Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et

contournementsStratégies thérapeutiquesF Grange

Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE

Juin 2010: ipilimumabJuin 2010: ipilimumabaoût 2010: Vemurafenib (BRIM I)août 2010: Vemurafenib (BRIM I)

Juin 2011: ipilimumabJuin 2011: ipilimumabJuin 2011: Vemurafenib (BRIM3)Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3)

Février 2012: Vemurafenib (BRIM2)Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) Juin 2012: dabrafenib (Break 3)Juin 2012: dabrafenib (Break 3)

Juin 2012: trametinib (METRIC)Juin 2012: trametinib (METRIC)

Anti-PD1 et anti-PDL1Topalian et al. NEJM juin 2012Brahmer et al. NEJM juin 2012

Anti-PD1 et anti-PDL1Topalian et al. NEJM juin 2012Brahmer et al. NEJM juin 2012

The target: BRAF kinase An important mediator of cellular

proliferation

Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E

(Bollag et al., Nature 2010)

Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E

(Bollag et al., Nature 2010)Cellularproliferation

RTKRTK

Raf

VemurafenibVemurafenibATP

ATP

ERK

MEK

BRAFV600E

RAS

– 6 mois : survie globale • Vemurafenib : 84% (IC 95% 78-89)• Dacarbazine : 64% (IC 95% 56-73)

– Taux de réponse • Vemurafenib : 48%• Dacarbazine : 5%

N Engl J Med. 2011;364:2507-16

BRIM 3

Changes in the sum of diameters from

baseline by disease stage

Individual patients treated with vemurafenib

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

M1aM1bM1c

Disease stage

Perc

en

t ch

an

ge f

rom

baselin

e in

dia

mete

r of

targ

et

lesio

n

**************

* 7 Confirmed CRs* 7 Confirmed CRs

N = 132N = 132

(BRIM 2)

Time to response and progression

16140

Approx timing of CT assessmentsApprox timing of CT assessments

Continued response

Progressive diseaseProgressive disease

Time to responseTime to response

Time (months)4 6 8 10 122

Time on studyTime on study

Median duration of response = 6.7 months (95% CI: 5.6, 9.8; range 1.3–12.7)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Overa

ll s

urv

ival (%

)

No. of patients in follow up

DacarbazineVemurafenib

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Vemurafenib (N=336)Est 6 mo survival 84%

Months

336336

283320

192266

137210

98162

64111

3980

2035

16

11

Dacarbazine (N=336)Est 6 mo survival 64%

914

Hazard ratio 0.37 (95% CI; 0.26 - 0.55)Log-rank P<0.0001

Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff)

BRIM3BRIM3

BRAF-i et carcinogénèse

Mélanocarcinogénèse

• Surveillance dermoscopique prospective de patients traités par BRAF-inh. Pour un mélanome métastatique.

• Survenue de mélanomes non mutés BRAF au cours du traitement

Dalle et al. New Eng J Med 2011

Carcinomes et anti-BRAF: Homme de 52 ans

Scanner thoracique: masse hilaire GBiopsie: mélanome (pas de primitif retrouvé)

Spino

MélanomeMélanome

Homme de 52 ans

Post-op

Bowen multiplesProgression du spinoProgression du spino

Traitement par ipilimumab puis

vemurafenib Traitement par ipilimumab puis

vemurafenib

Mécanismes possibles de résistance aux inhibiteurs de BRAF

D’après Aplin AE et al. J Invest Dermatol 2011; 131:1817-1820

Mutations ou surexpression de PDGFR ou IGF-1R

Mutations ou perte d’expression de PTEN

Activation non-RAF de MAP3K: Cot1 codée par MAP3K8

Mutation activatrice de N-RAS

Switch des isoformes RAF

Altération des effecteurs de RAF: Mutations MEK1P124L ;MEK1C121S

1. BY PASS DE B-RAFRéactivation de ERK1/2

2. ACTIVATION DE VOIES ALTERNESPas de réactivation de ERK1/2

Activation des phosphorylations AKT

3. ETATS DE TOLERANCE REVERSIBLE

Surexpression de IGF-1RSurexpression de JARID1 A (histone déméthylase)

3. Association aux inh. de IGF-1R ou d’histones desacétylase

2. Association aux inh. de AKT/mTOR

1. Association aux inh. de MEK

Amplification BRAF ou BRAF tronquée (p61BRAF)

Prévenir les résistances?

