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Stoffwechsel:
1. Grundprinzipien des Metabolismus
2. Enzyme & Cofaktoren
3. Glykolyse und Gärung
4. Citratzyklus – die zentrale Drehscheibe des Metabolismus
5. Atmungskette und ATP-Synthese
6. Pentosephosphatweg – der Adapter im Stoffwechsel
7. Gluconeogenese und Cori-Zyklus
8. Biosynthese und Abbau von Glycogen
9. Fettsäuresynthese und β-Oxidation
10.Stoffwechsel von Cholesterin, Steroiden und Membranlipiden
11.Aminosäurestoffwechsel und Harnstoffzyklus
12.Stoffwechsel der Nukleotide
Inhalt der Vorlesung
1
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2
Hydrolyse der Nährstoffe in ihre
Grundeinheiten
Überführung in Acetyl-CoA-Einheiten
Oxidation von Acetyl-CoA zu CO2
Übertragung der Elektronen von
reduzierten Elektronenüberträgern (aus
Stufe II u. III) auf O2 zur ATP-Gewinnung
(oxidative Phosphorylierung)
4. CitratzyklusÜbersicht über den Katabolismus
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• 1937: Entdeckung des
Citratzyklus ⇨ „Krebs-Zyklus“
• 1953: Nobelpreis für
Physiologie oder Medizin für
diese Entdeckung
4. CitratzyklusCitratzyklus = Krebs-Zyklus = Tricarbonsäure-Zyklus
3
Hans Adolf Krebs (1900-1981)
Zitronensäure =
2-Hydroxypropan-1,2,3-
tricarbonsäure
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- Der Citratzyklus ist der erste Teil der aeroben Verbrennung von
Brennstoffen.
- Die Brennstoffe werden maximal oxidiert zum CO2.
- Nahezu alle Brennstoffe werden im Citratzyklus oxidiert.
- Mehr als 95% der in der Zelle generierten Energie entsteht durch
den Citratzyklus und die anschließenden oxidative Phosphorylierung.
- Der Citratzyklus generiert kein ATP (nur ein wenig GTP)! Es werden
Reduktionsäquivalente für die anschließende Atmung gebildet.
- Der Citratzyklus läuft in den Mitochondrien ab.
4. CitratzyklusCitratzyklus = Krebs-Zyklus = Tricarbonsäure-Zyklus
4
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4. CitratzyklusOrt des Citartzyklus
5
Der Citratzyklus läuft bei Eukaryoten in der Matrix der
Mitochondrien, bei Prokaryoten im Zytoplasma ab.
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Dieser C2-Körper
kommt von Pyruvat.
In diesen Verbindungen werden
die Reduktionsäquivalente
Gespeichert.
2 C1-Körper werden
maximal oxidiert.
Citrat
1 Energie-
äquivalent
wird
Gebildet.
4. CitratzyklusÜbersicht
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Es werden C2-Einheiten aus der Glycolyse in den Citratzyklus in Form von
Acetyl-CoenzymA eingeschleust.
Pyruvat + CoA + NAD+ Acetyl-CoA + CO2 + NADH+H+
ADP mit 3‘-Phosphat
Coenzym A:
Vitamin B5
4. CitratzyklusAcetyl-CoA: Der Brennstoff des Citratzyklus
7
Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex
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4. CitratzyklusAblauf
8
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:
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die Hydrolyse des Thioesters
treibt die Reaktion an
Aldolkondensation
Synthasen: Enzymklasse, die zwei Einheiten ohne ATP-Verbrauch miteinander
verbindet.
4. Citratzyklus1. Citrat-Synthase: Einschleusen von Acetylgruppen
DG°‘ = -32 kJ mol-1
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H+ vom His erleichtert
die Enolform-Ausbildung
4. Citratzyklus1. Citrat-Synthase: Mechanismus I
10
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His erleichtert die
Bildung einer OH-Gruppe
und damit den nucleophilen
Angriff
4. Citratzyklus1. Citrat-Synthase: Mechanismus II
11
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Hydrolyse des
Citryl-CoA`s
4. Citratzyklus1. Citrat-Synthase: Mechanismus III
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ohne Substrat: R-Konformation
mit Substrat: T-Konformation
4. Citratzyklus1. Citrat-Synthase: R- und T-Konformation
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Spalt für die Bindung von Oxalacetat
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Vorbereitung der
Decarboxylierung
4. Citratzyklus2. Aconitase: katalysiert eine Isomerisierungsreaktion
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4. Citratzyklus2. Aconitase: ist ein Eisen-Schwefel-Protein
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Dehydrogenase-Reaktion mit anschließender Decarboxylierung:
Eine ß-Ketosäure ist instabil
und spaltet CO2 ab!
4. Citratzyklus3. Isocitrat-Dehydrogenase
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Der Reaktionsmechanismus ist identisch zur Umwandlung von Pyruvat zum Acetyl-
CoA (der Dehydrogenase-Komplex ist homolog E1, E2 bzw. identisch E3).
⇨ Es entsteht wieder ein energiereicher Thioester (diesmal Succinyl-CoA).
4. Citratzyklus4. α-Ketoglutarat-Dehydrogenase
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Die Spaltung des Thioesters generiert GTP:
Die Spaltung des Acetyl-CoAs ist mit der Herstellung von Citrat gekoppelt.
Hier wird bei einer analogen Reaktion GTP generiert!
