inmunología especial inmunidad contra los tumores
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Inmunología especialInmunología especial
Inmunidad contra los tumores
Célula alterada o modificada que pudo escapar a los mecanismos normales de regulación de la división celular, proliferando de manera incontrolada y creando clones de células en crecimiento que con el tiempo formarán un tumor o neoplasia.
Qué es una célula tumoral?Qué es una célula tumoral?
Clasificación de los tumoresClasificación de los tumores
Tumor
Benigno Maligno
Origen hístico Metástasis
(carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas, mielomas)
Causas de transformación malignaCausas de transformación maligna
Factores químicos
Factores físicos
Factores biológicos
Mutaciones
Oncogenes
Genes supresores de tumor
Cél. tumoral
Cél. normal
(-) (+)
Tumores malignosTumores malignos
Cambios en el ADN (mutagenos-carcinógenos)
Sustitución Reorganización
cromosomal Inserción Delección
Mutación
RecombiaciónRecombiación
Inmunobiología tumoralInmunobiología tumoral
Inmunovigilancia
Escape inmunológico
Antígenos tumoralesAntígenos tumorales
TSA’s: antígenos específicos de tumor (tumor-specific antigens)
Son únicos de células tumorales. Antígenos virales pueden ser expresados en tumores inducidos
por virus ( ej. Antígenos FOCMA en leucemia felina). Formas mutantes de antígenos propios específicas de tumor
(p53 mutada)
Antígenos tumoralesAntígenos tumoralesTAA’s: Antígenos asociados a tumor
(tumor-associated antigens) Se expresan en determinadas circunstancias en células
normales Antígenos oncofetales: antígeno carcinoembrionario (CEA
o CD66e); alfa-fetoproteína. Antígenos con distribución tisular restringida: ej. MAGE-1
(en células germinales testiculares y en tumores testiculares) Antígenos de diferenciación específico de tejido: ej. Melan
A (MART 1) en melanocitos y también en melanomas
Antígenos tumoralesAntígenos tumorales
Transformación maligna Transformación maligna
Antígenos nuevos idénticos Antígenos nuevos diferentes
Virus oncógenoSustancia química
carcinógena
Respuesta inmunitaria frente a los tumores
Célula tumoral
Macrófagos Anticuerpos
Linfocitos T citotóxicos
Célula NK
Respuesta inmunitaria contra los tumoresRespuesta inmunitaria contra los tumores
Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores
Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores
Células NK: Reconocimiento y destrucción de células tumorales que no
expresan o que apenas expresan CMH de clase I. Citotoxicidad celular anticuerpo dependiente (ADCC) Producción de IFN-gamma Activación de macrófagos.
Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores
Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores
Célula NKCélula NK
Perforinas y citocinasPerforinas y citocinas CD 95CD 95
FNT-alfaFNT-alfa
FNT-beta FNT-beta
FragmentinaFragmentina
Respuesta inmunitaria frente a tumoresRespuesta inmunitaria frente a tumores
Anticuerpos: La opsonización de los tumores Activación de la citotoxicidad celular mediada por
anticuerpos (ADCC) Activación del complementoMacrófagos: Liberación de factores tumoricidas (arginasa y
metabolitos reactivos del oxígeno) FNT-alfa
Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores
Presentar baja inmunogenicidad: Por carecer de péptidos antigénicos que se unan al
CMH clase I Por no expresar moléculas del CMH clase I ó
expresión de moléculas aberrantes Por carecer de moléculas coestimuladoras (ej.
CD80) Por no expresar moléculas de adhesión.
Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores
Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores
Por modulación antigénica: Desaparición del antígeno tumoral de la
superficie en presencia de anticuerpos y secreción de mucinas.
Por supresión de la respuesta inmunitaria por
citoquinas inmunosupresoras, FCT-beta suprime la acción de los Linfocitos CD4+Th1, prostaglandinas, etc.
Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores
Mecanismos de evasión de los tumoresMecanismos de evasión de los tumores
Otros mecanismos:Otros mecanismos:
Inducción de apoptosis de linfocitos T activados: Galectína 1(Efecto Inmunosupresor). Inhibición de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos
Anticuerpos bloqueadores
Antígenos de saturación de receptores de LTcitotóxico
Inmunoedición tumoral: eliminación, equilibrio, escape
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
C élu las LAK
C elu lar
Inespecífica
C élu las T IL
C elu lar
Anticuerpos m onoclonales
H um oral
Específica
Pasiva
Inm unoterapia
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
BC G C itoquinas
Inespecífica
Antígenos tum ora les
C élu las tum ora les enteras
1a G eneración
C élu las m odificadas geneticam ente
Vacunas de AD N
2a G eneración
Vacunas
Específica
Activa
Inm unoterapia
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia pasiva Inmunoterapia celular adoptiva
Linfocitos
Administración IL 2
al paciente
LAK
Incubar 4 - 7 días
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
TIL Obtención quirúrgica de un nódulo
canceroso
IL 2
Linfocito T
Tumor
+IL-2
50-100 veces mas eficaz que cél. LAK
No requiere administrar altas dosis de IL-2
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
Anticuerpos monoclonales
Ag superficialEndocitosis del Ag-AcLiberación intracelular de la toxina
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia activa Inmunoterapia activa inespecífica
-BCG (Mycobacterium Bovis), sistémica o intratumoral.
-Propionibacterium acnes, Levamisol
-Citoquinas (IFN-alfa, IL-2, FNT-alfa)
Inmunoterapia contra el cáncerInmunoterapia contra el cáncer
Inmunoterapia activa específica.
Vacunas de células enteras Vacunas proteicas (Ej. Leucemia felina, Enf. de
Marek). Vacunas de ADN Vacunas de células dendríticas
Rechazo a injertosRechazo a injertos
Tipos de injertosTipos de injertos
Autoinjerto
Isoinjerto
Aloinjerto
Xenoinjerto
Rechazo de Primer Grado
Respuesta primaria
Rechazo de Segundo Grado
Respuesta secundaria
Memoria y especificidad
MECANISMO DE RECHAZOMECANISMO DE RECHAZO
• Moléculas del CMH clase I: LTCD8+
• Moléculas del CMH clase II: - Estimulación de LTCD4+ (IL2)
• Antígenos menores de histocompatibilidad
HIPERAGUDO
• Minutos a horas.
• Reacción de Ac preformados (transfusiones /injertos/preñeces)
• Complemento -> Activación plaquetas -> Trombosis
-> Edema -> Hemorragias-> Isquemia Necrosis fibrinoide
Rechazo (clasificación clínica)
Rechazo (clasificación clínica)
AGUDO
•Desarrollo: días (hasta 10-14 días)•Rechazo vascular y celular•Ac, LT CD8+ y CD4+•HMC•Necrosis del parénquima e infiltración por LT y Macrófagos•Pérdida de función progresiva del órgano•Tratamiento posible
CRÓNICOCRÓNICODesarrollo: mesesEtiología no bien definidaLesiones proliferativo-inflamatorias arterialesEngrosamiento MBFibrosis intersticialTratamiento ineficaz
Rechazo (clasificación clínica)
Pruebas de Histocompatibilidad
Prueba de linfocitotoxicidad
Reacción de Leucocitos Mixta
Genotipificación del CMH I y II
Prolongación de la vida del injerto
•Corticosteroides: lisis selectiva de LT, bloquean trascripción de genes para citoquinas en Macrófagos.
•Azatioprina – Mercaptopurina: lisis de LT e inh. De leucocitos. •Clorambucil - Ciclofosfamida•Citotóxicos•Alquilantes - Rayos X - AcM•Ciclosporina•Irradiación Linfocitaria Total