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Inhibiteurs de la Neuraminidase : de l’AMM aux
Leçons de la Pandémie Christian Chidiac
CIRI INSERM U1111 – UCBL1 Maladies Infectieuses et Tropicales
Hôpital de la Croix Rousse - Lyon christian,chidiac@univ-lyon1,fr
1
3
Neuraminidase des virus grippaux
• Grande variabilité des protéines de surface des virus grippaux
• Mais le site actif des neuraminidases grippales très conservé
• Neuraminidase grippale : essentielle à la multiplication virale
• Cible idéale pour l’intervention antivirale
= site conservé.
5
Zanamivir : délai d’amélioration des symptômes
Monto AS JAC 1999;44:23-29
Différence observée : médiane et IC 95%
Population influenza +
6
Zanamivir : analyse poolée des études grippe A et B
placebo zanamivir ∆ (j) p ITT 6.0 (1102) 5.0 (1133) 1.0 < 0.001 Influenza + 6.0 (765) 5.0 (807) 1.0 < 0.001 Fébrile 6.5 (595) 5.0 (630) 1.5 < 0.001 Non sévère 5.5 (543) 4.5 (555) 1.0 < 0.001 Sévère 8.0 (222) 5.0 (252) 3.0 < 0.001 < 50 ans 6.0 (619) 5.0 (690) 1.0 < 0.001 > 50 ans 7.5 (146) 4.5 (117) 3.0 0.003 Risque élevé 8.0 (106) 5.5 (89) 2.5 0.114
Monto AS JAC 1999;44:23-29
7
Zanamivir : délai d’amélioration des symptômes (1)
placebo zanamivir différence p (95%CI)
ITT 6.5 5.0 1.5 [0.5 à 2.25] 0.011 23 Influenza + 6.0 4.5 1.5 [0.5 à 2.25] 0.004 25 Influenza A 6.5 4.5 2.0 [0 à 3.0] 0.015 31 Influenza B 6.0 4.51 1.5 [0 à 3.0] 0.12 4 Non confirmé + 7.0 6.75 0.25 [-2.25 à 3.25] 0.486 4
Risque élevé, 8.25 5.0 3.25 [-1.75 à 8.50] 0.161 Influenza + 39
MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881
Délai médian (jours) d’amélioration des symptômes
8
Délai d’amélioration des symptômes : (zanamivir : 630, placebo : 595)
Monto AS JAC 1999;44:23-29
placebo
zanamivir
Population fébrile influenza +
9
Oseltamivir : durée médiane de la maladie (h)
Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024
Réduction globale de la durée médiane de la maladie de plus de 30% (p = 0.006).
P<.001
P=.006
P<.004
P=.004
97,0
71,5 76,3 69,9 74,3
103,3
0,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
120,0
Influenza + Population globale
placebo oseltamivir 75 mg oseltamivir 150 mg
10
Oseltamivir : score médian de sévérité
Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024
Réduction de 38% de l’AUC du score median (n = 129 ; p < 0.001).
P<.001 P<.001 P<.001 P<.001
887
597 686
626 629
963
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
1000
Influenza + Population globale
placebo oseltamivir 75 mg oseltamivir 150 mg
11
Oseltamivir : retour à un état de santé normal et une activité normale
Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024
* vs placebo P = S Retour à une santé normale Retour à une activité normale
* * *
* *
* *
*
12
Oseltamivir chez l’enfant : résultats en ITT
placebo oseltamivir p ∆ h Durée médiane de la maladie 137 101 < 0.0001 36 (26) ≤ 2 ans 161 139 23 (14) 2-≤5 ans 137 99 38 (28) > 5 ans 125 90 35 (28) Durée médiane des symptômes* (h) Fièvre 68 44 < 0.0001 25 (36) Toux 71 39 = 0.0008 32 (45) Coryza 66 43 = 0.0008 23 (34)
Withley R, Pediatr Infect Dis J 2001;20:127-33 *CARIFS : Canadian Acute Respiratory Infection and Flu Scale
13
Étude « IMPACT » : Durée et sévérité de la maladie / délai de début du traitement
-3.1 -1.2 -2.2
12 24 36
-3.8
0
Délai de début du traitement (h) Délai de début du traitement (h)
-17 -6 -11
12 24 36
-2.2
0
Réduction de la durée (jours) versus début à 48 h
P < 0,0001
Réduction de la sévérité (AUC du score) versus début à 48 h
P = 0,023
log 1
0 T
CID
50/m
l méd
iane
Temps (h)
Administration du produit
Inoculation Hayden et coll. 1999a
Oseltamivir réduction de l’excrétion nasale de particules virales (grippe expérimentale)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
-36 -24 -12 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156
Placebo
Oseltamivir
p=0.02
16
Zanamivir et grippe
MIST Study, Lancet 1998;352:1877-1881
Complications Recours aux antibiotiques
NS NS P=.004
NS
Complications et recours aux antibiotiques en ITT et patients à risque
17
Oseltamivir : Complications et recours aux antibiotiques chez les pts influenza +
placebo oseltamivir, 75 oseltamivir, 150 n=129 n=124 n=121 OMA 1 0 0 Sinusite 11 6 4 Bronchite 8 5 2 Pneumonie 1 0 0 Toutes complications (%) 19 (15) 11 (9)* 6 (5)* Recours aux antibiotiques (%) 14 (11) 8 (6)‡ 4 (3)‡ * Oseltamivir versus placebo, p = 0.03 ‡ Oseltamivir versus placebo, p = 0.05
Treanor JJ JAMA 2000;283:1016-1024
18
*P = 0.005. †P = 0.05. ‡P = 0.14.
