inhibidores de la biosíntesis de la pared celular ● antibióticos β-lactámicos aspectos...
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Inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
● Antibióticos β-lactámicos
Aspectos estructurales
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
Penicilinas
N
CO2H
HH
O
HN S
R'
Cefalosporinas
R
O
β-lactámicos Clásicos
Cefalosporinas
NO
S7
2
1
3
45
6
8
azetidinona dihidrotiazina
núcleo cefem
(1949)
(1929/1942)
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
SEGUNDA GENERACIÓN
N
S
O
HN
CO2H
SO CEFAMANDOL NAFATO
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFUROXIMANO NH2
O
OCH3
O
O
O
H
N N
NN
H3C
CEFAMICINAS........
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
SEGUNDA GENERACIÓN
-lactamasa
Cefamicinas
N
CO2H
HOMe
O
NH
S
O
O
NH2
O
H
O2C
NH3
Cefamicina C
● Estabilidad frente a β-lactamasas● Estabilidad frente a estearasas
N
CO2H
HOMe
O
HN S
O
O
NH2
Cefoxitina
OSN
S
O
NH
CO2H
O
NO NH2
O
OCH3
O Cefuroxima
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFOTAXIMANO CH3
O
OCH3
NS
H2N
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFTAZIDIMANNO
NS
H2N
CH3C
H3CCO2H
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFOPERAZONEHNSC
O
N
N
CH2CH3
O
O
HO
N N
NN
CH3
NO
NH S
CO2H
N
N
S
O
H2N
N
O
H3C
H3C CO2HCeftazidima
TERCERA GENERACIÓN
● Estabilidad frente a β-lactamasas● Actividad Gram (-)● Estabilidad frente a estearasas [Activ. Gram (-)]● Actividad antipseudomonas
Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera generación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación. Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes.
Antibióticos β-lactámicos
Cefalosporinas
CUARTA GENERACIÓN
N
CO2H
HH
O
NH
SCC
O
NOCH3
NS
H2N
N
CefepimaCH3
N
S
O
NH
CO2H
O
NNOCH3
NS
H2N
Cefpirome
Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación. Tienen poca afinidad por β-lactamasas Clase 2b
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
Penicilinas
N
CO2H
HH
O
HN S
R'
Cefalosporinas
R
O
β-lactámicos Clásicos
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
● No tiene átomo de azufre en posición 1
● Doble enlace entre C-2 y C-3
● No tiene los dos metilos en posición 2
● No tiene la cadena acilamino en posición 6
● Configuración C-6/C-5 trans
Características estructurales:
N
CO2
HH
O
S
HO
Me
HNH3
tienamicina
1
2
3
6
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R1
2
3
6
Penicilinas
NO
núcleo carbapenem
N
S
Onúcleo penem
N
S
Onúcleo penam
2
1
3
6
(descubierto en 1976)
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
● Amplio espectro de actividad Gram (+) y Gram (-), incluida pseudomonas.
● Resistencia a β-lactamasas
Problema: Degradación en riñón a productos tóxicos por dehidropeptidasa
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
imipenem
HN NH
H
S
NH
O
CO2H
CO2HH
NH2
CH3
H3C H
cilastatina
Inhibidor de la dehidropeptidasa
Administración: Imipenem-Cilastatina 1:1
NO
NH S
CO2H
N
N
S
O
H2N
N
O
H3C
H3C CO2HCeftazidima
● No tiene átomo de azufre en posición 1
● Doble enlace entre C-2 y C-3
● No tiene los dos metilos en posición 2
● No tiene la cadena acilamino en posición 6
● Configuración C-6/C-5 trans
Características estructurales:
Antibióticos β-lactámicos
carbapenems
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
imipenem
HN NH
H
S
NH
O
CO2H
CO2HH
NH2
CH3
H3C H
cilastatina
Resistente a dehidropeptidasa
