Microbiol 2015.(51)

Durante el periodo de seguimiento, el 9,7% de las pacientes del grupo A

experimentó una nueva ITU en una mediana de tiempo de 180 (rango

intercuartil, RIC, 105-325) días, frente a 19 (RIC, 12-30) días en el 100%

de las pacientes del grupo B. Las pacientes del grupo A permanecieron

libres de ITUs un período de tiempo significativamente más largo que las

pacientes del grupo B. No se observaron diferencias entre las pacientes

tratadas con los antibióticos SMX/TMP o nitrofurantoína.

Adicionalmente, las diferencias obtenidas en la supervivencia acumulada

entre el grupo A y el grupo B fueron altamente significativas (Figura 15).

Figura 15.- Evolución del porcentaje de mujeres que permanecen libres de ITUs durante el periodo de seguimiento. Valores de P < 0,0001 por test log-rank. Lorenzo-Gómez et al, Front Cell Infect Microbiol 2015.(51)

Por otro lado, la revisión de las historias médicas indicó que 325

pacientes (90,3%) del grupo A permanecieron libres de nuevas ITUs, en


Producto: MV140


Página 20 de 30


contraste con las pacientes del grupo B, que todas presentaron alguna

ITU.

Cabe destacar que las pacientes del grupo A que tuvieron infecciones

urinarias previas con bacterias no incluidas en la formulación de

Uromune®, no experimentaron nuevas ITUs por estas bacterias tras el

tratamiento, sugiriendo que la vacuna polibacteriana sublingual ofrece

una respuesta protectora frente a antígenos no presentes en la vacuna.

En cuanto a la seguridad, no se registró ninguna notificación de efectos

secundarios, ya sea local (en la mucosa oral) o sistémico, en el grupo que

recibe Uromune®.

Considerando los resultados obtenidos, se concluye que Uromune® es

un profiláctico eficaz en la reducción de la incidencia y en el retraso del

tiempo en experimentar una nueva ITU.

3.3.1.3. Primera experiencia en Reino Unido en mujeres con ITUR

En el estudio prospectivo de Yang, et al., con título “First experience in

the UK of treating women with recurrent urinary tract infections with

the bacterial vaccine Uromune®”,(52) se determinó por primera vez la

efectividad de Uromune® en la prevención de ITU en Reino Unido.

En el trabajo participaron 77 mujeres, que sufrían de ITUR y que no

respondieron a la profilaxis antibiótica durante el año previo. Dichas

pacientes fueron tratadas con Uromune® durante 3 meses,

realizándoseles también un periodo de seguimiento posterior de 12

meses. El tratamiento fue completado por 75 mujeres de las 77 que lo

iniciaron.

En relación a la seguridad, durante los 3 meses de tratamiento con

Uromune®, sólo 7 mujeres reportaron reacciones adversas

consideradas leves como goteo postnasal, escozor alrededor de la

boca, prurito sobre una vieja cicatriz de la vacuna BCG, prurito sobre

el abdomen, dolores abdominales intermitentes, náuseas leves y

exacerbación del asma. Todas ellas reanudaron o continuaron el

tratamiento, hasta completarlo sin efectos secundarios repetidos.

En cuanto a la prevención de ITUR, sólo el 22% (16 mujeres)

experimentaron una ITUR. (Figura 16), siendo la mediana de tiempo

en sufrir la primera recurrencia de 2 (rango, 1-8) meses (Figura 17;


Producto: MV140


Página 21 de 30


Figura 18). Cabe destacar que, de las 16 mujeres citadas

anteriormente, 14 de ellas se encontraban en periodo

postmenopáusico.