1 : Whitley RJ Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133. 2 : Wood M. World Organization for Family Doctors. Durban, South Africa, 2001.
Oseltamivir : Réduction des complications secondaires
Com
plic
atio
ns (%
) 40%*
51%†
28%‡
Enfants Adultes Sujets âgés 1 2 2
Placebo Oseltamivir
19
Oseltamivir : Réduction des complications des VRB avec recours aux ABT
Kaiser L Arch Intern Med 2003;163:1667-1672
*
* p < 0.01 ** p = 0.02
*
**
10,3%
5,3%
18,5%
4,6% 1,7%
12,2%
0% 2% 4% 6% 8%
10% 12% 14% 16% 18% 20%
Population globale Sujets sains Sujets à risque
Placebo Oseltamivir
20
Oseltamivir : réduction de l’incidence des pneumonies
Non traités Oseltamivir
N patients 60427 11631
N pneumonies 1575 149
% 2,6% 1,3%
Réduction globale* - 28 %
< 1-9 ans - 55%
> 60 ans - 58 %
Nordstrom BL Curr Med Res 2005 21:761-768
* Ajustement sur age et sexe
21
Oseltamivir : Réduction des OMA
Whitley RJ. Pediatr Infect Dis J. 2001;20:127-133.
Oseltamivir 12% (n = 26/217)
Placebo 21% (n = 50/235)
44% P < 0.005
Reduction de l’OMA liée à la grippe chez l’enfant
% Reduction 0 5 10 15 20 25
22
Etude Vigitam : prise en charge médicale à l’issue de la 1ère consultation
Modalités de prise en charge INA +
(n = 250) INA –
(n = 410) Total
(n = 660) p
Traitement autre que INA 88.8% 97.8% 94.4% < 0.001
Antalgiques/antipyrétiques 70.4% 67.3% 65.8% 0.7104
AINS 22.8% 36.3% 31.2% 0.0013
Traitements de l’appareil respiratoire 56.4% 73.2% 66.8% < 0.001
ABT voie générale 5.2% 21.7% 15.7% < 0.0001
Vitamines, minéraux 3.6% 10.2% 7.7% 0.0082
Arrêt de travail ou congé parental 42.4% 42.7% 42.6% 0.937
Durée moyenne d’arrêt de travail 3.7 4.2 4.0 0.017
Carrat F. RICAI 2003. Résumé 31/5c
23
Interêt de l’oseltamivir : curatif
• Réduction de la sévérité des symptômes • Réduction de la durée de la maladie • Réduction de l’incidence des complications infectieuses
: – Enfant :
• OMA : réduction de 40 % * – Adulte :
• Sinusites et VRB : réduction de 32 % * • Sujets âgé et VRB : réduction de 37% * • Sujets à risque : réduction de 14 % à 17 % (ns) *
• Réduction du portage viral nasal • Contrôle de la réaction inflammatoire
* RCP
25
Prophylaxie post-exposition familiale (étude Welliver)
0
5
10
12 placebo (n=200) oseltamivir (n=205)
- 92 % ( p < 0,0001)
1 %
12 %
Incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec
les cas de grippe confirmée*
Taux
de
grip
pe s
ympt
omat
ique
(%)
* RCP : réduction statistiquement significative de l’incidence de la grippe symptomatique (réduction de 92 %)
26
Prophylaxie saisonnière chez le sujet âgé en institution
• Foyer déclaré dans 9 centres • Grippe symptomatique avec
confirmation biologique : 13 sujets (12 placebo, 1
oseltamivir) • Infection confirmée
biologiquement : 38 sujets • Oseltamivir : administré 6
semaines
Peters PH Jr, et al. J Am Geriatr Soc. 2001;49:1025-1031 et RCP
% de patients symptomatiques avec grippe confirmée (*)
4,4
0,4
0
2
4
6 placebo (n=272) oseltamivir (n=276)
- 92 % (p=0,0015)
27
Oseltamivir en milieu institutionnalisé en période épidémique
Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616
• Épidémie 1999-2000 : A/H3N2/Sydney/05/97
– 10 centres en Ontario, Canada
– 1/10 : amantadine en prophylaxie, oseltamivir en traitement
