inhibidores eca

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Fármacos que actúan a nivel del eje Renina-Angiotensina Enzima Convertidora de Angiotensina

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clase IECA farmacoquimica

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Fármacos que actúan a nivel del eje Renina-Angiotensina

Enzima Convertidora de Angiotensina

Eje Renina-Angiotensina

-El sistema renina-angiotensina es un sistema complejo, que participa en la regulación del volumen sanguíneo, el balance electrolítico, y por tanto, en la presión arterial. -En el sistema participan dos enzimas. La renina y la Enzima Convertidora de Angiotensia (ECA), cuyo propósito es la formación de angiotensina II a partir de un precursor endógeno (angiotensinógeno). -La angiotensina es un potente vasoconstrictor que afecta la resistencia vascular periférica, la función renal y la cardiaca.

-El aparato yuxtaglomerular del nefrón está compuesto por células granulares de la arteriola aferente, la mácula densa del túbulo distal y células intersticiales. -El aparato yuxtaglomerular es el controlador por retroalimentación del volumen de líquido, y por lo tanto, la tasa de filtración glomerular. -Las células granulares contienen gránulos de secreción de renina (una proteasa). Ante un estímulo (disminución de NaCl o disminución del volumen), la renina sale a la luz de las arteriolas y actúa sobre el angiotensinógeno. -El angiotensinógeno, es una proteína globular de 60 kDa que es biosintetizada continuamente por el hígado. Tiene una porción terminal con un grupo amino que es donde actúa la renina.

-La porción terminal (cortada) es un péptido de 10 aminoácidos llamado angiotensina I. -La angiotensina I es sustrato de otra enzima, la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), que se encuentra predominantemente en pulmón, riñón y cerebro. -La ECA corta dos aminoácidos de la angiotensina I formando así la angiotensina II.

-La angiotensina II es un octapéptido que tiene diversos efectos fisiológicos, presentando dos funciones principales.

1. Fuerte vasoconstrictor del músculo liso. 2. Estimulación de la secreción de aldosterona (corteza

adrenal).

Eje Renina-Angiotensina Angiotensinógeno

Angiotensina I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Angiotensina II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AT1

Renina

ECA

RENINA: -Enzima de 38 kDa. -Se genera en aparato yuxtaglomerular, ante estímulos como:

•Disminución de la perfusión renal. •Cambios de volumen o composición de liq. Tubular. •Estimulación simpática. •Aumento de secreción de aldosterona.

Efectos de angiotensina En general los efectos de angiotensina se orientan a aumentar la presión arterial.

Angiotensina II

Aumenta contractibilidad cardiaca (inótropo positivo)

Vasoconstricción Aumento de RVP

Retención renal de Na (túbulo proximal)

Aumento de aldosterona

Aumento de liberación de adrenalina

Efectos de angiotensina II: central, renal, vascular y cardiaco

Posibilidades farmacológicas

Inhibe la formación de un potente vasodilatador

Posibilidades farmacológicas

Inhibidores de la liberación y activación de la renina.

Inhibidores de la enzima convertidora

Antagonistas de la angiotensina II

Enzima Convertidora de Angiotensina -La ECA es una enzima que hidroliza la angiotensina I (decapéptido), formando la angiotensina II (octapéptido). -La ECA además participa en la conversión de bradiquinina en fragmentos inactivos (no es una enzima muy específica). -La ECA es una glicoproteína de transmembrana de células endoteliales principalmente de pulmón. -Como es una proteína de transmembrana fue difícil conocer su secuencia de aminoácidos y recién en la década del 90’ se conoció cabalmente su secuencia. -Sin embargo, los estudios de la ECA comenzaron en la década del 70’ con otra enzima metaloproteasa llamada carboxipeptidasa A (monopeptidasa). -Cuando se observó que la enzima requiere un grupo aniónico que coordine Zn2+ , un anillo aromático y un grupo carboxílico que interaccione con aminoácidos catiónicos de la carboxipeptidasa A, se diseño el primer inhibidor de la enzima. Una vez conocidos los inhibidores de la carboxipeptidasa A, se consideró que era una enzima monopeptidasa, extrapolando los estudios a la ECA (enzima dipeptidasa).