Figura 16.- Porcentaje de pacientes con ITUR que permanecen libres de infección y porcentaje de pacientes que experimentan una infección tras el comienzo de tratamiento con Uromune® (MV140). Adaptado de Yang et al, BJU Int 2018.(52)

Figura 17.- Número de las primeras recurrencias de ITU en cada mes desde el inicio del tratamiento con Uromune® (MV140). Yang et al, BJU Int 2018.(52)

Figura 18.- Porcentaje de pacientes libres de ITU en cada mes desde el inicio del tratamiento con Uromune® (MV140). Yang et al, BJU Int 2018.(52)


Producto: MV140


Página 22 de 30


De las 50 mujeres en periodo postmenopáusico que participaron en el

estudio, el 72% (n=36) consiguieron prevenir ITUR posteriores con el

tratamiento Uromune®. En el caso de las 25 mujeres en periodo

premenopáusico, el porcentaje fue del 88% (n=23).

La experiencia con Uromune® concluyó que este tratamiento es una

alternativa eficaz y segura en la prevención de ITUR en mujeres con

tendencia a padecerlas, frente a la profilaxis con antibióticos.

3.3.1.4. Primera experiencia en Reino Unido en hombres con ITUR

El estudio prospectivo de Yang, et al., con título “Uromune® a novel

treatment in men with recurrent Urinary Tract Infections: First

experience in the United Kingdom”,(53) fue la primera experiencia en

Reino Unido de Uromune® en una cohorte preliminar de hombres con

ITUR.

Se identificaron 14 hombres con ITUR que no respondieron a la

profilaxis antibiótica previa, los cuales recibieron Uromune® durante 3

meses, tras lo cual se les realizó un periodo de seguimiento durante 12

meses.

Todos los hombres completaron el tratamiento, el 71% (10 de 14)

informó no experimentar infecciones urinarias posteriores, mientras

que el 29% (4) sufrió recurrencias, de los cuales, 2 tenían disfunciones

anatómicas (residuo post-miccional y estenosis del cuello de la vejiga,

respectivamente) (Figura 19).

Figura 19.- Porcentaje de pacientes con ITUR que permanecen libres de infección y porcentaje de pacientes que experimentan una infección tras el comienzo de tratamiento con Uromune® (MV140). Adaptado de Yang et al, EIUC&WCV&ACU 2017.(53)

Respecto a la seguridad, no se informó de reacciones adversas.


Producto: MV140


Página 23 de 30


Considerando los resultados, se puede concluir que Uromune® es

eficaz y seguro en la prevención de ITUR en hombres con tendencia a

padecerlas.

3.3.1.5. Efectividad en la prevención de ITU y tras la repetición de la toma

El estudio prospectivo de Ramírez-Sevilla, et al., con título “La eficacia

de la inmunoprofilaxis activa frente a las ITU mejora con la repetición

del tratamiento”,(54) analizó la eficacia de Uromune® en la prevención

de ITU no complicadas, evaluó los resultados en un subgrupo con ITU

complicadas y estudió la eficacia tras una segunda y tercera tanda con

Uromune®.

El estudio incluyó 430 pacientes (80.9% mujeres) que presentaron 3 o

más ITU no complicadas en los 12 meses previos, a los que se les

administró Uromune® sublingualmente durante 3 meses como

primera elección en el 82% de los casos. El seguimiento se realizó con

urocultivo a los 3 y 6 meses, siendo E. coli y Klebsiella spp las especies

que se aislaron con mayor frecuencia.

A los 3 y 6 meses de seguimiento, los pacientes que presentaron entre

0 y 1 ITU fueron, por un parte, el 73,3% y 67,7%, respectivamente, y,

por otra parte, en el subgrupo de 34 pacientes con ITU complicadas,

fueron el 68,6% y el 64,8%, respectivamente.

Un grupo de 41 pacientes recibió 2 tandas de Uromune®, mientras que

otro grupo de 29 pacientes recibió 3. A los 3 y 6 meses los pacientes

que presentaron entre 0 y 1 ITU fueron, en el primer grupo el 79,1% y

el 69,3%, respectivamente y, en el segundo grupo, el 76,1% y el 66,5%,

respectivamente.

Teniendo en cuenta los resultados, las conclusiones del estudio son:

− Uromune® es un tratamiento de primera elección en la

prevención de las ITUR.

