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6insin Uacutes(tJtf
~ IUacute iacutellgtliWlt~ ltJlistituW
AAl(R
DISPOSICiOacuteN W 1654
BUENOS AIRES 16 DE FEBRERO DE 2017
VISTO el Expediente Ndeg 1-0047-2001-000100-16-9 del Registro d esta 1
Administracioacuten Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAir) y
CONSIDERANDO
Que por las
presentes actuaciones MSD ARGENTINA SRl en
representacioacuten de MERCK SHARP amp DOHME CORP solicita se autorice la inscripcioacuten
en el Registro de Especialidades Medicinales (en adelante REM) de esta Administracioacuten
Nacional de una nueva especialidad medicinal la que seraacute importada a la Republica
Argentina
ANEXO I del Decreto 15092 (Corresponde al Art 4deg de dicho Decreto)
puacuteblico en
Que el producto a registrar se encuentra autorizado para su consumo
el mercado interno de por lo menos uno de los paiacuteses que integr~n elI
IQue las actividades de importacioacuten y comercializacioacuten de especialidades
medicinales se encuentran contempladas por la Ley 16463 y los Decretos 976364I
189092 Y 15092 (TO Decreto 17793) y normas complementarias
Que la solicitud presentada encuadra en el Art 4deg del Decreto
(TODecreto 17793)
Que consta la evaluacioacuten teacutecnica producida por el Instituto Nacional de
Medicamentos (INAME) a traveacutes de sus aacutereas teacutecnicas competentes el que consi6era
Paacutegina 1 de 7
~ ~ ~~pre~le d~~~enlo -I~roacutenico ha sidoIinn~dodigllal~enle~ los terminosde la L~N 25506el DecretoN262812002 yel DecretoN 28~12003- _
1016 +AntildeodlllBiceacutentllniiriodf la Doclaracioacuten de la JiukpendllnCiaJacieinaJ iexcl
DISPOSICiOacuteN W 1654
que el solicitante ha reunido las condiciones exigidas por la normativa vgente
contando con laboratorio propio de control de calidad y depoacutesito y que la indiacioacuten
posologiacutea viacutea de administracioacuten condicioacuten de venta y los proyectos de roacutetulbs de
prospectos y de informacioacuten para el paciente se consideran aceptables
Que por expediente nO 1-47-8811-16-6 la firma MSD ARGENTINA SRL
comunicoacute que la planta Bend Research Inc elaboradora del producto farmac loacutegico
intermedio para la especialidad medicinal objeto del presente traacutemite fue objlto de
una Declaracioacuten de Falta de Cumplimiento de las Buenas Praacutecticas de FabriexclCaciOacuten~y del
Iretiro del certificado de BPF por parte de la Agencia de Productos Medicinales de
ISuecia actuando por designacioacuten de la Agencia de Medicamentos Europa (EMA) para la
renovacioacuten del Certificado de Cumplimento de las Buenas Praacutecticas de Fabricacioacuten
Que con posterioridad el laboratorio presentoacute la Certificacioacuten de BLenas
~Praacutecticas de Fabricacioacuten emitido con fecha 15 de septiembre de 2016 por parteiexclde la
Agencia Japonesa de Productos Farmaceacuteuticos y Dispositivos Meacutedicos paiacutes integrante
del Anexo 1 del Decreto NO 15092 (to 1993)
Que asimismo el laboratorio presentoacute el listado de los lotes fabricados con
fecha previa a la emisioacuten del certificado de BPF por parte de la Agencia japonesa iexclQue en consecuencia la Direccioacuten de Evaluacioacuten y Registro de
Medicamentos (DERM) aconseja no permitir el ingreso al paiacutes de los lotes be la
especialidad medicinal objeto del presente traacutemite elaborados con anterioridld al
otorgamiento del certificado de BPF precedentemente aludido
proyectos
Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en los
de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado correspondiente hanl sido
convalidados por las aacutereas teacutecnicas competentes del INAME
2Paacutegina 2 de 7
it~ ~Ipre~te documentoelectr6~~~~~asidofirm-dodigrta~~nleen los tnnioo~de la ey N25506el Oecre(lN 262~~~_02y el Oec~(l N 2B~~_OO~~~
I~1iniJtmitsaM
StQyentar6 dt~ltir4~d6n tlrutiWW
JIlRT
2011--Al1o del BiaacutemtariodelaDeclaracioacutendelaIndePendenciaNaCional
gt bull -
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654
Que el Plan de Gestioacuten de Riesgo de acuerdo al documento pLAN DE
GESTIOacuteN DE RIESGD_VERSIDNOlPDF O - 24062016 103818 agregado por el
recurrente se encuentra aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
IInstituto Nacional de Medicamentos mediante el expediente nro 1-47-6998~16-0
Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten
Nacional dictamina que se ha dado cumplimiento a ios requisitos legales y foJrales
que contempla la normativa vigente en la materia ~
Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidad
medicinal objeto de la solicitud
Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por el Decreto
149092 y dei Decreto 101 del 16 de diciembre de 2015
Por ello
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS ALIMENTDS y TECNDLDGIacuteA MEacuteDICA
DISPONE
ARTICULO 1deg Autoriacutezase la inscripcioacuten en el Registro Nacional de
Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
iexclEspecialidades
I
Alimentos y
Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal de nombre comercial ZEPATIER y
nombres geneacutericos ELBASVIR - GRAZOPREVIR la que seraacute importada a la RepuacuteblicaArgentina de acuerdo a lo solicitado por MSD ARGENTINA SRL represent~nte del
laboratorio MERCK SHARP amp DOHME CDRP
ARTICULO 2deg Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetulos de prospectos ~ de
informacioacuten para el paciente que obran en los documentos denominados
JPaacutegina 3 de 7
11 aJo ~C_EI p~~~nte doc~mento electroacuteniCOha sido firmado digitalmente en lOSterminos de la Ley N 25 506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2B~003_
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654ibull
I
20J6+~ode[Binnt~ariexclo4euro la Deildrriexclcioacuten de la l~ndenciaJQCiOnaJ lt~ bull - bull _
i~_ dtlS4iuaacuteSttttia1Uacutetuacute ~itl1t
~a~ e lnmtvtof~T
INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE_VERSION02PDF O - 24062016 103818 rPROYECTO DE PROSPECTO_VERSION03PDF O - 06072016 170742 PROYE0fO
DE ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION02PDF O - 24062016103818
PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION02PDF O - 24062016
1103818
ARTICULO 30 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la eVrnda
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE S LUO
CERTIFICADO Ndeg con exclusioacuten de toda otra leyenda no contet1plada en la arma
legal vigente
ARTICULO 4deg Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten del producto cuya inscripcioacuten
se autoriza por la presente disposicioacuten el titular del mismo deberaacute notificar J esta
Administracioacuten Nacional la fecha de inICiOde la elaboracioacuten o importacioacuten del drimer
lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica consistente en la
constatacioacuten de la capacidad de produccioacutenI
ARTICULO 5deg Estableacutecese que la firma MERCK SHARP amp DOHME [ORP
Irepresentada por MSD ARGENTINA SRL deberaacute cumplir con el informe perioacutedico
Idel Plan de Gestioacuten de Riesgo aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
Instituto Nacional de Medicamentos
ARTICULO 6deg En caso de incumplimiento de las obligaciones previstas en el aTiacuteculo
precedente esta Administracioacuten Nacional pOdraacute suspender la comercializacioacuten del
producto aprobado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de salud
puacuteblica asiacute lo ameriten
ARTICULO 7deg Prohiacutebese el ingreso al paiacutes de los lotes de la especialidad medicinal
ZEPATIER que se mencionan en el Anexo e la presente disposicioacuten que forma rlartePaacutegina 4 de 7
~ ~ El p_~sente~ocumento electroacutenico ha ~d~ firmado ~iiexcljitamente en loSt~rmi~osde ~aLey N 25 506 el Decreto N 262812002Y el Decreto N 28~12003-
~~bull_wbull~bullbull-tDISPOSICION N 1654
i
integrante de la misma por los fundamentos expuestos en el considerando
ARTICULO 80 El incumplimiento de lo dispuesto en el artiacuteculo 70 haraacute pasible a la
I firma MSD ARGENTINA SA de la aplicacioacuten de las medidas contenidas en la Lly NO
16463 yo el Decreto Ndeg 34192 lARTICULO 9deg La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 19 seraacute por Ineo