– 9/10 : oseltamivir prophylaxie et traitement
– (5 centres, échecs de l’amantadine : relais par oseltamivir)
• Oseltamivir : arrêt des épidémies pour les 8 centres évaluables
28
Oseltamivir en milieu institutionnalisé en période épidémique
C1 C2 C3 C4 C5 Taux d’attaque 24% 10% 22% 21% 29% Vaccinés 92% 97% 88% 85% 95% Amantadine 195 193 80 81 83 Oseltamivir pxie
n 188 179 65 83 29 j 9 11 7 12 8
Cas grippe Avant Os 51 19 18 22 9 < 48 h Os 3 1 1 4 1
3-6 j Os 1 1 0 1 0 Arrêt épidémie S S S S S
Bowles SK et al. J Am Geriatr Soc, 2002 ; 50 : 608-616
29
Oseltamivir : efficacité sur H5N1
• In vitro : – Leneva JA, Antiviral Res 2000;48:101-15 – Govorkova EA, Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2723-32.
• Expérimental : – modèle furet (Govorkova EA, 2006) – 100% de survie (dose et durée de traitement recommandées)
• Clinique : absence de données fiables pour l’évaluation – WHO (NEJM 2005) :
• Disparition du virus en 3 j de traitement • Effectif limité (25), traitement tardif, gravité : évaluation difficile
– De Jong : • 4/8 pts traités survivants • 2/4 échecs porteur résistance H274Y
– Expérience Turque : • 4/13 échecs pts traités précocément
• Challenge : optimisation de l’utilisation de l’oseltamivir • « Frapper vite…. et fort (?) »
Plan
• Efficacité – Population tout venant – Grossesse – Immunodéprimé – Portage viral – Prophylaxie
• Résistance • Posologie et durée • Tolérance
31
Efficacité dans la Population Générale
Dominguez-Cherit G JAMA 2009
• Etude observationnelle, 24/03 au 01/06 2009, Mexico • Grippe confirmée/probable/suspectée • 58 pts de réanimation
– APACHE II : 20,1 ± 11,9 – SOFA : 9,0 ± 4,3 – 50 pts : VM pour SDRA ou hypoxémie réfractaire
• TT INA : 45 (78%) pts (44 oseltamivir, 6 zanamivir)
32
• Le traitement par INA est associé à un pourcentage plus élevé de patients survivants :
• OR, 8,5 ; 95 % CI , 1,2 – 62,8 ; P = ,04 • (exclusion des décès précoces < 72 h)
Efficacité dans la Population Générale
Morb Mortal Wkly Rep 2010 ; 58 : 1436-40
• Etude rétrospective, 99 premiers cas hospitalisés, NYC, • 25/04 au 24/05 2009 • Confirmation RTPCR • 24 pts (25%) USI, 7 VM, • 4 (4%) décès • 76 pts tt par oseltamivir,
33
• Traitement précoce < 2 j après le débuts des symptômes • Réduction significative de la durée médiane d’hospitalisation • (2 j vs 3 j, p = 0,03)
Efficacité dans la Population Générale
Lee Clin Infect Dis 2010;50:1498-504 34
Inci
denc
e (%
)
Initiation < 2 jours / début des symptômes
Initiation < 2 jours / hospitalisation
49%
p<0,01
Survivants Décédés
15%
96%
61%
100
80
60
40
20
0
p<0,01
Efficacité dans la Population Générale
Jain S N Engl J Med 2009
• 272 premiers cas hospitalisés rapportés aux CDC par 24 états, USA, du 01/05 au 09/06 2009
• Confirmation : RTPCR
• 67 (25%) pts admis USI
• INA : 200/268 pts (188 oseltamivir, 19 zanamivir)
• Analyse multivariée :
– Le seul élément associé à une évolution favorable est la mise sous INA dans un délai ≤ 2 j après le début des symptômes,
35
Efficacité dans la Population Générale
Chien YS J Infect 2010
• Etude rétrospective • 96 cas hospitalisés, sept 2009, CDC de Taiwan • Confirmation RTPCR • Risque de développer une défaillance respiratoire en analyse
multivariée :
