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RESUMO
Os Inibidores da Bomba de Protões (IBP) são fármacos am-plamente prescritos e indubitavelmente úteis na prática clí-nica.
Pretendem suprimir a produção excessiva de ácido clorídricode forma a ser possível controlar o pH intragástrico nas 24horas. Apresentam uma superioridade terapêutica face aosantagonistas dos receptores da histamina H2 e foram intro-duzidos no mercado em 1989, tratando-se por isso de fár-macos recentes.
Estes fármacos apresentam perfis farmacocinéticos diferen-tes, selectividades diversas e potencial de interacções de-pendente da metabolização pelo sistema enzimáticocitocromo P450.
As utilizações mais frequentes e recomendadas vão desdeo tratamento de manifestações e complicações de doençaulcerosa péptica, à doença de refluxo gastresofágico, profi-laxia da úlcera de stress, dispepsia, erradicação do Helico-bacter pylori, úlcera duodenal, esofagite de refluxo,tratamento síndrome de Zollinger-Ellison, entre outros.
PALAVRAS-CHAVE: Inibidores da Bomba de Protões, Ácidoclorídrico, Perfil farmacocinético, Interacções, Eficácia com-parada, Úlceras.
ABSTRACT
The proton pump inhibitor (PPI) are widely prescribed drugsand undoubtedly useful in clinical practice.
They suppress the excessive production of acid in order tocontrol intragastric pH in 24 hours. They have a superior ef-ficacy compared with the antagonists of histamine H2 re-ceptors and were introduced in 1989, this is why weconsider them recent drugs.
These drugs have different pharmacokinetic profiles, differ-ent selectivity and potential for interactions dependent onmetabolism by Cytochrome P450 enzyme system.
The most common and recommended uses are the treat-ment of the manifestations and complications of peptic ulcerdisease, gastroesophageal reflux disease, for prophylaxis ofstress ulcers, dyspepsia, eradication of Helicobacter pylori,duodenal ulcers, esophagitis, Zollinger-Ellison syndrometreatment, among others.
KEY-WORDS: Proton pump inhibitor, Acid, Pharmacokineticprofile, Interactions, Comparative effectiveness, Ulcers.
1 Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO
CLÍNICA FARMACOLÓGICA
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕESEstado da ArteRita Oliveira, Ana Margarida Freitas, Teresa Aires Pereira . Farmacêuticas Clínicas – Serviços Farmacêuticos José de Mello Saúde
Com a colaboração de:
Ana Rita Duarte, Joana Cruto, Marta Batista . Estagiárias do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Farmácia
da Universidade de Lisboa
: :INTRODUÇÃOOs inibidores da bomba de protões (IBP), são um grupo defármacos cuja acção principal é a redução, acentuada emantida no tempo, da produção de ácido gástrico. Estaclasse de fármacos constitui a terapêutica anti-secretóriamais potente disponível na actualidade, sendo de primeiralinha em distúrbios da secreção ácida no tracto gastrintesti-nal superior devido à efectividade e segurança de todos oselementos que a constituem.
SECREÇÃO GÁSTRICA
Os fármacos não criam funções, antes modificam as já exis-tentes, e a farmacologia do tubo digestivo é um excelenteexemplo disso mesmo.
Os mecanismos reguladores da secreção e da motilidadesão modulados por vários sistemas de controlo: inervaçãoextrínseca e intrínseca, influências humorais extradigestivase hormonas produzidas pelo tubo digestivo. As hormonassão libertadas na presença de nutrientes no lúmen digestivoe desencadeiam a produção de ácido, bicarbonato e enzi-mas necessárias à digestão e absorção dos alimentos. Algu-mas destas hormonas (gastrina, colecistocinina, secretina,somatostatina, etc.) têm funções bem mais “amplas” e es-tabelecem conexão com o metabolismo intermediário (ciclode Krebs, gluconeogénese, etc.). A gastrina é produzida noantro gástrico em resposta a estímulos (alcalinização dolúmen, presença de proteínas, distensão do antro, etc.) epromove a secreção de hidrogeniões (H+) pelas células pa-rietais.
As células parietais possuem receptores para três substânciasque estimulam a produção de ácido: acetilcolina (receptores
M3), gastrina e histamina. A Figura 1 ilustra o efeito da esti-mulação destes receptores e a consequente produção de H+
que são enviados para o lúmen do estômago.