− La utilización de Uromune® en las ITU complicadas es

satisfactoria y segura.

− La aplicación de una segunda y tercera tanda mejora la

efectividad manteniendo la tolerancia.


Producto: MV140


Página 24 de 30


3.3.2. Uromune® en trasplantados renales

El estudio de Shabaka, et al., con título “Clinical and immunological

response to sublingual vaccination for the prevention of recurrent

urinary tract infections in kidney transplant patients: results after

one year of follow-up”,(55) evaluó la respuesta de Uromune® en

trasplantados renales e ITUR.

En el estudio se incluyeron 43 trasplantados renales (86% mujeres;

edad 56,2+15,0 años), con una mediana de duración del trasplante de

6 años, que cumplían criterios de ITUR (3 o más episodios de ITU en

los últimos 12 meses o 2 episodios de ITU en los últimos 6 meses). Se

excluyeron los pacientes del primer año post-trasplante.

Los pacientes recibieron Uromune® durante 6 meses, tras lo cual se

compararon las siguientes variables antes y después de la vacunación:

la respuesta humoral, a través de las poblaciones de linfocitos B, y la

respuesta celular, mediante las poblaciones de linfocitos T. Tras el año

de seguimiento se compararon el número de ITU, la función renal y los

anticuerpos anti-HLA.

A los 6 meses de seguimiento, se observó un incremento significativo

del total de linfocitos B del 6,9% al 8% y de linfocitos B de memoria del

34,3% al 40,7%. No se detectaron diferencias significativas en las

poblaciones de linfocitos T.

Tras un año de seguimiento, los resultados mostraron una reducción

significativa en la incidencia de ITU de 4,2 a 2,7 episodios por año,

donde un 16,3% de los pacientes se mantuvo libres de ITU y un 46,5%

tuvo menos infecciones. No hubo diferencias significativas en la

creatinina sérica ni hubo desarrollo de nuevos anticuerpos anti-HLA.

La experiencia con Uromune® en trasplantados renales concluyó que

se reduce la frecuencia de ITU mediante la inducción de una respuesta

inmune humoral, sin que se vea afectada la función renal ni se

desarrollen nuevos anticuerpos anti-HLA.

3.3.3. Uromune® en pacientes nefrológicos

El estudio retrospectivo de Lorenzo-Gómez, et al., con título “Urinary

tract infections in women with stress urinary incontinence treated

with transobturator suburethral tape and benefit gained from the

sublingual polibacterial vaccine”,(56) evaluó la relación entre las ITUR

y la corrección quirúrgica de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE)


Producto: MV140


Página 25 de 30


con cinta trans-obturadora (CTO) y describió el beneficio obtenido con

Uromune® frente al desarrollo de ITUR tras la cirugía con CTO.

En el estudio participaron 420 mujeres que se sometieron a cirugía con

CTO debido a la IUE que se dividieron en dos grupos. Un grupo incluyó

294 mujeres sin ITU previas a la cirugía con CTO (grupo A), mientras

que el otro grupo estaba formado por 126 mujeres con ITU previas a

la cirugía (grupo B).

Las variables evaluadas en el estudio fueron: edad, historia clínica,

número de ITU por mes antes y después de la cirugía, aparición de IUE

con o sin ITU, respuesta al cuestionario internacional sobre

incontinencia urinaria (ICIQ-SF) y al cuestionario de salud 36 (SF-36).

En el grupo A, tras la cirugía con CTO, a las pacientes se les administró

tratamiento antibiótico durante 7 días, tras el que apareció ITU en el

4% durante las semanas 1 y 3 tras la cirugía e ITUs esporádicas en el

2% durante todo el periodo de estudio, definiéndose como menos de

2 episodios de ITU cada 6 meses. No se registraron ITUR durante el

seguimiento (Figura 20).