(5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
ARTICULO 100 Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro Nafonal
de Especialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesado la
presente disposicioacuten y los roacutetulos y prospectos aprobados Giacuterese al Departaento
de Registro a los fines de confeccionar el legajo correspondiente Cumplido arch1ese
EXPEDIENTENO 1-0047-2001-000100-16-9
5Paacutegina 5 de 7
ilY _(~~ Elprese~I~~~ocumenIOelectroacutenlcoh~1~ofirmadodigitalmenteen loSleacuterm~nosde IaLey~ ~5506~~ecrelo N 262~~OO2 y el Decreto N~B_3~OO3
itimrum le satlJli
Sltmtad bullbullbull~~ e Institutos
0II(II1
2016 -Antildeo del Bicentenario de laDedaracioacuten de aacuteJ1Ukpendemia NLiOJiabull o lt bull bull bull _ o
DISPOSICIOacuteN Ndeg 1654
ANEXO
Liberados por MerckHeist Belgica
Nro de lote Fecha devencimiento
S30740SAOO 102017S30740SAOO 10 2017S30740SAOO 10 20176307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01 201863074016006307401COO6307401E016307401E026307401E036307403A01 OZZ0186307403A036307403A046307403AOS6307403A06
Liberados por MerckWilson Estados Unidos
Nro de Lote Fecha devencimiento
M01178S 30-Nov-Z017
MOI0668 30-Nov-Z017M0143Z7 30-Nov-2017M013009 30-Nov-2017M0184Z0 30-Nov-2017M017310 30-Nov-2017M029008 31-Ene-Z018M0318Z7 31- Ene -2018M040019 28-Feb2018M033329 28-Feb-Z018M03S138 Z8-Feb-Z018
6Paacutegina 6 de 7
iO bull El presente documento electroacutenico ha sido fjrmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 28312003-- t
lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
Paacutegina 7 de 7
~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
I
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
PCL XL error
Subsystem
Error
Operator
Position
KERNEL
MissingAttribute
SetCharScale
17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
Paacutegina 5 de 65
~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
---- - - -- I
VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
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~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
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1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
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~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
- 00000005
- 00000006
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- 00000081
- 00000082
-
1016 +AntildeodlllBiceacutentllniiriodf la Doclaracioacuten de la JiukpendllnCiaJacieinaJ iexcl
DISPOSICiOacuteN W 1654
que el solicitante ha reunido las condiciones exigidas por la normativa vgente
contando con laboratorio propio de control de calidad y depoacutesito y que la indiacioacuten
posologiacutea viacutea de administracioacuten condicioacuten de venta y los proyectos de roacutetulbs de
prospectos y de informacioacuten para el paciente se consideran aceptables
Que por expediente nO 1-47-8811-16-6 la firma MSD ARGENTINA SRL
comunicoacute que la planta Bend Research Inc elaboradora del producto farmac loacutegico
intermedio para la especialidad medicinal objeto del presente traacutemite fue objlto de
una Declaracioacuten de Falta de Cumplimiento de las Buenas Praacutecticas de FabriexclCaciOacuten~y del
Iretiro del certificado de BPF por parte de la Agencia de Productos Medicinales de
ISuecia actuando por designacioacuten de la Agencia de Medicamentos Europa (EMA) para la
renovacioacuten del Certificado de Cumplimento de las Buenas Praacutecticas de Fabricacioacuten
Que con posterioridad el laboratorio presentoacute la Certificacioacuten de BLenas
~Praacutecticas de Fabricacioacuten emitido con fecha 15 de septiembre de 2016 por parteiexclde la
Agencia Japonesa de Productos Farmaceacuteuticos y Dispositivos Meacutedicos paiacutes integrante
del Anexo 1 del Decreto NO 15092 (to 1993)
Que asimismo el laboratorio presentoacute el listado de los lotes fabricados con
fecha previa a la emisioacuten del certificado de BPF por parte de la Agencia japonesa iexclQue en consecuencia la Direccioacuten de Evaluacioacuten y Registro de
Medicamentos (DERM) aconseja no permitir el ingreso al paiacutes de los lotes be la
especialidad medicinal objeto del presente traacutemite elaborados con anterioridld al
otorgamiento del certificado de BPF precedentemente aludido
proyectos
Que los datos identificatorios caracteriacutesticos a ser transcriptos en los
de la Disposicioacuten Autorizante y del Certificado correspondiente hanl sido
convalidados por las aacutereas teacutecnicas competentes del INAME
2Paacutegina 2 de 7
it~ ~Ipre~te documentoelectr6~~~~~asidofirm-dodigrta~~nleen los tnnioo~de la ey N25506el Oecre(lN 262~~~_02y el Oec~(l N 2B~~_OO~~~
I~1iniJtmitsaM
StQyentar6 dt~ltir4~d6n tlrutiWW
JIlRT
2011--Al1o del BiaacutemtariodelaDeclaracioacutendelaIndePendenciaNaCional
gt bull -
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654
Que el Plan de Gestioacuten de Riesgo de acuerdo al documento pLAN DE
GESTIOacuteN DE RIESGD_VERSIDNOlPDF O - 24062016 103818 agregado por el
recurrente se encuentra aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
IInstituto Nacional de Medicamentos mediante el expediente nro 1-47-6998~16-0
Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten
Nacional dictamina que se ha dado cumplimiento a ios requisitos legales y foJrales
que contempla la normativa vigente en la materia ~
Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidad
medicinal objeto de la solicitud
Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por el Decreto
149092 y dei Decreto 101 del 16 de diciembre de 2015
Por ello
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS ALIMENTDS y TECNDLDGIacuteA MEacuteDICA
DISPONE
ARTICULO 1deg Autoriacutezase la inscripcioacuten en el Registro Nacional de
Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
iexclEspecialidades
I
Alimentos y
Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal de nombre comercial ZEPATIER y
nombres geneacutericos ELBASVIR - GRAZOPREVIR la que seraacute importada a la RepuacuteblicaArgentina de acuerdo a lo solicitado por MSD ARGENTINA SRL represent~nte del
laboratorio MERCK SHARP amp DOHME CDRP
ARTICULO 2deg Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetulos de prospectos ~ de
informacioacuten para el paciente que obran en los documentos denominados
JPaacutegina 3 de 7
11 aJo ~C_EI p~~~nte doc~mento electroacuteniCOha sido firmado digitalmente en lOSterminos de la Ley N 25 506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2B~003_
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654ibull
I
20J6+~ode[Binnt~ariexclo4euro la Deildrriexclcioacuten de la l~ndenciaJQCiOnaJ lt~ bull - bull _
i~_ dtlS4iuaacuteSttttia1Uacutetuacute ~itl1t
~a~ e lnmtvtof~T
INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE_VERSION02PDF O - 24062016 103818 rPROYECTO DE PROSPECTO_VERSION03PDF O - 06072016 170742 PROYE0fO
DE ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION02PDF O - 24062016103818
PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION02PDF O - 24062016
1103818
ARTICULO 30 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la eVrnda
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE S LUO
CERTIFICADO Ndeg con exclusioacuten de toda otra leyenda no contet1plada en la arma
legal vigente
ARTICULO 4deg Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten del producto cuya inscripcioacuten
se autoriza por la presente disposicioacuten el titular del mismo deberaacute notificar J esta
Administracioacuten Nacional la fecha de inICiOde la elaboracioacuten o importacioacuten del drimer
lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica consistente en la
constatacioacuten de la capacidad de produccioacutenI
ARTICULO 5deg Estableacutecese que la firma MERCK SHARP amp DOHME [ORP
Irepresentada por MSD ARGENTINA SRL deberaacute cumplir con el informe perioacutedico
Idel Plan de Gestioacuten de Riesgo aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
Instituto Nacional de Medicamentos
ARTICULO 6deg En caso de incumplimiento de las obligaciones previstas en el aTiacuteculo