Da libertação de acetilcolina ou de gastrina resulta a esti-mulação de determinadas células que vão libertar histamina.Quando há activação dos receptores sensíveis à histamina(H2) na célula parietal, ocorre estimulação da via dependentede adenosina 3,5 monofosfato cíclico (cAMP). Por outrolado, a activação dos receptores muscarínicos M3 e dos re-ceptores sensíveis à gastrina origina activação da via de-pendente do cálcio (Ca2+ ).
A estimulação de ambas as vias leva à activação da bombaadenosina trifosfato hidrogénio/potássio (ATPase), tambémdesignada como bomba de protões, que troca H+ por iõespotássio (K+) no canalículo secretório.
Os antagonistas H2 (ranitidina, cimetidina, etc.) inibem ape-nas a via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cíclico(cAMP), deixando activa a via dependente do cálcio (Ca2+).
Os IBP bloqueiam ambas as vias, cAMP e Ca2+, provocandouma supressão da secreção gástrica mais eficaz e potente(Figura 2).
MECANISMO DE ACÇÃO DOS IBP
Os IBP são bases fracas que atravessam a membrana celulare necessitam de activação em meio ácido. O seu local deacção é a célula parietal da mucosa gástrica, produtora deácido clorídrico. Estes fármacos atingem as células parietais(pH~1) na forma de pró-fármacos, acumulam-se nos cana-lículos de secreção ácida e sofrem activação dependente dosvalores de pKa de cada IBP. Criam ligações covalentes, atra-vés de pontes dissulfito, aos resíduos de cisteína da subuni-dade alfa da bomba de protões H+ / K+ ATPase, inibindodesta forma a secreção gástrica durante um período que sepode prolongar até às 36h.
Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 2
Via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cíclico (cAMP)e via dependente do cálcio(figura adaptada)
FIG
2
Célula parietal da mucosa gástrica(figura adaptada)FI
G1
Legenda: M3 – receptores muscarínicos sensíveis à acetilcolina;H2 – receptores sensíveis à histamina
A monitorização do pH intragástrico permite a análise di-recta da supressão da secreção de ácido, sendo uma me-dida amplamente utilizada para comparar terapêuticasanti-secretórias. O efeito anti-secretor dos IBP é dado pelotempo que o fármaco consegue manter o pH intragástricoabaixo de um determinado valor de pH, tido como meta te-rapêutica, por exemplo:
pH >3 na úlcera péptica e pH >4 na doença do refluxo gas-tresofágico (DRGE).
FARMACOCINÉTICAE FARMACODINÂMICA DOS IBP
A Embora estes fármacos apresentem estruturas químicassemelhantes e igual mecanismo de acção, apresentam al-gumas diferenças a nível de farmacocinética e farmacodi-nâmica, que pode afectar a sua capacidade de inibir asecreção ácida, o seu perfil de interacções e até as suas reac-ções adversas, pelo que o estudo destas variáveis é de largointeresse.
O quadro seguinte resume os principais parâmetros farma-cocinéticos dos principais IBP:
3 Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DOS IBP (Resumo das Características dos Medicamentos - INFARMED)
TAB
1
ParâmetrosFarmacocinéticos
Omeprazol(20mg)
Pantoprazol(40mg)
Lansoprazol(30mg)
Rabeprazol(20mg)
Esomeprazol(40mg)
Viasde administração
Oral / IV Oral / IV Oral Oral Oral / IV
tmax (h) 1-6 2-4 1,2-2,1 3-5 1-3,5
Ligaçãoas proteínas (%)
95 98 97 96 95
Biodisponibilidade(%)
25-40(↑ com doses múltiplas)
77 80-90 5250 (dose única)
70-80 (doses múltiplas)
Presençaleite materno
Sim
t1/2 (h) 0,5-1,2 0,8-2 0,9-2,1 0,6-1,4 0,8-1,3
Metabolização CYP2C19 / CYP3A4Via não enzimáticaCYP2C19 / CYP3A4
CYP2C19/ CYP3A4
Excreção Renal
fe (%) Negligenciável
Bomba de protões na célula parietal da mucosa gástrica(esquema adaptado)FI
G3 Acção do IBP na célula parietal da mucosa gástrica
(esquema adaptado) FIG
4
Legenda: tmax – tempo para concentração plasmática máxima; t1/2 – tempo de semi-vida; fe – fracção fármaco excretada na urina inalterado
POSSÍVEIS INTERFERÊNCIASNOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
INTERACÇÕES COM OUTROS FÁRMACOS
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EFEITO NOS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DOS IBP (Resumo das Características dos Medicamentos - INFARMED)
TAB
2
Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol Esomeprazol
Interacçãocom Alimentos
Sim Não↓ Cmax
Atraso na absorção↓ BD
Mínimo Sim
Utilização Concomitantecom Anti-ácidos
Sem relação Não Sim --- Não
Insuficiência RenalCL ↔t1/2 ↔
CL ↔t1/2 ↔
CL ↓t1/2 ↑
CL ↓t1/2 ↑
CL ↔t1/2 ↔
Insuficiência Hepática t1/2 ↑ t1/2 ↑ t1/2 ↑ t1/2 ↑ t1/2 ↑
Utilização no Idosot1/2 ↑CL↓
t1/2 ↔CL↔
t1/2 ↑CL↓
t1/2 ↑CL↓
t1/2 ↔CL↔
Utilização em Crianças Sim Sim Não(1) Não(1) Nãoapenas formulação IV
Legenda: Cmax – Concentração plasmática máxima; BD – biodisponibilidade; Cl – Clearance; t1/2 – tempo de semi-vida(1) Uso desaconselhado por não haver estudos suficientes que suportem a utilização destes IBP em crianças.