36
Risque de développer une défaillance respiratoire analyse multivariée
OR IC 95% P
Lymphocytes < 800/mm3 10,1 2,0–52,6
0,005
SOFA ≥ 4 admission 32,3 4,6–25 0,000
Oseltamivir > 48h 16,1 1,9–14,3
0,011
P = 0,001
Efficacité dans la Population Générale
• Etude cas contrôle, Manitoba, 02/04 au 05/09 2009 • Délai médian de mise sous tt :
– 2 j (IQR 1-3) : pts ambulatoires – 4 j (IQR 2-6) : pts hospitalisés – 6 j (IQR 4-9) : pts USI
• Délai début symptômes / traitement – Facteur d’admission hôpital : OR 3,61, IC95% 1,79-7,28 – Facteur d’admission USI : OR 8,24, IC95%2,82-24,1
• Analyse du délai de tt comme valeur continue : – Facteur de risque d’admission en réanimation : – OR 1,33, IC95% 0,79-7,50 par journée additionnelle
37 Zarychanski R CMAJ 2010 : 183 : 257-264
Efficacité dans la Population Générale
38 Zarychanski R CMAJ 2010 : 183 : 257-264
Délai de mise sous traitement par rapport au début des symptômes, j
Pour
cent
age
de c
as
Efficacité chez l’Enfant
J28 après admission en USI Survivants Non Survivants P
n 90 57 Antibiotiques 89 (99%) 54 (95%) 0,3 Oseltamivir 83 (92%) 52 (91%) 1 Oseltamivir ≤ 24h 77 (86%) 39(68%) 0,001 Inotropes/vasopresseurs 56 (62%) 49 (86%) < 0,001
• Étude de cohorte prospective, 147 enfants admis en USI pour grippe A(H1N1)2009 (RTPCR), Argentine
• 117 (84%) : Ventilation invasive et 22 (16%) V non Invasive • Mortalité : 39% (57/147)
40 Farias JA Intensive Care Med 2010 : 183 : 257-264
Etude InVS
Prise antiviral Témoins H1N1
Non graves Cas H1N1
hospitalisés en USI n (%) n (%) OR (IC95%)
≤ 48 h/début symptômes 152 116 > 48 h 113 180 2,1 (1,5-2,9)
Prise antiviral Témoins H1N1
Non graves Cas H1N1 décédés
n (%) n (%) OR (IC95%) ≤ 48 h/début symptômes 152 16 > 48 h 113 62 5,2 (2,9-9,5)
41 http://www.invs.sante.fr/surveillance/grippe_dossier/docs_professionnels/antiviraux_grippe_a_h1n1_211209.pdf
Femme et Grossesse
Louie JK NEJM 2010
• Etude rétrospective, du 23/04 au 11/08 2009 • 293 femmes hospitalisées Californie USA • 94 grossesses, 8 postpartum, 137 non
prégnantes • Grippe
– probable : RTPCR + grippe A sans sous type – confirmée : RTPCR + A(H1N1)v
• USI : 18 grossesses (19%), 4 post partum (50%), 41 non prégnantes (30%),
• VM : 13/91 grossesses, 3/8 post partum, 36/122 non prégnantes
42
TT différé > 48 h : majoration significative du risque d’admission en USI ou de décès (13/30 vs 3/30), RR 4,3 ; IC95% 1,4 à 13,7
Femme et Grossesse
Siston AM, JAMA 2010
• Etude observationnelle 04 21/08 2009, USA • 788 grossesses, 509 hospitalisées, 115 en USI, 77 VM • Grippe probable : ILI, test positif grippe A et RTPCR - H1, H3 • Grippe confirmée : RTPCR A(H1N1)v + ou culture + • INA : 589 (oseltamivir : 492) • Mise sous traitement différée > 4 jours vs < 2 j :
– Augmentation du taux d’admission en réanimation : 56,9% vs 9,4%, RR 6,0; IC 95% 3,5-10,6,
– Augmentation du taux de VM 56% vs 5%, RR 12,3 ; IC95% 5,4 – 27,7, – Mortalité supérieure : 27% vs 0,5% : RR 53,5; IC 95%, 7,3 - 391,7)
43
Femme et Grossesse
44
Inci
denc
e (%
)
Admission USI Ventilation mécanique
56,9% (37/65)
RR = 6,0 95% IC: 3,5–10,6
P<0,001
INA ≤ 2j /début symptômes INA > 2j/débuts symptômes
Décès
9,4% (13/138)
56,1% (32/57)
4,6% (6/131)
27,0% (20/74)
0,5% (1/198)