En el grupo B, previo a la cirugía con CTO, el 52,93% de las pacientes

padecían ITU esporádicas, mientras que el 47,61% sufrían ITUR. Tras la

cirugía con CTO, a las pacientes con ITU esporádicas se les administró

tratamiento antibiótico durante 6 días y a las pacientes con ITUR un

primer ciclo de antibiótico durante 6 días y Uromune® durante 3

meses. Las ITUs desaparecieron en el 82% de los casos y se detectaron

durante todo el periodo de estudio ITUs esporádicas en el 8% de las

pacientes e ITUR en el 10% (Figura 20).


Producto: MV140


Página 26 de 30


Figura 1. Distribución de los pacientes y resumen de los resultados de ITU. Adaptado de Lorenzo-Gómez et al, Ther Adv Urol 2015.(56)

Por otra parte, la calidad de vida mejoró significativamente en ambos

grupos medida con los cuestionarios ICIQ-SF y SF-36.

Tras eliminar el sesgo asociado a la cinta, la técnica y las habilidades

quirúrgicas, el estudio sugiere que la corrección de la IUE en

conjunción con Uromune® reduce el número de ITU y mejora la calidad

de vida.

3.3.4. Uromune® en pacientes con vejiga neurógena

El estudio retrospectivo de Ordaz-Jurado, et al., con título

“Vacunación y vejiga neurógena: nuestra experiencia”,(57) evaluó el

efecto de la vacunación con Uromune® en pacientes con vejiga

neurógena (VN) e ITUR.

En el estudio participaron 17 pacientes (82,35% hombres) con VN que

habían sufrido más de 3 episodios de ITU por año y que habían recibido

previamente profilaxis antibiótica durante, al menos, 6 meses.

Las variables evaluadas en el estudio fueron: edad en la vacunación,

sexo, tratamientos anteriores, condiciones de inmunodeficiencia,

número de cateterismos limpios intermitentes (CLI) y especie

bacteriana (cultivo positivo).

Por otro lado, se comparó antes y después de la vacunación el número

de infecciones al año, el número de leucocitos en sangre, el número


Producto: MV140


Página 27 de 30


de asistencia a urgencias, el número de hospitalizaciones y el número

de meses libres de infección.

Respecto a los cultivos pre y post vacunación, la bacteria más

frecuente fue E. coli en 10 (58,82%) y 5 (29,41%) pacientes,

respectivamente.

Tras un seguimiento de la vacunación de 15 meses (RIC, 7-31), la

mediana del número de CLI obtenida fue de 3 (RIC, 0-6), no

encontrándose asociación estadísticamente significativa entre el

número de CLI-ITUR o CLI-meses libres de infección.

Los resultados cuantitativos del estudio mostraron que el tratamiento

con Uromune® (Tabla 6):

− Disminuyó el número de hospitalizaciones, urgencias y

severidad de las ITUR y mejoró de la calidad de vida.

− Favorece una tendencia a la disminución del número de

infecciones por año y al aumento de los meses libres de

infección.


Producto: MV140


Página 28 de 30


Tabla 6. Resultados cuantitativos del estudio. Pre= prevacunación, Post=

postvacunación. Ordaz-Jurado et al, CNU 2015.(57)

3.3.5. Uromune® en pediatría

El estudio de Pérez-González, et al., con título “Vacuna

individualizada bacteriana como prevención de ITUs recurrentes.

¿Podría ser una alternativa?”,(58) describió 4 casos de pacientes

pediátricos (de 6 a 9 años) con ITUs de repetición febriles y no febriles

a los que se administró Uromune®.

En la mitad de los casos la evolución fue favorable sin recurrencias. En

un caso la vacuna se retiró ante la recurrencia de ITU febriles y en otro

caso se precisó antibióticos por ITU no febriles. Tras 5 meses de terapia

este caso permaneció asintomático.

Los resultados preliminares del estudio sugieren que el uso de

Uromune® en pediatría es una alternativa en el paciente pediátrico

con ITUs, siendo necesarios estudios más amplios en este sector de la

población.