INTERACÇÕES DOS IBP COM OUTROS FÁRMACOS
TAB
3
Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol
Carbamazepina ↓ Metabolismo Desconhecido ↓ Metabolismo ----------- Desconhecido
Diazepam ↓ Metabolismo ----------- ↓ Metabolismo ----------- -----------
Digoxina ↑ Absorção Desconhecido ↑ Absorção ↑ Absorção ↑ Absorção
Cetoconazol ↓ Absorção ↓ Absorção ↓ Absorção Desconhecido ↓ Absorção
Metotrexato ↓ Excreção renal Desconhecido ↓ Excreção renal Desconhecido Desconhecido
Nifedipina ↑ Absorção Desconhecido ↑ Absorção ↑ Absorção Desconhecido
Contraceptivos orais ---------- ---------- ---------- Desconhecido Desconhecido
Fenitoína ↓ Metabolismo ---------- ↓ Metabolismo Desconhecido ----------
Teofilina ---------- ↑Metabolismo ---------- Desconhecido ----------
Varfarina ↓ Metabolismo Desconhecido ↓ Metabolismo Desconhecido ----------
IMPACTO DOS DIFERENTES POLIMORFISMOSDO CYP2C19 NA SUPRESSÃO ÁCIDA
A actividade da enzima CYP2C19 é geneticamente deter-minada, sendo os genótipos desta enzima classificados emtrês grupos: metabolizadores rápidos (MR), metabolizado-res intermédios (MI) e metabolizadores lentos (ML). A far-macocinética e farmacodinâmica dos IBP são influenciadaspor estes genótipos, sendo que, os níveis plasmáticos e opH intragástrico durante o tratamento com IBP são mais ele-vados para os ML, seguindo-se os MI e os MR. Estas altera-ções na farmacocinética, dependentes do genótipo doCYP2C19, influenciam a taxa de cura das diversas patologiasdo tracto gastrintestinal superior para as quais os IBP estãoindicados, existindo autores que defendem a adequação dadose ao genótipo de cada indivíduo.