RR = 12,3 95% IC: 5,4–27,7
P<0,001
RR = 53,5 95% IC: 7,3–391,7
P<0,001
100
80
60
40
20
0
Siston AM, JAMA 2010
Femme et Grossesse
• NYC; 01/05 au 30/06 09 • Grippe A(H1N1)2009
confirmée RTPCR • Hospitalisation en USI :
– 7/100000 grossesses – 1,7/100000 femme non
enceintes
45 Creanga AA Obst Gynecol 2010;115:717-26
P = 0,002
Délai oseltamivir/début des symptômes : prédictif admission en USI
Grippe et Immunodépression
46 Kumar D Lancet Infect Dis 2010;10:521–6
30
25
20
15
10
5
0
Inci
denc
e (%
)
Admission USI Décès
22% (28/125)
8% (7/90) 6%
(8/125)
1% (1/90)§
P=0,007
P=0,059‡
INA ≤ 48 h INA > 48 h
Etude de Portage Viral
Ling LM, CID 2010
• Etude observationnelle, 70 pts consécutifs hospitalisés et confinés, du 27/04 au 24/06 2009, Singapour,
• Confirmation RTPCR, • Identification des isolats par influenza A & B DFA kit et LIGHT
DIAGNOSTIC (Millipore) • Institution du TT ≤ 2 j
– Réduction du pourcentage de patients positifs à J7
• 22% vs 53%, p = 0,01
– Mais pas à J 5 • 78% vs 88%, NS
47
Pourcentage de pts positifs à J7 P = 0,01
Etude de Portage Viral
Cao B New Engl J Med 2009;361:2507-17
• Etude observationnelle, 426 pts en confinement, de mai à juin 2009, Chine
• Confirmation RTPCR • Durée médiane du portage : 6 jours (1-17) • Facteurs indépendants de portage prolongé au delà de 5 j :
– Age < 14 ans, – Sexe masculin – Oseltamivir débuté > 48 h : OR 4,46 (IC95% : 2,58-7,72), P < ,001
48
Etude de Portage Viral
• Etude de cohorte rétrospective 145 pts consécutifs infectés par A(H1N1)2009 (RTPCR),
• Comparaison charges virales nasopharyngées chez les pts non traités vs traités par oseltamivir,
• Initiation du traitement par oseltamivir ≤ 2 j – CV significativement plus basse à J5 – Réduction supérieure de la CV – CV indétectable un jour plus tôt
49 Li IW Chest 2010;137:759-768
Etude de Portage Viral
• Foyer de Grippe camps de jeunes
• 15 enfants/adolescents VIH + scolarisés en Allemagne
• A(H1N1)2009 (RTPCR) • Suivi ambulatoire jusqu’à
négativation de 2 pvts successifs
• 5 pts traités par oseltamivir, 7 jours
51 Feiterna-Sperling C Clin Infect Dis 2010 ;51 :e90-e94
P = 0,05 P = 0,05
Etude de la Clairance Virale
• 321 pts, Vietnam • Période initiale de confinement • A(H1N1)2009 : RTPCR • Clairance virale fonction du délai
de mise sous oseltamivir
52 Hien TT PLoSMed 2010 ;7 :
Délai Os Clairance (j) IC95%
0 2,0 1,5 – 2,5
1 2,8 2,3 – 3,2
2 2,7 2,3 – 3,1
3 2,6 1,96 – 3,3
4 2,6 1,9 – 3,3
Etude de la Clairance Virale
• 321 pts, Vietnam • Période initiale de confinement • A(H1N1)2009 : RTPCR • Clairance virale fonction du délai
de mise sous oseltamivir
53 Hien TT PLoSMed 2010 ;7 :
Délai Os Clairance (j) IC95%
0 2,0 1,5 – 2,5
1 2,8 2,3 – 3,2
2 2,7 2,3 – 3,1
3 2,6 1,96 – 3,3
4 2,6 1,9 – 3,3
Clairance virale (médiane) : 2 jours si tt débuté le jour des symptômes 2,6 -2,8 j si tt débuté 1-4 j / début des symptômes
Prophylaxie
• Prophylaxie post-exposition en environnement semi-clos (campements militaires)1
– Singapour, 22/06 au 25/06 2009, 1100 personnels – Réduction du taux global de reproduction – de 1,91 (IC95% 1,5-2,36) – à 0,11 (IC95%, 0,05-0,20)
• Prophylaxie post exposition familiale2