Producto: MV140


Página 29 de 30


4. REFERENCIAS

1.- Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 2002; 113 Suppl 1A:5S-13S.

2.- Nicolle LE. Managing recurrent urinary tract infections in women. Womens Health (Lond) 2005; 1(1):39-50.

3.- Dwyer PL, O'Reilly M. Recurrent urinary tract infection in the female. Curr Opin Obstet Gynecol 2002; 14(5):537-43.

4.- Salvatore S, Salvatore S, Cattoni E, Siesto G, Serati M, Sorice P, et al. Urinary tract infections in women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 156(2):131-6.

5.- Rahn DD. Urinary tract infections: contemporary management. Urol Nurs 2008; 28(5):333-41; quiz 342.

6.- Bonkat C, Pickard R, Bartoletti R, Bruyère F, Geerlings SE, Wagenlehner F, et al. Urological Infections Guidelines. EAU 2017.

7.- Albert X, Huertas I, Pereiro, II, Sanfelix J, Gosalbes V, Perrota C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3):CD001209.

8.- WHO. Antimicrobial resistance: global report on surveillance. World Health Organization 2014.

9.- WHO. Global Action Plan on Antimicrobial Resistance. World Health Organization 2015. 10.- Beerepoot MA, Geerlings SE, van Haarst EP, van Charante NM, ter Riet G. Nonantibiotic

prophylaxis for recurrent urinary tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Urol 2013; 190(6):1981-9.

11.- Wagenlehner FM, Vahlensieck W, Bauer HW, Weidner W, Piechota HJ, Naber KG. Prevention of recurrent urinary tract infections. Minerva Urol Nefrol 2013; 65(1):9-20.

12.- Yang B, Foley S, Toozs-Hobson P. Urinary Tract Infections: Current and New Preventive Options. SM J Clin Med 2016; 2(2):1018.

13.- O’Neill J. Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. Rev Antimicrob Resist 2016.

14.- Llor C, Bjerrum L. Antimicrobial resistance: risk associated with antibiotic overuse and initiatives to reduce the problem. Ther Adv Drug Saf 2014; 5(6):229-41.

15.- Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P T 2015; 40(4):277-83.

16.- Durand M, Segura E. The known unknowns of the human dendritic cell network. Front Immunol 2015; 6:129.

17.- Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nature Reviews Immunology 2005; 6:33.

18.- Walsh KP, Mills KH. Dendritic cells and other innate determinants of T helper cell polarisation. Trends Immunol 2013; 34(11):521-30.

19.- Hackett CJ. Innate immune activation as a broad-spectrum biodefense strategy: prospects and research challenges. J Allergy Clin Immunol 2003; 112(4):686-94.

20.- Patten DA, Collett A. Exploring the immunomodulatory potential of microbial-associated molecular patterns derived from the enteric bacterial microbiota. Microbiology 2013; 159(Pt 8):1535-44.

21.- Sanchez-Ramon S, Perez de Diego R, Dieli-Crimi R, Subiza JL. Extending the clinical horizons of mucosal bacterial vaccines: current evidence and future prospects. Curr Drug Targets 2014; 15(12):1132-43.

22.- Tejera-Alhambra M, Palomares O, Perez de Diego R, Diaz-Lezcano I, Sanchez-Ramon S. New Biological Insights in the Immunomodulatory Effects of Mucosal Polybacterial Vaccines in Clinical Practice. Curr Pharm Des 2016; 22(41):6283-6293.


Producto: MV140


Página 30 de 30


23.- Naber KG, Cho YH, Matsumoto T, Schaeffer AJ. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2009; 33(2):111-9.

24.- Bauer HW, Rahlfs VW, Lauener PA, Blessmann GS. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions: a meta-analysis of five placebo-controlled double-blind studies. Int J Antimicrob Agents 2002; 19(6):451-6.

25.- Bauer HW, Alloussi S, Egger G, Blumlein HM, Cozma G, Schulman CC, et al. A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol 2005; 47(4):542-8; discussion 548.