Considerando os resultados obtidos da comparação da far-macodinâmica dos inibidores da bomba de protões, pode
concluir-se que o rabeprazol é o fármaco que apresenta umperfil farmacodinâmico mais vantajoso e promissor: o rabe-prazol é o fármaco que aparentemente apresenta a melhorinibição da secreção ácida e também a maior rapidez a de-sencadear o início desta acção inibitória, o que o torna apa-rentemente mais efectivo que os outros fármacos da suaclasse (o que era expectável dado o seu valor de pKa). O ra-beprazol é também o único IBP onde a via de metabolizaçãoprincipal não envolve as enzimas do citocromo P450, peloque os seus parâmetros farmacocinéticos serão menos sus-ceptíveis aos polimorfismos genéticos destas enzimas, o quese traduz numa menor variabilidade de resultados entre di-ferentes indivíduos, e a uma maior capacidade de prever osresultados obtidos. Este perfil farmacodinâmico apresentauma aparente vantagem clínica, podendo a sua prescrição,numa determinada situação clínica, ser vantajosa.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
5 Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS E DOSES RECOMENDADAS
TAB
4
Indicação terapêuticaFármacos
Omeprazol Esomeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol
Doençade RefluxoGastresofágico(DRGE)
Tratamentosintomático de
DRGE
10-20 mg/diadurante 2-4
semanas
20 mg/dia durante2-4 semanas
20 mg/dia durante2-4 semanas
15-30 mg/diadurante
2-4 semanas
10 mg/dia durante2-4 semanas
Tratamentoda esofagite derefluxo erosiva
20-40 mg/diadurante 4-8
semanas
20-40 mg/diadurante 4-8
semanas
40 mg/dia durante4-8 semanas
30 mg/dia durante4-8 semanas
20 mg/dia durante4-8 semanas
Profilaxia daesofagite de refluxo
20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia ---
Helicobacterpylori
Erradicação deHelicobacter pylori
associaçãoantibacterianos
(claritromicina ouamoxicilina)
20 mg b.i.d.durante 7 dias
20 mg b.i.d.durante 7 dias
40 mg b.i.d.durante 7 dias
30 mg b.i.d,durante 7 dias
20 mg b.i.d.durante 7 dias
AINEsProfilaxia de úlcerasem doentes de risco
com AINEs20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15 mg/dia ---
Profilaxia da úlcera de stress 20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia ---
Úlcera duodenal20-40 mg/dia
durante2-4 semanas
20-40 mg/diadurante
2-4 semanas
40 mg/dia durante2-4 semanas
30 mg/dia durante2-4 semanas
20-40 mg/diadurante
2-4 semanas
Úlcera gástrica20-40 mg/dia
durante4-8 semanas
20-40 mg/diadurante
4-8 semanas
40 mg/dia durante4-8 semanas
30 mg/dia durante4-8 semanas
20-40 mg/diadurante
4-8 semanas
Síndrome de Zollinger-EllisonDose inicial60 mg/dia
Dose inicial40 mg/b.i.d.
Dose inicial80 mg/dia
Dose inicial60 mg/dia
Dose inicial60 mg/dia
INFECÇÃO POR HELICOBACTER PYLORI
Sabemos que a teoria “sem ácido, não há úlcera” só é vá-lida se tivermos em conta a componente infecciosa de al-gumas patologias gastroduodenais. A identificação dabactéria Helicobacter pylori (HP) foi determinante para o es-tudo destas doenças e conduziu a profundas alterações notratamento das mesmas. O HP é uma bactéria gram nega-tiva que reside entre a camada mucosa e as células epite-liais superficiais do estômago. A capacidade de adaptação aeste meio ácido envolve mecanismos que pressupõem a pre-sença de urease que ao produzir amónia origina neutraliza-ção do ácido e permite a sobrevivência da bactéria.
O mecanismo pelo qual o HP leva à lesão gástrica envolveadesão às células epiteliais, produção de enzimas e citoqui-nas, alterações da resposta inflamatória que levam a umareacção imunitária humoral e celular, maior produção degastrina e alterações da secreção gástrica. O HP é respon-
sável pela maioria das úlceras gástricas e duodenais e porgastrite crónica. Existe evidência que o HP aumenta o riscode cancro gástrico e de linfoma gástrico TLAM (tecido lin-fóide associado a mucosas).
A erradicação do HP em casos de dispepsia e DRGE é con-troversa, pois não se verifica alívio dos sintomas quando talprocedimento farmacoterapêutico é adoptado. O objectivoda erradicação é a total eliminação da bactéria à custa da as-sociação IBP e antibióticos. Uma vez conseguida, a taxa dereinfecção é diminuta e traz benefícios para o doente e paraa saúde pública. A associação de dois antibacterianos au-menta a taxa de cura e reduz a possibilidade de haver se-lecção de estirpes resistentes.
Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 6
Helicobacter pylori
FIG
5
Urease do Helicobacter pylori(esquema adaptado)FIG
6
Processo inflamatório provocado pelo HP(esquema adaptado) FI
G7
Lesões causadas pelo Helicobacter pylori(esquema adaptado) FI
G8
Os principais antimicrobianos utilizados são a amoxicilina,claritromicina, metronidazol e tetraciclina, associados aosIBP em esquemas triplos. A escolha do tratamento dependeda prevalência local de resistências e deve aconselhar-se osdoentes a abolirem outros comportamentos que aumentamo risco de úlcera ou dispepsia, como a toma de AINEs, ta-baco ou stress.