– Osaka, mai 2009, oseltamivir (n : 232,) et zanamivir (n : 63) – Réduction du taux d’attaque secondaire de 26,1% à 0,6%, P < 0,001, – RR 0,023 (IC95% - 0,005-0,100). – Efficacité protectrice calculée : 98%
54 1 : Lee VJ N Engl J Med 2010; 362: 2166-74 2 : Komiyaa N J Infect 2010 ;61 :284-288
Posologie d’Oseltamivir et Grippe Sévère : Études sur Modèle Animal
• Yen HN J Infect Dis 2005 – A/Vietnam/1203/04 (H5N1) – Modèle souris – Effet antiviral dépendant de la posologie et de la durée de tt : survie et
titres viraux dans les organes (cerveau) • 8 j > 5 j • 10 mg/kg > 1 mg/kg
• Govorkova EA AAC 2007 – A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) – Modèle furet – 5 mg/kg : effet protecteur ssi < 4h après induction – 25 mg/kg nécessaires si tt à H24 après induction (poso humaine x 5)
55
Posologie d’Oseltamivir et Grippe Sévère : En Clinique Humaine
• Rello J Critical Care 2009 • MMWR 2009, 58:536-541 & MMWR 2009, 58:749-752
– Doubler la posologie – Bonne tolérance, profil comparable d’effets secondaires
• Nicholson KG Lancet 2000 – Etude AMM : troisième bras avec une posologie double d’oseltamivir – Pas de gain en efficacité – Pas de moins bonne tolérance
• WHO 2009 • Ariano RE, CMAJ 2010
– Posologie élevée (150 mg bid) en cas de forme progressive ou sévère, – Début immédiatement après admission; – Durée de traitement > 5j, 10 j
56 Siston AM, JAMA 2010
Recommandations pour le Traitement de la Grippe A(H1N1) 2009
WHO = World Health Organization; CDC = Centers for Disease Control and Prevention; ECDC = European Centre for Disease Prevention and Control ASID = Australasian Society for Infectious Diseases; TSANZ = Thoracic Society of Australia and New Zealand
WHO (WHO 2010)
CDC (CDC 2009)
ECDC (WHO, Geneva 2010)
ASID/TSANZ (Cheng AC et al. Med J Aust 2009)
Patient group Treatment
Patients with severe or progressive illness
Treat with oseltamivir as soon as possible; high doses up to 150mg and longer durations to be considered if patient does not respond
Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible; peramivir may be administered intravenously in patients unable to take oral medication or in whom oral medication appears ineffective
Treat with oseltamivir as soon as possible; high doses up to 150mg and longer durations to be considered if patient does not respond
Treat with oseltamivir as soon as possible. High dose of oseltamivir 150mg and longer durations to be considered if patient does not respond
‘At risk' patients with mild to moderate uncomplicated illness
Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible
Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible
Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible
Treat with oseltamivir or zanamivir as soon as possible. Consider treatment >48 hours after onset if severe or not improving
Otherwise healthy adults with uncomplicated illness
Treatment not normally required
Treatment not normally required, but clinical judgement important in individual cases
Treatment not normally required
Treatment not generally indicated
A(H1N1) 2009 et Résistance à l’Oseltamivir (1)
Region OMS Isolats résistants
AFRO 1
EMRO 1
EURO 99
PAHO 83
SEARO 0
WPRO 120
Total 304