precedente esta Administracioacuten Nacional pOdraacute suspender la comercializacioacuten del
producto aprobado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de salud
puacuteblica asiacute lo ameriten
ARTICULO 7deg Prohiacutebese el ingreso al paiacutes de los lotes de la especialidad medicinal
ZEPATIER que se mencionan en el Anexo e la presente disposicioacuten que forma rlartePaacutegina 4 de 7
~ ~ El p_~sente~ocumento electroacutenico ha ~d~ firmado ~iiexcljitamente en loSt~rmi~osde ~aLey N 25 506 el Decreto N 262812002Y el Decreto N 28~12003-
~~bull_wbull~bullbull-tDISPOSICION N 1654
i
integrante de la misma por los fundamentos expuestos en el considerando
ARTICULO 80 El incumplimiento de lo dispuesto en el artiacuteculo 70 haraacute pasible a la
I firma MSD ARGENTINA SA de la aplicacioacuten de las medidas contenidas en la Lly NO
16463 yo el Decreto Ndeg 34192 lARTICULO 9deg La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 19 seraacute por Ineo
(5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
ARTICULO 100 Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro Nafonal
de Especialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesado la
presente disposicioacuten y los roacutetulos y prospectos aprobados Giacuterese al Departaento
de Registro a los fines de confeccionar el legajo correspondiente Cumplido arch1ese
EXPEDIENTENO 1-0047-2001-000100-16-9
5Paacutegina 5 de 7
ilY _(~~ Elprese~I~~~ocumenIOelectroacutenlcoh~1~ofirmadodigitalmenteen loSleacuterm~nosde IaLey~ ~5506~~ecrelo N 262~~OO2 y el Decreto N~B_3~OO3
itimrum le satlJli
Sltmtad bullbullbull~~ e Institutos
0II(II1
2016 -Antildeo del Bicentenario de laDedaracioacuten de aacuteJ1Ukpendemia NLiOJiabull o lt bull bull bull _ o
DISPOSICIOacuteN Ndeg 1654
ANEXO
Liberados por MerckHeist Belgica
Nro de lote Fecha devencimiento
S30740SAOO 102017S30740SAOO 10 2017S30740SAOO 10 20176307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01 201863074016006307401COO6307401E016307401E026307401E036307403A01 OZZ0186307403A036307403A046307403AOS6307403A06
Liberados por MerckWilson Estados Unidos
Nro de Lote Fecha devencimiento
M01178S 30-Nov-Z017
MOI0668 30-Nov-Z017M0143Z7 30-Nov-2017M013009 30-Nov-2017M0184Z0 30-Nov-2017M017310 30-Nov-2017M029008 31-Ene-Z018M0318Z7 31- Ene -2018M040019 28-Feb2018M033329 28-Feb-Z018M03S138 Z8-Feb-Z018
6Paacutegina 6 de 7
iO bull El presente documento electroacutenico ha sido fjrmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 28312003-- t
lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
Paacutegina 7 de 7
~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
I
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
PCL XL error
Subsystem
Error
Operator
Position
KERNEL
MissingAttribute
SetCharScale
17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
Paacutegina 5 de 65
~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
Paacutegina 6 de 65
~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
---- - - -- I
VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
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~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
Paacutegina 40 de 65
~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
Paacutegina 56 de 65
-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
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1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
- 00000005
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- 00000080
- 00000081
- 00000082
-
I~1iniJtmitsaM
StQyentar6 dt~ltir4~d6n tlrutiWW
JIlRT
2011--Al1o del BiaacutemtariodelaDeclaracioacutendelaIndePendenciaNaCional
gt bull -
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654
Que el Plan de Gestioacuten de Riesgo de acuerdo al documento pLAN DE
GESTIOacuteN DE RIESGD_VERSIDNOlPDF O - 24062016 103818 agregado por el
recurrente se encuentra aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
IInstituto Nacional de Medicamentos mediante el expediente nro 1-47-6998~16-0
Que la Direccioacuten General de Asuntos Juriacutedicos de esta Administracioacuten
Nacional dictamina que se ha dado cumplimiento a ios requisitos legales y foJrales
que contempla la normativa vigente en la materia ~
Que corresponde autorizar la inscripcioacuten en el REM de la especialidad
medicinal objeto de la solicitud
Que se actuacutea en virtud de las facultades conferidas por el Decreto
149092 y dei Decreto 101 del 16 de diciembre de 2015
Por ello
EL ADMINISTRADOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACIOacuteN NACIONAL DE
MEDICAMENTOS ALIMENTDS y TECNDLDGIacuteA MEacuteDICA
DISPONE
ARTICULO 1deg Autoriacutezase la inscripcioacuten en el Registro Nacional de
Medicinales (REM) de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
iexclEspecialidades
I
Alimentos y
Tecnologiacutea Meacutedica de la especialidad medicinal de nombre comercial ZEPATIER y
nombres geneacutericos ELBASVIR - GRAZOPREVIR la que seraacute importada a la RepuacuteblicaArgentina de acuerdo a lo solicitado por MSD ARGENTINA SRL represent~nte del
laboratorio MERCK SHARP amp DOHME CDRP
ARTICULO 2deg Autoriacutezanse los textos de los proyectos de roacutetulos de prospectos ~ de
informacioacuten para el paciente que obran en los documentos denominados
JPaacutegina 3 de 7
11 aJo ~C_EI p~~~nte doc~mento electroacuteniCOha sido firmado digitalmente en lOSterminos de la Ley N 25 506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2B~003_
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654ibull
I
20J6+~ode[Binnt~ariexclo4euro la Deildrriexclcioacuten de la l~ndenciaJQCiOnaJ lt~ bull - bull _
i~_ dtlS4iuaacuteSttttia1Uacutetuacute ~itl1t
~a~ e lnmtvtof~T
INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE_VERSION02PDF O - 24062016 103818 rPROYECTO DE PROSPECTO_VERSION03PDF O - 06072016 170742 PROYE0fO
DE ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION02PDF O - 24062016103818
PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION02PDF O - 24062016
1103818
ARTICULO 30 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la eVrnda
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE S LUO
CERTIFICADO Ndeg con exclusioacuten de toda otra leyenda no contet1plada en la arma
legal vigente
ARTICULO 4deg Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten del producto cuya inscripcioacuten
se autoriza por la presente disposicioacuten el titular del mismo deberaacute notificar J esta
Administracioacuten Nacional la fecha de inICiOde la elaboracioacuten o importacioacuten del drimer
lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica consistente en la
constatacioacuten de la capacidad de produccioacutenI
ARTICULO 5deg Estableacutecese que la firma MERCK SHARP amp DOHME [ORP
Irepresentada por MSD ARGENTINA SRL deberaacute cumplir con el informe perioacutedico
Idel Plan de Gestioacuten de Riesgo aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
Instituto Nacional de Medicamentos
ARTICULO 6deg En caso de incumplimiento de las obligaciones previstas en el aTiacuteculo
precedente esta Administracioacuten Nacional pOdraacute suspender la comercializacioacuten del
producto aprobado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de salud
puacuteblica asiacute lo ameriten
ARTICULO 7deg Prohiacutebese el ingreso al paiacutes de los lotes de la especialidad medicinal
ZEPATIER que se mencionan en el Anexo e la presente disposicioacuten que forma rlartePaacutegina 4 de 7
~ ~ El p_~sente~ocumento electroacutenico ha ~d~ firmado ~iiexcljitamente en loSt~rmi~osde ~aLey N 25 506 el Decreto N 262812002Y el Decreto N 28~12003-
~~bull_wbull~bullbull-tDISPOSICION N 1654
i
integrante de la misma por los fundamentos expuestos en el considerando
ARTICULO 80 El incumplimiento de lo dispuesto en el artiacuteculo 70 haraacute pasible a la
I firma MSD ARGENTINA SA de la aplicacioacuten de las medidas contenidas en la Lly NO
16463 yo el Decreto Ndeg 34192 lARTICULO 9deg La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 19 seraacute por Ineo
(5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
ARTICULO 100 Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro Nafonal
de Especialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesado la
presente disposicioacuten y los roacutetulos y prospectos aprobados Giacuterese al Departaento
de Registro a los fines de confeccionar el legajo correspondiente Cumplido arch1ese
EXPEDIENTENO 1-0047-2001-000100-16-9
5Paacutegina 5 de 7
ilY _(~~ Elprese~I~~~ocumenIOelectroacutenlcoh~1~ofirmadodigitalmenteen loSleacuterm~nosde IaLey~ ~5506~~ecrelo N 262~~OO2 y el Decreto N~B_3~OO3
itimrum le satlJli
Sltmtad bullbullbull~~ e Institutos
0II(II1
2016 -Antildeo del Bicentenario de laDedaracioacuten de aacuteJ1Ukpendemia NLiOJiabull o lt bull bull bull _ o
DISPOSICIOacuteN Ndeg 1654
ANEXO
Liberados por MerckHeist Belgica
Nro de lote Fecha devencimiento
S30740SAOO 102017S30740SAOO 10 2017S30740SAOO 10 20176307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01 201863074016006307401COO6307401E016307401E026307401E036307403A01 OZZ0186307403A036307403A046307403AOS6307403A06
Liberados por MerckWilson Estados Unidos
Nro de Lote Fecha devencimiento
M01178S 30-Nov-Z017
MOI0668 30-Nov-Z017M0143Z7 30-Nov-2017M013009 30-Nov-2017M0184Z0 30-Nov-2017M017310 30-Nov-2017M029008 31-Ene-Z018M0318Z7 31- Ene -2018M040019 28-Feb2018M033329 28-Feb-Z018M03S138 Z8-Feb-Z018
6Paacutegina 6 de 7
iO bull El presente documento electroacutenico ha sido fjrmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 28312003-- t
lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
Paacutegina 7 de 7
~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
I
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
PCL XL error
Subsystem
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KERNEL
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SetCharScale
17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
Paacutegina 5 de 65
~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
Paacutegina 6 de 65
~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
Paacutegina 7 de 65
bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
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~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
Paacutegina 56 de 65
-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
- 00000005
- 00000006
- 00000007
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- 00000050
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- 00000068
- 00000069
- 00000070
- 00000071
- 00000072
- 00000073
- 00000074
- 00000075
- 00000076
- 00000077
- 00000078
- 00000079
- 00000080
- 00000081
- 00000082
-
DISPOSICiOacuteN Ndeg 1654ibull
I
20J6+~ode[Binnt~ariexclo4euro la Deildrriexclcioacuten de la l~ndenciaJQCiOnaJ lt~ bull - bull _
i~_ dtlS4iuaacuteSttttia1Uacutetuacute ~itl1t
~a~ e lnmtvtof~T
INFORMACIOacuteN PARA EL PACIENTE_VERSION02PDF O - 24062016 103818 rPROYECTO DE PROSPECTO_VERSION03PDF O - 06072016 170742 PROYE0fO
DE ROacuteTULO DE ENVASE PRIMARIO_VERSION02PDF O - 24062016103818
PROYECTO DE ROacuteTULO DE ENVASE SECUNDARIO_VERSION02PDF O - 24062016
1103818
ARTICULO 30 En los roacutetulos y prospectos autorizados deberaacute figurar la eVrnda
ESPECIALIDAD MEDICINAL AUTORIZADA POR EL MINISTERIO DE S LUO
CERTIFICADO Ndeg con exclusioacuten de toda otra leyenda no contet1plada en la arma
legal vigente
ARTICULO 4deg Con caraacutecter previo a la comercializacioacuten del producto cuya inscripcioacuten
se autoriza por la presente disposicioacuten el titular del mismo deberaacute notificar J esta
Administracioacuten Nacional la fecha de inICiOde la elaboracioacuten o importacioacuten del drimer
lote a comercializar a los fines de realizar la verificacioacuten teacutecnica consistente en la
constatacioacuten de la capacidad de produccioacutenI
ARTICULO 5deg Estableacutecese que la firma MERCK SHARP amp DOHME [ORP
Irepresentada por MSD ARGENTINA SRL deberaacute cumplir con el informe perioacutedico
Idel Plan de Gestioacuten de Riesgo aprobado por el Departamento de Farmacovigilancia del
Instituto Nacional de Medicamentos
ARTICULO 6deg En caso de incumplimiento de las obligaciones previstas en el aTiacuteculo
precedente esta Administracioacuten Nacional pOdraacute suspender la comercializacioacuten del
producto aprobado por la presente disposicioacuten cuando consideraciones de salud
puacuteblica asiacute lo ameriten
ARTICULO 7deg Prohiacutebese el ingreso al paiacutes de los lotes de la especialidad medicinal
ZEPATIER que se mencionan en el Anexo e la presente disposicioacuten que forma rlartePaacutegina 4 de 7
~ ~ El p_~sente~ocumento electroacutenico ha ~d~ firmado ~iiexcljitamente en loSt~rmi~osde ~aLey N 25 506 el Decreto N 262812002Y el Decreto N 28~12003-
~~bull_wbull~bullbull-tDISPOSICION N 1654
i
integrante de la misma por los fundamentos expuestos en el considerando
ARTICULO 80 El incumplimiento de lo dispuesto en el artiacuteculo 70 haraacute pasible a la
I firma MSD ARGENTINA SA de la aplicacioacuten de las medidas contenidas en la Lly NO
16463 yo el Decreto Ndeg 34192 lARTICULO 9deg La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 19 seraacute por Ineo
(5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
ARTICULO 100 Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro Nafonal
de Especialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesado la
presente disposicioacuten y los roacutetulos y prospectos aprobados Giacuterese al Departaento
de Registro a los fines de confeccionar el legajo correspondiente Cumplido arch1ese
EXPEDIENTENO 1-0047-2001-000100-16-9
5Paacutegina 5 de 7
ilY _(~~ Elprese~I~~~ocumenIOelectroacutenlcoh~1~ofirmadodigitalmenteen loSleacuterm~nosde IaLey~ ~5506~~ecrelo N 262~~OO2 y el Decreto N~B_3~OO3
itimrum le satlJli
Sltmtad bullbullbull~~ e Institutos
0II(II1
2016 -Antildeo del Bicentenario de laDedaracioacuten de aacuteJ1Ukpendemia NLiOJiabull o lt bull bull bull _ o
DISPOSICIOacuteN Ndeg 1654
ANEXO
Liberados por MerckHeist Belgica
Nro de lote Fecha devencimiento
S30740SAOO 102017S30740SAOO 10 2017S30740SAOO 10 20176307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01 201863074016006307401COO6307401E016307401E026307401E036307403A01 OZZ0186307403A036307403A046307403AOS6307403A06
Liberados por MerckWilson Estados Unidos
Nro de Lote Fecha devencimiento
M01178S 30-Nov-Z017
MOI0668 30-Nov-Z017M0143Z7 30-Nov-2017M013009 30-Nov-2017M0184Z0 30-Nov-2017M017310 30-Nov-2017M029008 31-Ene-Z018M0318Z7 31- Ene -2018M040019 28-Feb2018M033329 28-Feb-Z018M03S138 Z8-Feb-Z018
6Paacutegina 6 de 7
iO bull El presente documento electroacutenico ha sido fjrmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 28312003-- t
lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
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~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
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OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
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17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
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7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
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~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
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ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
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MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
---- - - -- I
VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
Paacutegina 32 de 65
~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
Paacutegina 35 de 65
~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
Paacutegina 40 de 65
~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
Paacutegina 56 de 65
-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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- 00000079
- 00000080
- 00000081
- 00000082
-
~~bull_wbull~bullbull-tDISPOSICION N 1654
i
integrante de la misma por los fundamentos expuestos en el considerando
ARTICULO 80 El incumplimiento de lo dispuesto en el artiacuteculo 70 haraacute pasible a la
I firma MSD ARGENTINA SA de la aplicacioacuten de las medidas contenidas en la Lly NO