26.- Pennington AK, Ratcliffe JH, Wilson CG, Hardy JG. The influence of solution viscosity on nasal spray deposition and clearance. International Journal of Pharmaceutics 1988; 43(3):221-224.

27.- Andreu A, Planells I, Grupo Cooperativo Espanol para el Estudio de la Sensibilidad Antimicrobiana de los Patogenos U. [Etiology of community-acquired lower urinary infections and antimicrobial resistance of Escherichia coli: a national surveillance study]. Med Clin (Barc) 2008; 130(13):481-6.

28.- Magliano E, Grazioli V, Deflorio L, Leuci AI, Mattina R, Romano P, et al. Gender and age-dependent etiology of community-acquired urinary tract infections. ScientificWorldJournal 2012; 2012:349597.

29.- Benito-Villalvilla C, Cirauqui C, Diez-Rivero CM, Casanovas M, Subiza JL, Palomares O. MV140, a sublingual polyvalent bacterial preparation to treat recurrent urinary tract infections, licenses human dendritic cells for generating Th1, Th17, and IL-10 responses via Syk and MyD88. Mucosal Immunol 2017; 10(4):924-935.

30.- Hessle C, Andersson B, Wold AE. Gram-positive bacteria are potent inducers of monocytic interleukin-12 (IL-12) while gram-negative bacteria preferentially stimulate IL-10 production. Infect Immun 2000; 68(6):3581-6.

31.- Blander JM, Sander LE. Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat. Nat Rev Immunol 2012; 12(3):215-25.

32.- Nau GJ, Schlesinger A, Richmond JF, Young RA. Cumulative Toll-like receptor activation in human macrophages treated with whole bacteria. J Immunol 2003; 170(10):5203-9.

33.- Sobh A, Bonilla FA. Vaccination in Primary Immunodeficiency Disorders. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4(6):1066-1075.

34.- Moutsopoulos NM, Konkel JE. Tissue-Specific Immunity at the Oral Mucosal Barrier. Trends Immunol 2017.

35.- Allam JP, Stojanovski G, Friedrichs N, Peng W, Bieber T, Wenzel J, et al. Distribution of Langerhans cells and mast cells within the human oral mucosa: new application sites of allergens in sublingual immunotherapy? Allergy 2008; 63(6):720-7.

36.- Hovav AH. Dendritic cells of the oral mucosa. Mucosal Immunol 2014; 7(1):27-37. 37.- Kraan H, Vrieling H, Czerkinsky C, Jiskoot W, Kersten G, Amorij JP. Buccal and sublingual

vaccine delivery. J Control Release 2014; 190:580-92. 38.- Mak TW, Saunders ME, Jett BD. Chapter 2 - Components of the Immune System. In: Primer

to the Immune Response (Second Edition). Boston: Academic Cell; 2014. p. 21-54. 39.- Brandtzaeg P, Kiyono H, Pabst R, Russell MW. Terminology: nomenclature of mucosa-

associated lymphoid tissue. Mucosal Immunology 2007; 1:31. 40.- Cuburu N, Kweon MN, Song JH, Hervouet C, Luci C, Sun JB, et al. Sublingual immunization

induces broad-based systemic and mucosal immune responses in mice. Vaccine 2007; 25(51):8598-610.

41.- Song JH, Nguyen HH, Cuburu N, Horimoto T, Ko SY, Park SH, et al. Sublingual vaccination with influenza virus protects mice against lethal viral infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(5):1644-9.


Producto: MV140


Página 31 de 30


42.- Song JH, Kim JI, Kwon HJ, Shim DH, Parajuli N, Cuburu N, et al. CCR7-CCL19/CCL21-regulated dendritic cells are responsible for effectiveness of sublingual vaccination. J Immunol 2009; 182(11):6851-60.

43.- Negri DR, Riccomi A, Pinto D, Vendetti S, Rossi A, Cicconi R, et al. Persistence of mucosal and systemic immune responses following sublingual immunization. Vaccine 2010; 28(25):4175-80.