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
Meropenem
CH3
NH
ON
CH3
CH3
Imipenem-Cilastatina 1:1
1-metil
Antibióticos β-lactámicos
monobactamas
N
NH
ON
OH
HO
OH
CO2
H3N
H CO2H
OH
Nocardicina A N
NH
CH3
O SO3
Aztreonam
N
SN
H3N
O
H3C CO2HCH3
H HO
● Estabilidad frente a β-lactamasas● Actividad Gram (-)● Actividad antipseudomonas (especialmente pseudomona aeruginosa)● Reconocimiento de la enzima PBP
NO
NH S
CO2H
N
N
S
O
H2N
N
O
H3C
H3C CO2HCeftazidima
Antibióticos β-lactámicos
Resistencia Bacteriana debida a β-lactamasas
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
OH
-lactamasa
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
O
Complejo acil-enzima(transitorio)
HN
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
R
OHH
OH
-lactamasa
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
OMe
MeO
Meticilina
-lactamasa
● β-lactámicos resistentes a β-lactamasas:
● Inhibidores de β-lactamasas:
N
O
O
HH
CO2-
H
H
OH
Ácido Clavulánico
azetidinona oxazolidina
Inhibidores de β-lactamasas
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFOTAXIMA
NO CH3
O
OCH3
NS
H2N
N
S
O
NH
CO2H
O
CEFTAZIDIMA
NNO
NS
H2N
CH3C
H3CCO2H
N
CO2H
HH
O
S
HO
Me
H
imipenem
HN NH
H
N
O
O
HH
CO2-
H
H
OH
Ácido Clavulánico
Inhibidores de β-lactamasas
N
S
CO2H
CH3
HH
OCH3
HN
O
NH2
AmoxicilinaHO
Inhibidores de β-lactamasas
N
O
O
HH
CO2-
H
H
OH
-lactamasa
(Enz-CH2OH)
HN
O
O
HH
CO2-
H
H
OH
O
CH2-Enz
Enz-CH2OH
+
productos
N
O
O
HH
CO2-
H
H
OH
O
CH2-Enz
Enz-CH2OH
+
productos
N
N
O
HH
CO2-
H
H
OH
O
CH2 Enz
Enz-NH2
(grupo amino [lisina] de la misma enzima)
Enz-NH2
HN
O
O
H
CO2-
H
H
OH
O
CH2-Enz
NHO
HH
O
CH2 Enz
1
2
3
4
5Figura 126
Mecanismo propuesto para la inactivación de -lactamasas por el Ácido Clavulánico
Ácido Clavulánico
(grupo amino [lisina] de la misma enzima)
Inhibidores de β-lactamasas
N
S
O
HH
CH3
H CH3
O O
CO2HH
Ácido Penicilánico Sulfona (Sulbactama)
N
S
O
HH
CH3
H CH3
O O
CO2-H
CH2
Enz
OH
N
S
-O
HH
CH3
H CH3
O O
CO2-H
CH2
Enz
O
N
-O2S
O
HH
CH3
HCH3
CO2-H
CH2
Enz
O
-O2C N
-O2S
HH
CH3
HCH3
CO2-H
CH2
Enz
OH
+
HN
-O2S
O
H
CH3
CH3
CO2-H
CH2
Enz
O
H+
H3N
-O2S
CH3
CH3
CO2-HCO2
-
H
H
H+
O
k4 k-4
k3k2
k5
H2O
malono-semialdehído
sulfinato de penicilamina
N
O
HH
CH2
Enz
O
HN
O
CH2
Enz
O
Enz-NH2(grupo amino [lisina] de la misma enzima)
Sulbactama
AB C
D
E
Mecanismo propuesto para la inactivación de -lactamasas por Sulbactama
Figura 128
Inhibidores de β-lactamasas
Tazonam: Piperacilina-tazobactama
N
S
O
HH
CO2H
CH3
H
H
Ácido 2-triazolilmetil penicilánico sulfona
(tazobactama)
H2C N
NNO O
N
S
O
HH
C
CH3
CH3
HN
H
O
NH2H
Sultamicilina
N
S
O
HH
CH3
H CH3
O O
C H
O OO O
Ampicilina
Inhibidores de β-lactamasas
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
vancosaminaD-glucosa
6 4 2
7
5
aa3
aa1
VANCOMICINA
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
A2-1
A2-2
A2-3
A2-4
A2-5
R=
TEICOPLANINAS
D-manosa
D-manosa
N-acetil-glucosamina
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
amida
éster
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
VRE=Vancomycin-Resistant Enterococcus
Glicopéptidos
(Semisintético)
(Semisintético)(anti VRE)
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
H
(Semisintético)
(Natural) VRE=Vancomycin-Resistant
Enterococcus (anti VRE)
Otros inhibidores de la biosíntesis de la pared celular
Glicopéptidos
Biosíntesis de la pared celular
Etapa I
Biosíntesis de la pared celular
Etapa I