1. WHO 2010. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/oseltamivirresistant20100820.pdf 2. WHO 2010b. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/laboratory13_08_2010/en/index.html
304 cas de résistance à l’oseltamivir de A(H1N1) 2009 rapportés au 18 Aout 20101
– En dépit d’une large utilisation de l’oseltamivir1
– Sensibilité testée pour >26,000 isolats2
Tous les virus résistants expriment la mutation H275Y (sauf un) 1
Tous les virus résistants sont sensibles au zanamivir (sauf un)1
Distribution géographique des virus A(H1N1)2009 oseltamivir-resistants,
au 18 Aout 20101
A(H1N1) 2009 et Résistance à l’Oseltamivir (2)
• L’immunodepression est un facteur de risque de résistance2
– Les patients doivent être bénéficier d’une surveillance attentive2
• Des clusters récemment rapportés suggèrent une transmission limitée locale2
• Absence de preuve de la circulation de virus résistant dans la communauté2
1. WHO 2010. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/oseltamivirresistant20100820.pdf 2. WHO. Wkly Epidemiol Rec 2009;85:37–40
Donnée cliniques des cas rapportés de résistance à l’oseltamivir (n=304), 18 August 20101
9% Absence d’association connue avec utilisation d’INA, incluant les cas
suspects de transmission de
personne à personne
6% Association à
une prophylaxie post exposition
33% Association au
traitement
28% patients
immunodéprimés
24% Preliminary notification
Adverse Events of Concern During the Pandemic and Pre-Pandemic Periods
Pandemic period Pre-pandemic period
Number of events
Crude reporting rate
Number of events
Crude reporting rate
Crude rate ratio (95% CI)
Hepatic failure 3 0.19 18 0.29 0.66 (0.20–2.26)
Fatal hepatic events 1 0.06 14 0.23 0.28 (0.04–2.17)
Neuropsychiatric events
320 20.59 3,648 58.88 0.35 (0.31–0.39)
Diarrhoea 35 2.25 346 5.58 0.40 (0.28–0.57)
Nausea and vomiting 241 15.51 996 16.08 0.96 (0.84–1.11)
Respiratory complications
88 5.66 153 2.47 2.29 (1.76–2.98)
Increased INR 0 0 15 0.24 0
Donner et al. Options for the Control of Influenza 2010
Conclusion 1
• Expérience de la pandémie – Porte principalement sur l’oseltamivir – Efficacité confirmée chez les patients à risque, grossesse,
immunodéprimés – Efficacité directement liée à la précocité du traitement
• De manière significative, l’oseltamivir – Réduit la charge virale, réduit la durée de portage viral, majore la
clairance virale – Augmente la probabilité de survie chez les patients avec grippe grave
ou compliquée – Réduit la probabilité de progression de la maladie (hospitalisation,
admission en USI, ventilation mécanique) – Réduit le risque de transmission domestique ou en confinement semi
clos 61
Conclusion 2
• Bénéfice +++ du traitement si débuté ≤ 2 j / début des signes – Mais il faut débuter tt au delà de ce délai !!!!!!!
• Précaution car – Études non spécifiquement dessinées pour évaluer les INA – Observationnelles, ou rétrospectives, – Concernent principalement oseltamivir
• Doublement posologie d’oseltamivir – Dans les formes sévères dues au virus pandémique – Chez l’ID
• Durée > 5 j – Chez l’immunodéprimé – Si si forme sévère
62
« Si la grippe condamne, l’infection secondaire exécute… »
L Cruveilhier
Action du sérum antipneumococcique au cours de la pneumonie et dans les complications de la grippe.