44.- Holmgren J, Czerkinsky C. Mucosal immunity and vaccines. Nat Med 2005; 11(4 Suppl):S45-53.

45.- Czerkinsky C, Cuburu N, Kweon MN, Anjuere F, Holmgren J. Sublingual vaccination. Hum Vaccin 2011; 7(1):110-4.

46.- Czerkinsky C, Holmgren J. Mucosal delivery routes for optimal immunization: targeting immunity to the right tissues. Curr Top Microbiol Immunol 2012; 354:1-18.

47.- Diamond S, Lavallee DC. Experience with a pill-swallowing enhancement aid. Clin Pediatr (Phila) 2010; 49(4):391-3.

48.- CPMP/SWP/465/95. Note for Guidance on preclinical pharmacological and toxicological testing of vaccines. Committee for Propietary Medicinal Products. European Medicines Agency 1997.

49.- Moingeon P. Update on immune mechanisms associated with sublingual immunotherapy: practical implications for the clinician. J Allergy Clin Immunol Pract 2013; 1(3):228-41.

50.- Lorenzo-Gomez MF, Padilla-Fernandez B, Garcia-Criado FJ, Miron-Canelo JA, Gil-Vicente A, Nieto-Huertos A, et al. Evaluation of a therapeutic vaccine for the prevention of recurrent urinary tract infections versus prophylactic treatment with antibiotics. Int Urogynecol J 2013; 24(1):127-34.

51.- Lorenzo-Gomez MF, Padilla-Fernandez B, Garcia-Cenador MB, Virseda-Rodriguez AJ, Martin-Garcia I, Sanchez-Escudero A, et al. Comparison of sublingual therapeutic vaccine with antibiotics for the prophylaxis of recurrent urinary tract infections. Front Cell Infect Microbiol 2015; 5:50.

52.- Yang B, Foley S. First experience in the UK of treating women with recurrent urinary tract infections with the bacterial vaccine Uromune((R)). BJU Int 2018; 121(2):289-292.

53.- Yang B, Foley S, Charlesworth P. Uromune((R)) a novel treatment in men with recurrent Urinary Tract Infections: First experience in the United Kingdom. 6th Emirates Int Urol Conf & 28th World Cong Videourol & Adv Clin Urol 2017.

54.- Ramírez-Sevilla C, Romero-Martín JA, Barranco-Sanz MA, Llopis-Manzanera J, Bernal-Salguero S. La eficacia de la inmunoprofilaxis activa frente a las ITU mejora con la repetición del tratamiento. LXXXII Cong Nacional Urol 2017.

55.- Shabaka A, López-de la Manzanara V, Zapata N, Santiago JL, Pérez-Flores I, Moreno-de la Higuera MÁ, et al. Clinical and immunological response to sublingual vaccination for the prevention of recurrent urinary tract infections in kidney transplant patients: results after one year of follow-up. 27th Int Congress of The Trans Society 2018.

56.- Lorenzo Gomez MF, Collazos Robles RE, Virseda Rodriguez AJ, Garcia Cenador MB, Miron Canelo JA, Padilla Fernandez B. Urinary tract infections in women with stress urinary incontinence treated with transobturator suburethral tape and benefit gained from the sublingual polibacterial vaccine. Ther Adv Urol 2015; 7(4):180-5.

57.- Ordaz-Jurado DG, Betancourt-Hernández J, Bonillo-García MA, Arlandis-Guzmán S, Avargues-Pardo A, Broseta-Rico E, et al. Vacunación y vejiga neurógena: nuestra experiencia. LXXX Cong Nacional Urol 2015.

58.- Pérez-González E, Marín-Patón M, Sánchez-Sánchez B. Vacuna individualizada bacteriana como prevención de ITUs recurrentes. ¿Podría ser una alternativa? 38 Cong Nacional Nefrol Pediatr 2012.

informaciÓn de uromune®

Documents