Dabrafénib + trametinib (phase 1-2)

Flaherty et al. New Engl K Med 2012 NovFlaherty et al. New Engl K Med 2012 Nov

• Mutation BRAF V600E• Dabrafenib + trametinib (anti-BRAF + anti-MEK) (essai combi-V,

phase 3)• Disparition des douleurs en 3j, de la masse palpable en 3 semaines

01/08/1201/08/12 26/09/1226/09/12

Patiente de 52 ans

Rémission persistante mai 2013

• Vemurafenib– Das Thakur et al. Nature 2013– Seghers et al. Melanoma research:

successful rechalenge in 2 patients after progression with BRAF-i

• Cobimetinib (MEK-i: GDC-0973)– 21 day on; 7 day off (phase I, BRIM7

+ Vemurafenib)

Concept de traitements intermittents

Arrêt du Vemurafenib

Das Thakur et al. Nature 2013Das Thakur et al. Nature 2013

AACR 2013: diminution de

la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib

AACR 2013: diminution de

la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib

Vemurafenib intermittent

Das Thakur et al. Nature 2013Das Thakur et al. Nature 2013

Traitement intermittentTraitement intermittent

Vaincre les résistances ?

Adjonction de MEK-inh, Pi3K inhGreger et al. Mol Cancer Therapy 2012

• Lignées mutées V600E ou V600K résistantes au Dabrafenib (BRAF-i)

• Charactérisations des lignées– Mutations NRAS et/ou MEK1 [MEK1 K59 del,

MEK1(P387S)et/ou NRAS(Q61K)]

• résistance au trametinib (MEK-i)• Combinaisons

– Dabrafenib + Trametinib: efficace (croissance cellulaire et P-ERK)

– Dabrafenib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace– Trametinib + Inh Pi3K/mTOR (GSK2126458): efficace

Stratégies thérapeutiques• Combinaisons

– Thérapies ciblées– Thérapies ciblées – chimiothérapies– Thérapies ciblées – anti-angiogéniques– Thérapies ciblées - radiothérapie– Thérapies ciblées – Immunothérapies

• Ipilimumab• Anti-PD1 (anti-PDL1)

• Traitements séquentiels

Messages à ramener chez soi

• Les BRAF-i donnent des réponses précoces et augmentent la survie (PFS et OS). Il existe des longs répondeurs

• 50% des patients traités en monothérapie récidivent dans les 6-7 mois.• Les mécanismes de résistance impliquent une réactivation de la voie des

MAPK (mutations activatrice de NRAS ou MEK, switch des isoformes de RAF, activation par COT…), ou des mécanismes MAPK-indépendants comme l’activation de la voie Pi3K-AKT.

• Il existe des états de tolérance réversible, et des situations de réversibilité d’une résistance aux BRAF-i après arrêt du médicament (lignées, souris, homme)

• L’association d’emblée d’un BRAF-i et d’un MEK-i retarde l’apparition des résistances (validé en clinique, ATU et AMM en attente)

• Des modèles pré-cliniques suggèrent l’efficacité de stratégies permettant de vaincre les résistances, des essais cliniques d’association sont en cours.– BRAF-i + MEK-i– BRAF-i + Inh Pi3K/mTOR – MEK-i + Inh Pi3K/mTOR

• L’association de thérapies ciblées et d’immunothérapies (ipilimumab, anti-PD1…) semble une voie de recherche prometteuse

Vaincre le mélanome: c’est demain?