Annales de l’Institut Pasteur 1919;33:448-61
Influenza A virus infection predisposes for invasive disease through Streptococcus pneumoniae
Stegemenn S PlosOne 2009;4:e4840 doi:10.1371/journal.pone.0004840
Effect of delayed antiviral therapy NA inhibitor on secondary bacterial pneumonia
in mice model
74 Peltola VT Pediatr Infect Dis J 2004;23:S87-97
Prophylaxis and delayed treatment with oseltamivir improve survival from secondary
bacterial pneumonia
76 Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9
Prophylaxis Treatment
Oseltamivir Oseltamivir
Water Water
* P < 0,01
Prophylaxis and delayed treatment with oseltamivir improve survival from secondary bacterial
pneumonia
77 Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9
Prophylaxis Treatment
* P < 0,01
Prophylaxis and delayed treatment with oseltamivir improve survival from secondary bacterial
pneumonia
78 Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9 * P < 0,01
Prophylaxis
Delayed treatment
Mock
Influenza
Oseltamivir reduces both the severity and the extent of secondary pneumococcal pneumonia
79 Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9
Comparative effects that various treatments have on pneumococcal adherence
80
Adherence of pneumococcus D39 to human lung epithelial-cell line A549 is significantly enhanced by pre treatment, for 30min, with influenza virus PR8. This increased adherence is reversed by incubation of influenzavirus with oseltamivir 30 min before exposure to the monolayer. The double asterisk(**) indicates a significant difference compared with controls and with the oseltamivir wells (p < 0,01, by the Student’s ttest). Error bars indicate SD
Mc Cullers JA J Infect Dis 2003;187:1000-9
81 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Utilisation ciblée des INA, quels que soient les antécédents vaccinaux selon les modalités suivantes :
• Un traitement curatif chez les personnes symptomatiques dans les situations suivantes : – personnes jugées à risque de complications, âgées de 1 an et plus y
compris les femmes enceintes, ciblées par la vaccination ; – personnes présentant une grippe grave d’emblée ou dont l’état
général s’aggrave selon l’appréciation du médecin ; – personnes dont l’état justifie une hospitalisation pour grippe.
L’efficacité du traitement étant corrélée à la précocité de son administration, il doit être initié le plus rapidement possible, sans attendre le résultat du test de confirmation virologique du diagnostic s’il a été réalisé.
82 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Traitement préemptif par les INA (à dose curative) (1)
• Chez les personnes encore asymptomatiques – mais jugées à risque très élevé de complications grippales, – et en contact étroit avec un cas confirmé ou cliniquement
typique de grippe.
• Par exemple : – les personnes présentant des comorbidités graves et/ou
instables, – comme les affections cardio-pulmonaires graves – ou les personnes immunodéprimées, qu’elles vivent ou
non en collectivité.
83 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Traitement préemptif par les INA (à dose curative) (2)
• Ce traitement doit également être initié le plus rapidement possible sans attendre le résultat du test de confirmation virologique du diagnostic s’il a été réalisé.
• Bien qu’il s’agisse d’une prescription hors AMM, le HCSP estime que le rapport bénéfice/risque est très en faveur de ce traitement chez ces patients.
• En effet, un traitement en post-exposition à demi-dose exposerait à un risque de manque d’efficacité et d’émergence de virus résistants si le patient devient symptomatique.
84 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Traitement prophylactique en post-exposition par les INA (1)
• Uniquement chez les personnes jugées à risque de complications : – âgées de 1 an et plus y compris les femmes enceintes, – ciblées par la vaccination, – après un contact étroit datant de moins de 48 heures avec
un cas confirmé ou présentant une symptomatologie typique de grippe.
• En collectivités de personnes à risque (ex. : collectivités de personnes âgées)
85 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Traitement prophylactique en post-exposition par les INA (2)
• La prophylaxie peut être étendue au-delà des indications ci-dessus à l’ensemble de l’unité géographique affectée dans la collectivité (service, étage…) si toutes les conditions suivantes sont remplies : – présence d’un foyer de cas groupés d’infections respiratoires aiguës ; – diagnostic virologique de grippe positif (par test de diagnostic direct
uniquement, sérologie exclue) ; – notion de contacts étroits impossible à définir ; – nombre quotidien de nouveaux cas toujours en augmentation ; – au moins deux tiers des résidents dans l’unité ciblée pour la
prophylaxie non encore atteints.
86 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Définition des Contacts Étroits
• Particulièrement exposés aux contaminations par gouttelettes ;
• Personnes partageant le même lieu de vie que le cas index : famille, même chambre d’hôpital ou d’internat … ;
• Contact direct, en face à face, à moins d’un mètre du cas index au moment d’une toux, d’un éternuement ou lors d’une discussion ;
• Firt ; • Amis intimes ; • Voisins de classe ou de bureau ; • Voisins du cas index dans un avion ou un train.
87 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf
Le HCSP ne recommande pas
• Un traitement antiviral curatif par les INA chez les personnes symptomatiques sans facteurs de risque les rendant éligibles à la vaccination
• Une prophylaxie post-exposition dans la population générale et les collectivités de personnes sans facteurs de risque les rendant éligibles à la vaccination.
• Une prophylaxie prolongée en pré exposition par les INA.
88 http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20121109_antivirauxextrahospgrippe.pdf