16463 yo el Decreto Ndeg 34192 lARTICULO 9deg La vigencia del Certificado mencionado en el Artiacuteculo 19 seraacute por Ineo
(5) antildeos a partir de la fecha impresa en el mismo
ARTICULO 100 Regiacutestrese Inscriacutebase el nuevo producto en el Registro Nafonal
de Especialidades Medicinales Notifiacutequese electroacutenicamente al interesado la
presente disposicioacuten y los roacutetulos y prospectos aprobados Giacuterese al Departaento
de Registro a los fines de confeccionar el legajo correspondiente Cumplido arch1ese
EXPEDIENTENO 1-0047-2001-000100-16-9
5Paacutegina 5 de 7
ilY _(~~ Elprese~I~~~ocumenIOelectroacutenlcoh~1~ofirmadodigitalmenteen loSleacuterm~nosde IaLey~ ~5506~~ecrelo N 262~~OO2 y el Decreto N~B_3~OO3
itimrum le satlJli
Sltmtad bullbullbull~~ e Institutos
0II(II1
2016 -Antildeo del Bicentenario de laDedaracioacuten de aacuteJ1Ukpendemia NLiOJiabull o lt bull bull bull _ o
DISPOSICIOacuteN Ndeg 1654
ANEXO
Liberados por MerckHeist Belgica
Nro de lote Fecha devencimiento
S30740SAOO 102017S30740SAOO 10 2017S30740SAOO 10 20176307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01 201863074016006307401COO6307401E016307401E026307401E036307403A01 OZZ0186307403A036307403A046307403AOS6307403A06
Liberados por MerckWilson Estados Unidos
Nro de Lote Fecha devencimiento
M01178S 30-Nov-Z017
MOI0668 30-Nov-Z017M0143Z7 30-Nov-2017M013009 30-Nov-2017M0184Z0 30-Nov-2017M017310 30-Nov-2017M029008 31-Ene-Z018M0318Z7 31- Ene -2018M040019 28-Feb2018M033329 28-Feb-Z018M03S138 Z8-Feb-Z018
6Paacutegina 6 de 7
iO bull El presente documento electroacutenico ha sido fjrmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 28312003-- t
lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
Paacutegina 7 de 7
~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
I
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
PCL XL error
Subsystem
Error
Operator
Position
KERNEL
MissingAttribute
SetCharScale
17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
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f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
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MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
Pagina 49 de 65
_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
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~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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- 00000082
-
itimrum le satlJli
Sltmtad bullbullbull~~ e Institutos
0II(II1
2016 -Antildeo del Bicentenario de laDedaracioacuten de aacuteJ1Ukpendemia NLiOJiabull o lt bull bull bull _ o
DISPOSICIOacuteN Ndeg 1654
ANEXO
Liberados por MerckHeist Belgica
Nro de lote Fecha devencimiento
S30740SAOO 102017S30740SAOO 10 2017S30740SAOO 10 20176307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01201863074016006307401COO6307401EOl6307401E026307401E036307401AOO 01 201863074016006307401COO6307401E016307401E026307401E036307403A01 OZZ0186307403A036307403A046307403AOS6307403A06
Liberados por MerckWilson Estados Unidos
Nro de Lote Fecha devencimiento
M01178S 30-Nov-Z017
MOI0668 30-Nov-Z017M0143Z7 30-Nov-2017M013009 30-Nov-2017M0184Z0 30-Nov-2017M017310 30-Nov-2017M029008 31-Ene-Z018M0318Z7 31- Ene -2018M040019 28-Feb2018M033329 28-Feb-Z018M03S138 Z8-Feb-Z018
6Paacutegina 6 de 7
iO bull El presente documento electroacutenico ha sido fjrmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto W 28312003-- t
lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
Paacutegina 7 de 7
~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
I
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
PCL XL error
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KERNEL
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17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
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~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
Paacutegina 8 de 65
~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
---- - - -- I
VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
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~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
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f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
Paacutegina 56 de 65
-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
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Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
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~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
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~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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lAeacute1jiexcliexcliexcluacuteSlUacuteuaacutesm~uacuteltPlaquooacute=
~~cioacute1it lnstiIacutefIU)J~- jl~(Ilt
DISPOSICiOacuteN W 1654
M036149 28-Feb-2018MD38867 31-Mar-2018
M029238 28-Feb-2018M037006 30-Abr-2018
M042456 31- Ene -2018M043301 31-May-2018
M044716 31-May-2018
M018423 30-Noy-2017
M018424 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M018423 30-Nov-2017
M024971 30-Nov-2017
M030356 30-Nov-2017
M036842 31- Ene -2018M042462 28-feb-2018
M042463 28-Feb-2018
M042464 28-Feb-2018
M030390 31- Ene -2018M038676 31- Ene -2018
M042462 28-Feb-201B
M018424 30-Nov-2017
M030357 30Nov-Z017
M038676 31- Ene -2018
MD36842 31- Ene -2018
M042463 28-Feb-2018
M030357 30-Noy-2017
M030390 31- Ene -2018M042456 31- Ene -2018M042464 28-Feb-2018M042465 30-Abr-2018
Expediente nO 1-47-2001-000100-16-9
7anmat
7
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
Paacutegina 7 de 7
~~ ~re~ dOCUme~~~iconasidofirm~odig~al~nte~os t~ino~e layN25~ elOecre~62S12002~~~relo ~~O~
I
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
PCL XL error
Subsystem
Error
Operator
Position
KERNEL
MissingAttribute
SetCharScale
17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
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f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
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MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
Pagina 49 de 65
_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
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~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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- 00000082
-
OMSD hconfldenca
PROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PACIENTEZEPATiERo
ELBASVIR 50 mgGRAZOPREVIR 100 mg
Comprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
ILea este prospecto con detenimiento antes de comenzar a tomar ZEPATIER ycada vez que repita la receta Alguna informacioacuten puede haber cambiado Hablecon su profesional de la salud sobre su afeccioacuten y el tratamiento y preguacutentele siexiste nueva informacioacuten sobre ZEPATIERRecuerde que su meacutedico le recetoacute este medicamento uacutenicamente a Ud nunca seJodeacute a otra persona
Es probable que su meacutedico tambieacuten quiera que Ud tome ZEPATIER con ribavirinao sofosbuvir Es sumamente importante que lea tambieacuten la informacioacuten delproducto para el paciente para esos otros medicamentos si Ud toma alguno delos dos con ZEPATlER ISi tiene alguna duda sobre sus medicamentos siacutervase preguntarle a su meacutedico ofarmaceacuteutico I
iquestPara queacute se utiliza ZEPA TlER
ZEPATIER se usa para tratar la infeccioacuten porel virus de la hepatitis e croacutenica (queexiste por un tiempo prolongado) de genotipos 1 3 Y 4 en adultos de 18 antildeos ymayores El reacutegimen de su tratamiento dependeraacute del tipo de virus de la hepatitise que tenga de si tiene o no cirrosis (hiacutegado con cicatrices) y de susantecedentes de tratamiento El meacutedico decidiraacute si este medicamento es elapropiado para Ud
iquestCoacutemo actuacutea ZEPA TIER
Los pacientes con infeccioacuten por el virus de la hepatitis e tienen el virus en lasangre y en el hiacutegadoZEPATIER bloquea dos proteiacutenas diferentes del virus que son necesarias paragenerar maacutes virus lo cual en la mayoriacutea de las personas ayuda a eliminar el virusdel organismo