Estrategia: -Se diseñaron inhibidores de la ECA (iECA) con un largo mayor que los inhibidores de la carboxipeptidasa. -Para establecer el largo requerido para inhibir la ECA, se estudió el dipéptido His-Leu, que es precisamente el que escinde la ECA (hidrólsis de subunidad peptídica terminal de angiotendinógeno His-Leu).

Otros efectos de la ECA

Bradiquinina Fragmentos Inactivos

iECA

(-)

Liberación de Prostaglandinas Vasodilatación

ECA

Aumenta los niveles de bradiquinina (tos seca).

La ECA no sólo genera un potente vasoconstrictor, sino que además inhibe a un potente vasodilatador.

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II

ECA (kinasa II)

Bradiquinina

Quininas inactivas

Calidina

Quininógeno

(+) (+)

Vasodilatación y natriuresis

Dolor

Biosíntesis de

prostaglandinas

Aumento de la permeabilidad

vascular

(+)

(+)

(+)

(+)

Figura: Representación esquemática de las vías de bradiquinina y su relación con la ECA y el eje renina-angiotensina.

N

N

H

HN COO

N

N

H

HN

OOC

NH

COO Zn

HN

NH

O

O

O

O

H NH

NH2

NH

H2N

HN

O

OH

H

OOC NH

His-196

Glu-72

His-69

Glu-270

Arg-145

Tyr-248

Angiotensina I

2+

-

-

-

-

-

Enzima Convertidora de Angiotensina

ECA

N

HN

O

O

O

His---Ile---Tyr---Val---Arg---Asp

ECA

Angiotensina I

Angiotensina II

La enzima ECA no reconoce el residuo de Pro, de modo que no sigue cortando el péptido.

-

-

Phe

His

Leu

Pro

Pro

Phe

N

HN

O

NH

O

N

HN

HN

OO

O

CH3

CH3

His---Ile---Tyr---Val---Arg---Asp

Fármacos inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (iECA)

Angiotensinógeno

Angiotensina I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Angiotensina II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AT1

Renina

ECA

Factores que deben considerarse para que un fármaco inhiba a la ECA

-Se debe conocer y/o estimar la longitud adecuada. Por ello se tomó como patrón el largo del dipéptido que corta la ECA (His-Leu). Así, por ejemplo, enalapril tiene un largo similar a His-Leu.

Importante: De esta forma se comenzaron a diseñar fármacos que simulan la porción dipeptídica His-Leu y con los grupos indicados para favorecer la interacción con el sitio catalítico de la Enzima Convertidora de Angiotensina.

-En 1965 Ferreira, reportó que el veneno de Bothrops jararaca (serpiente) tenía factores que potenciaban los efectos de la bradiquinina. -Posteriormente se demostró que el veneno posee péptidos que eran capaces de inhibir la ECA. -Teniendo en cuenta estos hallazgos y los estudios de la carboxipeptidasa se comenzaron a desarrollar fármacos que disminuyeran la presión arterial por inhibición de la ECA.

¿Por qué la ECA no hidroliza a la angiotensina II

La ECA no reconoce la porción con el aminoácido Prolina Entonces, parece ser una buena alternativa incluir en los fármacos inhibidores de la ECA un anillo tetrahidropirrólico o similar.

Interacciones dentro del sitio activo de la ECA

1) Porción catiónica (Arginina) que interactuaría con un grupo carboxilato. 2) Zn2+ que puede polarizar un grupo carbonilo de una función amida para hacerla

más susceptible a la hidrólisis.