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES ECLOPIDOGREL
Foram emitidos alertas de farmacovigilância pela AgênciaEuropeia de Medicamentos (EMEA) e pelo Instituto Nacionalda Farmácia e do Medicamento (INFARMED) no sentido deevitar o uso concomitante de IBP e clopidogrel.
Perante dados publicados recentemente, provenientes deestudos clínicos, pensa-se haver uma redução do efeito an-tiagregante plaquetar e consequente aumento do risco deeventos trombóticos, devido à redução da biotransforma-ção do clopidogrel em metabolito activo pelo citocromoP450.
Estes dados parecem ser mais robustos para o omeprazoldo que para os outros IBP, no entanto, deve-se considerarque podem existir outros mecanismos explicativos desta in-teracção e que tal pode suceder com outros fármacos destaclasse.
Assim, recomenda-se aos clínicos, uma avaliação da relaçãobenefício/risco da toma de IBP em doentes medicados comclopidogrel.
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕESE RISCO DE FRACTURAS
Os investigadores do Kaiser Permanent Center for Health,analisaram 33 752 indivíduos que estavam a tomar anti-ulce-rosos e verificaram que no grupo dos que tomavam IBP hámais de dois anos, havia um maior risco de fractura na anca.Por outro lado, no grupo dos doentes que tomavam os inibi-dores dos receptores da histamina H2, esse risco era menor.
O estudo revelou também, que o risco aumentava de acordocom o número de comprimidos que os doentes tomavam pordia, ou seja, risco de 12% se menos de um comprimido pordia, 30% de risco de fractura se tomavam um comprimido e41% de risco se mais do que um comprimido por dia.
Pensa-se que este risco está relacionado com o facto dos IBPreduzirem em 60% a capacidade de absorção do cálcio, ne-cessária para o metabolismo e equilíbrio ósseo.
: :CONCLUSÃOA introdução na década de setenta dos inibidores dos re-ceptores da histamina H2, mais concretamente da cimeti-dina, revolucionou o tratamento das doenças ulcerosasgastroduodenais e em geral nas doenças relacionadas coma produção de ácido. A ranitidina, outro antagonista dos re-ceptores H2, com efeito mais prolongado e apresentandoum perfil de interacções medicamentosas mais favorável, foiintroduzido mais tarde, sendo ainda, extremamente utilizadaactualmente, uma vez que possui associado ao seu efeitoterapêutico uma excelente relação custo/benefício.
Com a aparição dos IBP, consegue-se inibir de uma formamais eficaz e pronunciada a secreção gástrica das células pa-rietais, independentemente do estímulo responsável pela hi-perprodução de ácido clorídrico, bloqueando a bombaadenosina trifosfato hidrogénio/potássio (ATPase). Com estegrupo de fármacos conseguimos uma maior eficácia commenor incidência de efeitos adversos.
Mesmo na população pediátrica, os estudos sobre a utiliza-ção de IBP para o tratamento de patologias relacionadascom secreção gástrica e erradicação de Helicobacter pylori,sugerem que são fármacos seguros e eficazes a curto prazo.
O uso prolongado dos IBP poderá condicionar um aumentomoderado da gastrinémia. Antes de se iniciar o tratamentodeve excluir-se a presença de neoplasia gástrica.
A escolha entre as várias opções disponíveis de IBP deverá terem conta, não só o custo, mas também o perfil farmacoci-nético do fármaco, o seu potencial de interacções, as for-mas farmacêuticas disponíveis, as indicações terapêuticasaprovadas, a necessidade de ajuste posológico nas insufi-ciências hepáticas e renais, entre muitos outros aspectos.
Poder-se-ia resumir, dizendo que os IBP são a mais poderosaarma disponível para suprimir a secreção gástrica, no en-tanto, só deverão tomar estes fármacos doentes que pos-sam beneficiar das vantagens terapêuticas dos mesmos eaos quais deve ser prescrita a dose mínima eficaz.
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IBP Claritromicina + Amoxicilina
IBP Claritromicina + Metronidazol
IBP Amoxicilina + Metronidazol
ESQUEMAS RECOMENDADOS PARA ERRADICAÇÃODO HELICOBACTER PYLORITA
B5
Cadernos Otorrinolaringologia . CLÍNICA, INVESTIGAÇÃO E INOVAÇÃO 8
BIBLIOGRAFIA
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