Paacutegina 1 de 8iexcl _~ El p~~e~~~ocu~~~ electr6niCltlha sido ~~~~~~ digitalm~~t~ en loteacuterminosde la ~ey N 25~06el Decreto N ~62812002y el Decreto N 283120r-
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17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
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7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
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~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
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MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
---- - - -- I
VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
Paacutegina 35 de 65
~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
Paacutegina 40 de 65
~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
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1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
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- 00000082
-
PCL XL error
Subsystem
Error
Operator
Position
KERNEL
MissingAttribute
SetCharScale
17813
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
Paacutegina 5 de 65
~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
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~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
Paacutegina 56 de 65
-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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- 00000082
-
VMSD iexclfcondencPROYECTO DE INFORMACiOacuteN PARA EL PRESCRIPTOR
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry 1IBeige 39K170006 4508 mg
ACCiOacuteN TERAPEacuteUTICAZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C Coacutedigo ATe J05A-Agentes de accioacuten directa
INDICACIONESZEPATIER (elbasvir I grazoprevir) esta indicado para el tratamiento de la infeccioacutenpor hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos de la siguientemaneraiexclSin riacutebaviriacutena
bull Pacientes naive genotipo 1 o 4 (TN) o pacientes que hayan recidivado a untratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa + ribavirina (PR) (12semanas)
bull Pacientes con genotipo 1 que hayan recidivado a un tratamiento previo coninhibidores de la proteasa (PI) peginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas)
bull Pacientes con genotipo 1b no cirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas)bull Pacientes con GT1 b con fracaso virol6gico a un tratamiento previo con PR
o PIPR-TE (12 semanas)
Con ribavirinabull Pacientes GT1 a con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR o
PIPR TE(16 semanas)
Paacutegina 1 de 65
7 ~iexclJtElP dm 1d6ioo h ido m g1ltm 1 mm do CoyN 06 1D N 262812002Y1D N 2831201-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
Paacutegina 3 de 65
~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
Paacutegina 18 de 65 l~ _iacute ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto Ndeg 2832003- --- ----l
MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
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~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
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~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
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f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
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MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
Pagina 49 de 65
_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
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~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
- 00000002
- 00000003
- 00000004
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- 00000080
- 00000081
- 00000082
-
MSD iexcliquestcondencbull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos con PR TE (16
semanas)
Con sofosbuvrbull Pacientes GT3 nunca antes tratados (12 semanas)
(consulte POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)IPoblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)En los estudios cliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N=187) No se observoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia endichos pacientes (consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientespediaacutetricos menores de 18 antildeos
ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA ClIacuteNICAMecanismo de accioacutenElbasvir es un inhibidor de la proteiacutena NS5A del VHC y grazoprevir es un inhibidorde la proteasa NS34A del VHCZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvir y grazoprevir agentesantivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis e (ver Microbiologiacutea)
FarmacodinamiaElectrofisiologiacutea cardiacaSe han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el intervalo OT para elbasvir ygrazoprevir
El efecto de elbasvir 700 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenicacontrolado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periodos en 42participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 3 o 4 veces laconcentracioacuten terapeacuteutica en plasma elbasvir no prolonga el intervalo OTc a unnivel de importancia cliacutenica
El efecto de grazoprevir 1600 mg sobre el intervalo OTc se evaluoacute en un estudioexhaustivo sobre el intervalo OT cruzado randomizado de dosis uacutenica
Paacutegina 2 de 65iexclf -4- ~EI doocmoOltOoloo do ~do dlglm~ lo~I d LyN D N 2002 y D~ N 1
OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
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~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
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MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
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OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
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VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
Paacutegina 23 de 65
1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
Paacutegina 35 de 65
~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
Paacutegina 40 de 65
~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
Paacutegina 44 de 65
L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
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1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
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OMSDt
le Confidencial
controlado con placebo y activo (moxifloxacina 400 mg) en 3 periacuteodos en 41participantes sanos A una concentracioacuten plasmaacutetica de 40 veces la concentracioacutenplasmaacutetica terapeacuteutica grazoprevir no prolonga el intervalo aTe a un nivel derelevancia cliacutenica
Farmacocineacutetica
Tabla 12 Resumen de los paraacutemetros de farmacocineacutetica de ZEPATIER enparticipantes no cirroacuteticos infectados por el VHC
Cmax AUCObull24h
ElbasvirMedia geomeacutetrica en estado estable 137 nM 2180 nMh
GrazoprevirMedia geomeacutetrica en estado estable 220 nM 1860 nMh
Las propiedades farmacocineacuteticas de elbasvir y grazoprevir han sido evaluadas enparticipantes adultos no infectados por el VHC e infectados por el VHC Lafarmacocineacutetica de elbasvir fue similar en participantes sanos y en participantesinfectados por el VHC y aproximadamente fue proporcional a la dosis en unrango de 5 a 100 mg una vez por diacutea Las exposiciones orales de grazoprevir sonaproximadamente 2 veces mayores en participantes infectados por el VHCrespecto a participantes sanos La farmacocineacutetica de grazoprevir aumentoacute en unamodalidad mayor a la proporcional a la dosis en un rango de 10 a 800 mg una vezpor diacutea en participantes infectados por el VHC La coadministracioacuten de ribavirina osofosbuvir con ZEPATIER no produjo ninguacuten impacto cliacutenicamente relevante en elAUC y la Cmax en plasma de elbasvir y grazoprevir respecto a la administracioacuten deZEPATIER solo A continuacioacuten de la administracioacuten una vez por diacutea deZEPATIER a participantes infectados por el VHC elbasvir y grazopreviralcanzaron el estado estable dentro de aproximadamente 6 diacuteas