Requisitos estructurales para que una molécula inhiba a la ECA

1)Largo similar a un di o tri-péptido (His-Leu + Pro). 2)Anillo tetrahidropirrólico (pirrolidina) o similar. 3)Grupo aniónico (carboxilato) que pueda interaccionar con una porción terminal catiónica de la ECA. 4)Grupo que interaccione con el Zn2+ de la ECA. Grupo iónico como carboxilato, tiol o fosfonilo. 5)Grupos que permitan interacciones tipo puente de hidrógeno como N-H o C=O.

La ECA es una enzima estereoselectiva, por lo que los fármacos iECA deben mantener la estereoquímica de la serie L de aminoácidos (serie presente en la naturaleza).

Structure Activity Relationship of ACE inhibitors

(CH2)n

N

O

X

Ring

HS CH2 CH

COOHHN

P

OH

OA) B) C)

Zn2+ Binding group

a.-The N-ring must contain a carboxylic acid to mimic the C-terminal carboxylate of ACE substrates. b.-Large hydrophobic heterocyclic rings in the N ring increase potency and alter pharmacokinetic parameters. c.-Groups A,B, or C can serve as Zinc binding groups. d.-Sulfhydryl group shows superior binding to Zinc (Phe in carboxylate and posphinic acid side chain compensates for sulfhydryl group). e.- Sulfhydryl-containing compounds produce high incidence of skin rash and taste disturbances. f.- Sulfhydryl-containing compounds can form disulfides which may shorten duration of action. g.-Binding to Zinc through either a carboxylate or phosphinate mimics the peptide hydrolisis transition state. h.-Esterification of the carboxylate or phosphinate produces an orally bioavailable prodrug. i.-X is usually methyl to mimic the side chain of alanine. Within the dicarboxylate series, when X equals n-butylamine (lysine side chain) this produces a compound which is orally active without being a prodrug. j.-Optimum activity occurs when stereochemistry of inhibitor is consistent with L-amino acid stereochemistry.

Zn2+ Binding group

Consideraciones: -Todos los fármacos inhibidores de la ECA (a excepción de captopril y lisinopril son PROFÁRMACOS). -Tienen un grupo éster que se hidroliza hepáticamente o en el intestino para formar el ácido carboxílico que es el que interacciona con la ECA.

Zn2+ H

+ -

-

NC

O

CH

CH3H2C

S

OO

S1 S’1 S’2

Subsitios de la enzima

complementarios a los subsitios P y P’

del sustrato o inhibidor

Interacción de captopril con sitio activo de la ECA

Zn2+ H

+ -

-

S1 S’1 S’2

Interacción de ácido enalaprílico con sitio activo de la ECA.

NC

O

CH

CH3H2C

OO

N

H

HC

O

O

O

Glu COO

O

R1 NHR2O

H

H O

R1 NHR2OH

O

HO R1

H2NR2 +

a) Zn2+

Zn2+

b)

P

O

HO R2R1

C

O

R1 O

-

+

-

C

S

R1 R3R2

-

Figuras: a) Mecanismo de catálisis de la ECA. b) Grupos que se coordinan bien con Zn2+.

-

Clasificación Química de fármacos inhibidores de la ECA

1.- Inhibidores que contienen grupos sulfhidrilos: Captopril 2.-Inhibidores que contienen grupo carboxílico: enalapril *, lisinopril, quinalapril*, cilazapril *, ramipril*, perindopril *. 3.- Inhibidores que contienen grupos fosforilo: fosinopril *. * Profármacos.

1.- Inhibidores que contienen grupos sulfihidrilos La síntesis de captopril comenzó a raíz de la observación que el compuesto derivado del bencilsuccínico era un inhibidor de la carboxipeptidasa A. Con los conocimientos de los péptidos extraídos del veneno de serpiente y del sitio activo de la carboxipeptidasa se sintetizaron otros compuestos que también tuvieron un efecto inhibitorio. Por ejemplo, se incluyó una porción de la prolina terminal (al igual que el péptido derivado del veneno de serpiente). El reemplazo de un grupo carboxílico por un grupo tiol le confirió al compuesto una potencia mucho mayor en la inhibición de la carboxipeptidasa.