4. Citratzyklus5. Succinyl-CoA-Synthetase = Succinat-Thiokinase
18GTP + ATP GDP + ATP ΔG0‘ = 0
Nukleosiddiphosphatkinase
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b-UE
a-UE
4. Citratzyklus5. Succinyl-CoA-Synthetase: phosphoryliertes Enzym-Intermediat
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Änderung von ΔG0‘ reicht nicht
für NADH-Herstellung.
Succinat-DH Fumarase Malat-DH
4. CitratzyklusDie Regeneration des Oxalacetats
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Membrangebunden!
Komplex II der Atmungskette
Eisen-Schwefel Cluster + FAD
4. Citratzyklus6. Succinat-Dehydrogenase
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4. Citratzyklus7. Fumarase = Fumarat-Hydratase
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DG°‘ = 30 kJ mol-1 !
4. Citratzyklus8. Malat-Dehydrogenase
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Acetyl-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O
2 CO2 + 3 NADH + FADH2 + GTP + 2 H+ + CoA
Die Elektronen der Oxidation vom Acetylrest sind nun alle in NADH bzw. FADH2
gefangen.
CH3-C-CoA
O
-III +III +IV = 8 Elektronen übertragen
2 CO2
4. CitratzyklusDie Nettogleichung des Citratzyklus
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Substratketten-P
Substratketten-P
Atmungsketten-P
Atmungsketten-P
Atmungsketten-P
Atmungsketten-P
3 ATP/NADH
Theoretisch:
38 ATP pro
Glucosemolekül
4. CitratzyklusTheoretische Energiebilanz
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Verluste:
1. HPO42-Transport in Mitochondrien: 1 H+ / HPO4
2-
2. Membranen nicht 100 % dicht
3. Transport von gebildetem NADH der Glykolyse in Mitochondrium
30-32 ATP pro Glucosemolekül
2,5 ATP / NADH
1,5 ATP / FADH2
4. CitratzyklusEchte Energiebilanz
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4. CitratzyklusZentrale Drehscheibe des Metabolismus
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Anaplerotische (griechisch: auffüllen) Reaktionen sind dem Citratzyklus
zuliefernde Stoffwechselwege. Durch sie werden also zusätzlich
Intermediate des Citratzyklus bereitgestellt.
Ein Beispiel für eine anaplerotische Reaktion ist die Synthese von
Oxalacetat aus Pyruvat durch die Pyruvat-Carboxylase:
Pyruvat + CO2 + ATP + H2O → Oxalacetat + ADP + Pi + 2 H+
Diese Auffüllreaktion ist bei Säugern notwendig, da sie nicht das Enzym
für die Umwandlung von Acetyl-CoA zu Oxalacetat oder zu einem
anderen Intermediat besitzen. Weitere anaplerotische Stoffwechselpfade
gehören zum Aminosäuremetabolismus: dabei werden z. B. Aspartat
bzw. Glutamat durch eine oxidative Desaminierung zu den Intermediaten
Oxalacetat bzw. α-Ketoglutarat. Die Oxidation ungeradzahliger
Fettsäuren liefert das Intermediat Succinyl-CoA.
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4. CitratzyklusZentrale Drehscheibe des Metabolismus
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Cataplerotisch (griechisch: entleeren) heißen Reaktionen, die
vornehmlich zu anabolen Stoffwechselwegen gehören und für diese dem
Citratzyklus Intermediate entnehmen.
Wichtige Intermediate für solche Reaktionen sind Citrat (z. B. für die
Cholesterol- und Fettsäure-Biosynthese), Succinyl-CoA (für die Porphyrin-
Biosynthese), L-Malat (für die Gluconeogenese), Oxaloacetat und
Ketoglutarat (z. B. für den Aminosäuremetabolismus).
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4. CitratzyklusZentrale Drehscheibe des Metabolismus
Zwischenprodukte des Citratzyklus als Vorstufen
für anabole Stoffwechselwege:
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4. CitratzyklusZentrale Drehscheibe des Metabolismus
Import und Export von
Komponenten des
Citratzyklus:
anabole Wege
anaplerotische Reaktionen
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4. CitratzyklusRegulation
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Das in der Glykolyse gebildete Pyruvat wird in die mitochondriale Matrix tranportiert und dort
durch den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex zu Acetyl-CoA umgesetzt (oxidative
Decarboxylierung).
Der Citratzyklus stellt eine in sich geschlossene Folge von Reaktionen dar, die durch acht
Enzyme katalysiert werden.
Bei der Startreaktion wird der C2-Körper Acetat von Acetyl-CoA auf den C4-Körper
Oxalacetat übertragen.
Der dabei entstehende C6-Körper Citrat wird nach schrittweiser Dehydrierung zweier seiner
Kohlenstoffatome und zweifacher Decarboxylierung wieder in Oxalacetat umgewandelt. Der
dem Kohlenstoffgerüst entzogene Wasserstoff wird von Oxidoreduktasen zur Bildung von
drei NADH und einem FADH2 verwendet; außerdem entsteht ein GTP.
Neben seiner zentralen Rolle im Katabolismus sind Intermediate des Citratzyklus auch
wichtige Ausgangsstoffe des Anabolismus, z.B. als Vorstufen von Aminosäuren.
Eine Folge íst, dass der Citratzyklus über anaplerotische Reaktionen (z.B. Pyruvat-
Carboxylase) aufgefüllt werden muss.
Der Substratfluss durch den Citratzyklus wird an mehreren Stellen stringent kontrolliert.
Regulatorischer Kontrolle unterliegen dabei insbesondere die Teilschritte großer Exergonie: die
Citrat-Synthese, die Ketoglutarat-Bildung und die Bildung des Succinyl-CoA.
4. CitratzyklusZusammenfassung