AbsorcioacutenLuego de la administracioacuten de ZEPATIER a participantes infectados por el VHClas concentraciones plasmaacuteticas maacuteximas de elbasvir tienen lugar a una medianadel T max de 3 horas (rango 3 a 6 horas) Las concentraciones plasmaacuteticasmaacuteximas de grazoprevir tienen lugar a una mediana del T max de 2 horas (rango 30minutos a 3 horas)
Efecto de los alimentos
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~ El present~ documento electr6njco ha sjdo firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003
I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
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~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
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Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
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MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
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OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
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VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
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J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
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~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
Paacutegina 35 de 65
~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
Paacutegina 40 de 65
~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
Paacutegina 44 de 65
L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
Pagina 49 de 65
_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
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-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
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~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
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INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
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~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
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I
MSD ~_ Confidencial
Respecto a condiciones en ayunas la administracioacuten de una dosis uacutenica deZEPATIER con una comida de alto tenor graso (900 kcal 500 kcal de la grasa) aparticipantes sanos produjo incrementos en el AUCO_inf y la Cmax de grazoprevjr deaproximadamente 15 veces y 28 veces respectivamente y disminuciones en elAUCO-inf y la Cmax de elbasvir de aproximadamente 11 Y 15 respectivamenteDichas diferencias en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir no son cliacutenicamenterelevantes por lo tanto ZEPATIER se puede tomar en forma independiente de las
I comidas
DistribucioacutenElbasvir y grazoprevir se unen en forma extensa (gt 999 y 988respectivamente) a las proteiacutenas plasmaacuteticas humanas Tanto elbasvir comograzoprevir se ligan a la albuacutemina seacuterica humana y a la glicoproteiacutena aacutecida alfa-1La unioacuten a las proteiacutenas plasmaacuteticas no se ve alterada en forma significativa enpacientes con deterioro renal o hepaacuteticoEn estudios de distribucioacuten precliacutenicos elbasvir se distribuyoacute en la mayoriacutea de lostejidos incluidos los del hiacutegado y grazoprevir se distribuyoacute predominantemente enel hiacutegado
MetabolismoElbasvir y grazoprevir son eliminados parcialmente por metabolismo oxidativoprincipalmente por CYP3A No se detectaron meta bolitas circulantes ni de elbasvir
r ni de grazoprevir en el plasma humano
EliminacioacutenLa media geomeacutetrica de la vida media terminal aparente (coeficiente de variacioacutende la mediacutea geomeacutetrica ) es aproximadamente de 24 (24) horas a 50 mg deelbasvir y aproximadamente de 31 (34) horas a 100 mg de grazoprevir enparticipantes infectados por el VHCLa viacutea principal de eliminaciacuteoacuten de elbasvir y grazoprevir es a traveacutes de la materiafecal Se recuperoacute casi toda la dosis radiomarcada (gt 90) en materia fecalrespecto a lt 1 en orina
Uso en poblaciones especialesPoblacioacuten pediaacutetricaLa farmacocineacutetica de ZEPATIER en pacientes pediaacutetricos de menos de 18 antildeosno se ha establecido
Poblacioacuten geriaacutetrica
OMSD iexclC Confidencial
En los anaacutelisis de farmacocineacutetica de la poblacioacuten realizados se estimoacute que losAVe de elbasvir y grazoprevir son 14 y 72 maacutes altos en participantesgt 65antildeos respecto a los participantes maacutes joacutevenes Dichos cambios no soncliacutenicamente relevantes por ello no se recomienda realizar ajustes en la dosis deZEPATIER basaacutendose en la edad (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Poblaciones especiales)SexoEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUe deelbasvir y grazoprevir son 50 y 30 mayores respectivamente en mujeres queen hombres Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por ello no serecomienda realizar ajustes de la dosis basaacutendose en el sexo
PesolMCEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten no hubo ninguacuten efecto del pesosobre la farmacocineacutetica de elbasvir Se estima que el AUC de grazoprevir es 15mayor en participantes de lt 53 kg Dicho cambio no es clinicamente relevantepara grazoprevir por lo tanto no se recomienda realizar ajustes de la dosis deZEPATIER basaacutendose en el pesolMC
Raza etniaEn anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten se estimoacute que los AUC deelbasvir y grazoprevir son 15 y 50 mayores respectivamente en asiaacuteticosrespecto a blancos Los estimados de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten deexposicioacuten de elbasvir y grazoprevir fueron comparables entre blancos y negroslafroamericanos Tales cambios no son cliacutenicamente relevantes por lo cual no serecomienda realizar ajustes de la dosis de ZEPATIER basaacutendose en la razal etnia
Insuficiencia hepaacuteticaLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve (Categoriacutea A de Child-Pugh[CP-A] puntaje de 5 a 6) deterioro hepaacutetico moderado (Categoriacutea B de Child-Pugh [CP-B] puntaje de 7 a 9) y deterioro hepaacutetico grave (Categoriacutea C de Child-Pugh [CP-C] puntaje de 10 a 15) Asimismo la farmacocineacutetica de elbasvir ygrazoprevir tambieacuten se evaluoacute en participantes infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve (CP-A) o moderado (CP-B)El AUCO_in de elbasvjr disminuyoacute 40 en sujetos no infectados por el VHC condeterioro hepaacutetico leve comparado con el de participantes sanos equivalentesLos anaacutelisis de la farmacocjneacutetica de la poblacioacuten de los participantes infectadospor el VHC en estudios Fase 2 y 3 demostraron que el AUCo_24 de grazoprevir en
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~ bullbullbullbullbullLJ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-
OMSD
estado estable aumentoacute aproximadamente 65 en los participantes con cirrosiscompensada respecto al de los participantes no cirroacuteticos El AUe de elbasvir enestado estable fue similar en participantes infectados por el VHC con deteriorohepaacutetico leve respecto del de los participantes sin deterioro hepaacutetico Enparticipantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacutetico leve CP-A el AUCo_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 70 respecto a los participantessanos equiparablesComparado con los participantes sanos equiparables el AUe de elbasvirdisminuyoacute 28 en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado El AUe de elbasvir en estado estable fue similar en participantesinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico moderado comparado con el desujetos sin deterioro hepaacutetico El AUCo_24 de grazoprevir en estado estableaumentoacute 5 veces en participantes no infectados por el VHC con deterioro hepaacuteticomoderado (CP-B) ZEPATIER estaacute contraindicado en participantes infectados porel VHC con deterioro hepaacutetico moderado (Child-Pugh B) debido a que se carecede experiencia de seguridad y eficacia cliacutenicas en dicha poblacioacuten y al incrementoprevisto en la exposicioacuten de grazoprevirEl AUCO_inde elbasvir disminuyoacute 12 en participantes no infectados por el VHCcon deterioro hepaacutetico grave respecto al de participantes sanos equiparables ElAUCO_24 de grazoprevir en estado estable aumentoacute 12 veces en participantes noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (CP-C) respecto de losparticipantes sanos equiparables ZEPATIER estaacute contraindicado en individuosinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (Child-Pugh C) en base alaumento significativo en la exposicioacuten a grazoprevir observada en individuos noinfectados por el VHC con deterioro hepaacutetico grave (consulte las seccionesCONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales)