N

OHO O

COO

N

OHO O

COO

CH3

N

OHO O

SH

CH3

Angiotensina I Succinilprolina

Metil-Succinil-prolina

Captopril

Succinil Pro

-

-

N C

O

CH2

H

CH3

SH

H COOH

Puente de hidrógeno

Interacción con Zn2+

Interacción con arginina

Captopril (2S)-1-(3-mercapto-2-metilpropionil)-L-prolina

Anillo pirrolidina

2.- Inhibidores que contienen grupo carboxílico (dicarboxílicos)

esterase

Fig: Bioactivation of enalapril

Enalapril Enalaprilat

-Enalaprilat mostró una baja absorción oral. Su amina secundaria tiene un pKa cercano a 8,0, por lo que a pH fisiológico se encuentra principalmente protonada, formando un zwitterión con el grupo carboxílico vecino. -El pKa de la amina secundaria de enalapril es cercano a 5,5, de modo que estaría poco protonada, facilitando su absorción oral. ¿Cómo será la biodisponibilidad de enalaprilat frente a la de enalapril tras su administración oral?

HO O

NH

CH3

N

O COOH

Enalaprilat = metabolito activo de enalapril

H3CH2CO O

NH

CH3

N

O COOH

iECA IC50 Potencia relativa Cilazaprilat = 100

Captopril 6,9 27,5

Enalapril 760 0,25

Enalaprilat 3,1 61,3

Cilazapril 29 6,6

Cilazaprilat 1,9 100

Ramipril 60 3,2

Ramiprilat 4,0 47,5

Terminación prilat = ác.carboxílico (Enzima pulmón de conejo) J.Card.Pharmacol. 1985; 7: 569-580

Atención: In vitro la actividad, como inhibidor de la ECA, de enalaprilat es considerablemente superior a enalapril.

Enalapril: Enalaprilat mostró ser 10 veces más potente que captopril en la inhibición de la ECA. Sin embargo, enalaprilat es menos potente como quelante de Zn2+. Se cree que un carbono asimétrico de enalaprilat simula un estado de transición de la hidrólisis de angiotensina I.

NH

O O

CH3

N

O

OO

Mimics Phe side chain

Tetrahedral carbon

Zn2+

- H

X

ACE

H3N-ACE

- +

HN

PEPTIDE NH

O

O

HR2

HN

O

R1

OO

Zn2+

- H

X

ACE

H3N-ACE

- + Phe side chain

Transition state of angiotensin I hydrolisis by ACE (R1 and R2 = side chains of Lys and His, respectively.

Fig: A comparison of enalaprilat and the transition state of angiotensin I hydrolysis by ACE.

Enalaprilat

N C

O H

CH3

HN CH2CH2

H

COOCH2CH3

H COOH

Interacción con arginina

Puente de hidrógeno

Interacción con Zn2+

Interacción hidrofóbica

Enalapril 1-[N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolina-1’-etilester

N C

O H

CH3

HN CH2CH2

H

COOH COOH

-

Enalaprilat = metabolito activo de enalapril

Lisinopril: -Es un derivado de Lisina de enalaprilat. Los efectos farmacológicos son similares a captopril y enalapril. Es activo por vía oral. NO ES PROFÁRMACO. -Es uno de los compuestos más hidrofílicos de los iECA (logP = -1,77). Entonces…

N C

O H

(CH2)4

HN CH2CH2

H

COOHH COOH

NH2

Lisinopril (S)-1-[N2-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina

¿Cómo se puede explicar su absorción oral?

N

OO

H

H

O

N

OO

NH3

Formación del Zwitterión en lisinopril

+

-

+ -

Más potente que captopril y similar a enalapril QUINAPRIL

RAMIPRIL

N C

O H

CH3

HN

H

COOCH2CH3

CH2CH2

COOH

N

COOHH

C

O H

CH3

HN

H

COOCH2CH3

CH2CH2

NH

H

COOCH2CH3

CH2CH2

N

H

O

COOHBENAZEPRIL

N C

O H

CH3

HN

H

COOCH2CH3

CH2CH3CH3

COOHPERINDOPRIL

Encargado de efectuar puente de hidrógeno

Otros iECA que poseen 2 grupos carboxílicos

Additional dicarboxylate-containing Angiotensin Converting Enzyme inhibitors

R3 NH

O OR2

RING

O

R1

NH

O OCH2CH3

N

O

CH3HOOC

OCH3

OCH3

Moexipril

Spirapril

NH

O OCH2CH3

N

O

CH3

HOOC

H

HTrandolapril

General Structure

NH

O OCH2CH3

N

O

CH3

HOOC

S

S

3.- Inhibidores que contienen grupo fosforilo

Fosinopril (4S)-4-ciclohexil-1-[[[(RS)-1-hidroxi-2-metilpropoxi][4-fenilbutil)fosfonil]acetil]-L-prolina

propionato

Se une a la ECA de forma similar a captorpil y enalapril

N C

O

CH2

COOHH

P

O

O

CH2CH2CH2CH2

CH

CH3

H3CO CH2CH3

O

P

O

O O

N

O

ON

ACEH

H

H

HX

ACE

Sitio hidrofóbico

Figura: Unión de análogos fosfinatos a la ECA.

Zn2+

-

- +

P

O

O

O

N

O OHOH3C

H3C

O

O

H

H

P

O

O

O

N

O OHOH3C

H3C

O OH

P

O

O

O

N

O OH

Fosinopril

Fosinoprilat

Bioactivación de fosinopril Fosinoprilat es más potente que captopril y menos potente que enalaprilat

-

-

iECA IC50 Potencia relativa Cilazaprilat = 100

Captopril 6,9 27,5

Enalapril 760 0,25

Enalaprilat 3,1 61,3

Cilazapril 29 6,6

Cilazaprilat 1,9 100

Ramipril 60 3,2

Ramiprilat 4,0 47,5

Terminación prilat = ác.carboxílico (Enzima pulmón de conejo) J.Card.Pharmacol. 1985; 7: 569-580

Pharmacokinetic Parameters of ACE Inhibitors Drug ClogP Oral Bio. Effect of

food on absorption

Active metabolite

Protein binding

Onset of action (h)

Duration of action

(h)

Major Route(s) of elimination

Benazepril 1.74 37 % Reduced rate

Benazeprilat ˃95 % 1 24 Renal (1°) Biliary (2°)

Captopril 1.02 60-75 % Reduced Na 25-30 % 0.25-0.50 6-12 Renal

Enalapril 0.71 69 % None Enalaprilat 59-60% 1 24 Renal

Enalaprilat 0.01 na na na ---------- 0.25 6 Renal

Fosinopril ---------- 36 % None Fosinoprilat 95 1 24 Renal (50%) Hepatic(50%)

lisinopril -1.77 25-30% None Na 25% 1 24 Renal

Moexipril ---------- 13 % Reduced Moexiprilat 50-90 % 1 24 Renal/fecal

Perindopril 1.26 65-95 % Reduced Perindoprilat 60-80 % 1 24 Renal

Quinapril 1.84 60 % Reduced Quinalaprilat 97 % 1 24 Renal/fecal

Ramipril 1.59 50-60 % Reduced Ramiprilat 73 % 1 24 Renal/fecal

Spirapril 0.61 50 % ---------- Spiraprilat ---------- 1 24 Renal (50%) Hepatic(50%)

Trandolapril 2-14 80 % Reduced rate

Trandolaprilat 65-94 % 0.5-1.0 24 Renal/fecal

Compuestos con anillo bicíclico son más liposolubles que los compuestos que tienen prolina (LogP).

iECA Profarm Biod (%)

Tmáx (h) t1/2 (h) Dosis inicial (mg)

Dosis manten.

(mg)

Captorpil No 70 0,5-1,5 1-2 6,25-12,5 50-150

Enalapril/ enalaprilat

Si 40 1 1-2 5 10-40

Lisinopril No 25-30 7-12 12 2,5 20-40

Perindopril/ perindoprilat

Si 20 3-4 1,5-3 1-2 2-8

Quinapril/ quinalaprilat

Si 75-80 1,5 2-3 10 20-40

Ramipril/ Ramiprilat

Si 54-65 0,3-1 0,3-1 1,25 5-10

Profármaco Unió iECA Tisular

Unión a proteínas

Eliminación Intervao de dosis (mg/dia)

Grupo sulfhidrilo Captopril No + 30 Renal 75-150

Grupo carboxilo Benazepril Si ++++ 96 Renal/hepático 10-80

Cilazapril Si ---------------- ---------------- Renal 2.5-5

Enalapril Si ++ 50 Renal 5-40

Spirapril Si ---------------- ---------------- Hepática ----------------

Lisinopril No ++ ---------------- Renal 5-80

Perindopril Si ---------------- ---------------- Renal/hepático 4-8

Quinapril Si ++++ 35 Renal/hepático 5-40

Ramipril Si ++++ 56 Renal/hepático 2.5-20

Grupo Fosforilo Fosinopril Si + 95 Hepática/renal 5-40

Principales características de los iECA

Metabolismo de iECA -Además de la bioactivación hepática de los profármacos, muchos compuestos sufren activación metabólica (a excepción de lisinopril y enalaprilat). -Por ejemplo, captopril por la presencia del grupo tiol puede sufrir procesos de dimerización o de conjugación con tioles endógenos. -Los otros fármacos generalmente sufren procesos de glucoronización.

HS CH2

CH3

O

N

HOOC

N

O

CH3

CH2 S S CH2

O

CH3

N

COOH HOOC

Dímero disulfuro

Captopril cisteína disulfuro

[O]

[O]

Cys Captopril

S CH2

CH3

O

N

HOOC

SH2CH2N

OHO

NH

COOCH2CH3

NO

O

OH

NH

NO

O

O

R

ácido glucorónico

UDP-glucoronic acid

Benazepril

Glucoronido conjugado

NH

COOCH2CH3

C

CH3

O

N

H

H

HOOC

N

N

O

OH3C

H3CH2COOC

H H

Ramipril

Ciclación

Dicetopiperazina Metabolito

Fármaco MR Dosis Unitaria (mg)

Captopril Capoten 25 y 50

Enalapril* Enalten 5,10 y 20

Lisinopril Acerdil 5,10 y 20

Quinalapril* Accupril 5,10 y 20

Cilazapril* Inhibace 2,5 y 5

Ramipril* Triatec 2,5 y 5

Perindopril* Coversyl 4

*Profármacos de enalaprilat, quinalaprilat, cizaprilat, ramiprilat y perindoprilat respectivamente.

Dosing information for orally Available ACE Inhibitors

Generic name Brand name (s)

Approved Indications

Dosing range (treatment of hypertension)

Maximum daily dose

Dose Recution with

renal dysfunction

Available tablet

strengths (mg)

Benazepril Lotensin Hypertension 20-40 mg (qd or bid)

80 mg Yes 5,10,20,40

Captopril Capoten Hypertension, left ventricular dysfunction, nephropathy

25-150 (bid or tid)

450 mg Yes 12.5, 25, 50, 100

Enalapril Vasotec Hypertension, left ventricular dysfunction,

5-40 mg (qd or bid)

40 Yes 2.5, 5, 10, 20

Fosinopril Monopril Hypertension 10-40 mg (qd)

80 mg No 10, 20

Lisinopril Prinivil, Zestril Hypertension, acute MD

10-40 (qd)

40 mg Yes 2.5, 5, 10, 20, 40

Moexipril Univasc Hypertension 7.5-30 mg (qd or bid)

30 mg Yes 7.5, 15

Quinapril Accupril Hypertension 10-80 mg (qd or bid)

80 mg Yes 5, 10, 20, 40

Ramipril Altace Hypertension 2.5-20 mg (qd or bid)

20 mg Yes 1.25, 2.5, 5, 10

Trandolapril Mavik Hypertension 1-4 mg (cd)

4 mg Yes 1, 2, 4

Perindopril Aceon Hypertension 4-8 mg (qd)

16 mg Yes 2, 4, 8

Efectos adversos

Grupo funcional captopril

Mecanismo de acción -Hipotensión. -Hipercalemia. -Tos seca (5-20 %) Otros: Rash, dolor de cabeza mareos, etc.

Efectos adversos asociados a enalapril

RAM N° casos

Reacciones cutáneas 32

Problemas respiratorios 79

Trastornos neurológicos 14

Desórdenes renales 20

Alteraciones gastrointesitinales 16

Otros -------------------------------------

Efectos adversos (respiratorios) asociados a ENALAPRIL

RAM N° casos

Tos 54

Edema facial 9

Broncoespasmos 8

Edema lingual 3

Reacciones anafilactoides 1

Otros -------------------------------------

Bradiquinina Fragmentos Inactivos

iECA

(-)

Liberación de Prostaglandinas Vasodilatación

ECA

Tos Seca Angiotensina I

Bradiquinina

Enalapril Acción terapéutica: Antihipertensivo. Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Propiedades: Es un derivado de los aminoácidos L-alanina y L-prolina. Se absorbe en forma rápida y luego se hidroliza a enalaprilato, inhibidor de ECA. Indicaciones: En todos los grados de hipertensión esencial y en la hipertensión vasculorrenal. Puede emplearse como indicación inicial o asociado con otros agentes antihipertensivos y sobre todo con diuréticos. Dosificación: Sólo debe administrarse por vía oral (Probablemente por la acidez del fármaco). La dosis usual diaria varía de 10 a 40 mg en todas las indicaciones. Hipertensión arterial esencial: dosis inicial: 5mg/día. La dosis de mantenimiento es de 20 mg. una vez al día, ajustándola según las necesidades de cada paciente. Reacciones adversas: En general son leves y transitorias. Las más comunes son sensación de inestabilidad y cefaleas. En raras ocasiones fatiga y astenia, hipotensión ortostática, síncope, náuseas, calambres musculares y erupción cutánea. En algunos pacientes se describió ligera disminución de la hemoglobina, hematocrito, plaquetas y leucocitos, además de las enzimas hepáticas.

Precauciones y advertencias: Hipotensión sintomática tras la dosis inicial o en el curso del tratamiento sobre todo en pacientes con insuficiencia cardiaca y en tratamiento con diuréticos. Sólo se empleará durante el embarazo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto, ya que puede producir hipotensión fetal, bajo peso al nacer y descenso de la perfusión renal, por lo que debe controlarse el flujo de orina y la tensión arterial del neonato en el momento del nacimiento. Interacciones: Se potencia su efecto al administrarse junto con otros antihipertensivos . Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la droga, embarazo.

Drug interactions for ACE inhibitors

Drug ACE inhibitors Result of interaction Allopurinol All Increased risk of hypersensitivity

Antiacids All Decreased bioavailability of ACE inhibitor

Capsaicin All Exacerbation on cough

Digoxin All Increased plasma digoxin levels

Indomethacin All Decreased hypotensive effects

K+ preparations or K+ sparring diuretics

All Elevated serum potassium levels

Lithium All Increased serum lithium levels

Phenothiazides All Increased pharmacological effects of ACE inhibitors

Probenecid Captopril Decreased clereance and increased blood levels of

captopril

Rifampin Enalapril Decreased pharmacological effects of enalapril

Tetracycline Quinalapril Decreased absorption of tetracycline (may be due to high magnesium content of quinalapril

tablets)