Insuficiencia renalLa farmacocineacutetica de elbasvir y grazoprevir se evaluoacute en individuos no infectadospor el VHC con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) con o sinhemodiaacutelisis y tambieacuten en participantes infectados por el VHC con deterioro renalgrave con o sin hemodiaacutelisis No se preveacute que elbasvir ni grazoprevir se eliminenpor diaacutelisis peritoneal ya que ambos se unen en gran grado a las proteiacutenasRespecto a los participantes no infectados por el VHC con funcioacuten renal normal(eGFR gt 80 mlmin173 m2
) los valores del AUC de elbasvir y grazopreviraumentaron 86 y 65 respectivamente en participantes no infectados por elVHC con deterioro renal grave que no estaban sometidos a hemodiaacutelisisRespecto a los participantes con funcioacuten renal normal los valores del AUC deelbasvir y grazoprevir no tuvieron cambios en participantes no infectados por el
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~~J El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermincs de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003-~~ ~~ I
OMSD ~ Confidencial bullbull
VHC con deterioro renal grave dependientes de hemodiaacutelisis Elbasvir ygrazoprevir se unen en gran parte a las proteiacutenas plasmaacuteticas y no soneliminados por la hemodiaacutelisis No se cuantificaron concentraciones de elbasvir enlas muestras del dializado en las cuales se recuperoacute menos de 05 degrazoprevir durante una sesioacuten de hemodiaacutelisis de 4 horas No se preveacute laeliminacioacuten de elbasvir o grazoprevir por diaacutelisis peritonealEn el anaacutelisis de la farmacocineacutetica de la poblacioacuten el AUC de elbasvir fue 25mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 46 mayor en participantesno dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal grave comparado con elAUC de elbasvir en individuos sin deterioro renal grave En el anaacutelisis de lafarmacocineacutetica de la poblacioacuten en individuos infectados por el VHC el AUC degrazoprevir fue 10 mayor en individuos dependientes de hemodiaacutelisis y 40mayor en participantes no dependientes de hemodiaacutelisis con deterioro renal gravecomparado con el AUC de grazoprevir en individuos sin deterioro renal graveEn general los cambios en la exposicioacuten de elbasvir y grazoprevir en individuosinfectados por el VHC con deterioro renal sometidos o no a hemodiaacutelisis no tienenrelevancia clinica (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESPoblaciones especiales)
MICROBIOLOGiacuteAMecanismo de accioacutenZEPATIER combina dos agentes antivirales de accioacuten directa con mecanismos deaccioacuten diferentes y perfiles de resistencia que no se superponen dirigidos al VHCen etapas muacuteltiples en el ciclo de vida viralElbasvir es un inhibidor de NS5A del VHC elemento esencial para la replicacioacutendel ARN viral y ensamble de los viriones El mecanismo de accioacuten de elbasvir hasido caracterizado basaacutendose en la actividad antiviral en cultivos celulares y enestudios de mapeo de resistencia al faacutermacoGrazoprevir es un inhibidor de la proteasa NS34A del VHC necesaria para laescisioacuten proteoliacutetica de la poliproteiacutena codificada del VHC (en formas maduras delas proteinas NS3 NS4A NS4B NS5A y NS5B) y esencial para la replicacioacutenviral En un estudio bioquimico grazoprevir inhibioacute la actividad proteolitica de lasenzimas proteasa NS34A recombinantes de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 del VHCcon valores leso en el rango de 4 a 690 pM
Actividad antiviralEn ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de elbasvir contra los repliconescompletos de los genotipos 1a 1b 3a y 4 fueron 0004 nM 0003 nM 014 nM y00003 nM respectivamente La mediana de los valores de ECso de elbasvircontra replicones quimeacutericos que codifican secuencias NS5A de aislados cliniacutecos
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bullbull ~ ~ pre~~~tedocumentoelectroacute~ic~h~sidofirmadodigi~lm8nt8en los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoN 2628200~~el Decre~~o 283~3-
MSD BConfidencialfueron 0005 nM para el genotipo 1a (rango 0003 - 0009 nM N= 5) 0009 nMpara el genotipo 1b (rango 0005 - 0010 nM N= 5) 002 nM para el genotipo 3a(rango 001 - 033 nM N= 9) Y 00007 nM para el genotipo 4 (rango 00002-34nM N= 14)En los ensayos de replicoacuten del VHC los valores ECso de grazoprevir contra losreplicones completos de los genotipos 1a 1b 3 Y 4 fueron 04 nM 05 nM 35nM y 03 nM respectivamenteLa mediana de los valores ECso de grazoprevir contra replicones quimeacutericos quecodifican secuencias NS34A de aislados cliacutenicos fue O8nM para el genotipo 1a(rango 04 - 51 nM N= 10) 045 nM para el genotipo 1b (rango 02 - 59 nM N=10)585 nM para el genotipo 3 (rango 21 - 76 nM N= 6) Y 02 nM para elgenotipo 4 (rango 011 - 033 nM N= 5)La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten con grazoprevjr ribavirina o sofosbuvirno mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de los niveles de ARN delVHC en ceacutelulas de replicoacuten La evaluacioacuten de elbasvir en combinacioacuten conribavirina o sofosbuvir no mostroacute ninguacuten efecto antagonista en la reduccioacuten de losniveles de ARN del VHC en ceacutelulas de replicoacuten
ResistenciaEn cultivos celularesSe seleccionaron replicones del VHC con susceptibilidad reducida a elbasvir ygrazoprevir en cultivos celulares para los genotipos 1a 1b 3 Y 4 lo cual resultoacuteen el surgimiento de sustituciones aminoaacutecido asociadas a resistencia en NS5A oNS3 respectivamente La mayorla de las sustituciones de aminoaacutecidos en NS5A yNS3 seleccionadas en el cultivo celular o identificadas en los estudios Fase 2b y 3fueron caracterizadas genotiacutepicamente en replicones de genotipos 1a 1b o 4 Lassustituciones de aminoaacutecidos NS5A y NS3 se analizaron ya sea en sistemasreplicoacuten estable o transitorio y en algunos casos en ambos sistemas Se informoacutela actividad reducida maacuteximaPara elbasviacuter en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral Q30D (925 veces) Q30E (56 veces) Q30H(8 veces) Q30R (125 veces) L311 (134 veces) L31M (10 veces) L31V (125veces) H58D (6 veces) Y93C (50 veces) Y93H (600 veces) Y93N (2000 veces)de 6 a 2000 veces En replicones de genotipo 1b las sustituciones uacutenicas deNS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvir L31 F (17 veces) L31 M (7 veces)L31V (13 veces) e Y93H (67 veces) de 17 a 67 veces En replicones de genotipo3 las sustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral de elbasvirA30D (1280 veces) A30K (50 veces) L31F (143 veces L31M (330 veces) eY93H (496 veces) de 50 a 1280 veces En replicones de genotipo 4 lassustituciones uacutenicas de NS5A redujeron la actividad antiviral L30H (240 veces)
Paacutegina 8 de 65
~~ El pre5ent~ _docume~to electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto W 28312bo3
~MSD lt Confidencial
L30F (15 veces) L30S (4 veces) P32L (5 veces) P58D (1828 veces) e Y93H (23veces) de 4 a 1828 veces En general en replicones del VHC de genotipos 1a1b o 4 las combinaciones de sustituciones asociadas con resistencia a elbasvirredujeron maacutes la actividad antiviral de elbasvirPara grazoprevir en replicones del VHC de genotipo 1a las sustituciones uacutenicasde NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (31 veces) A156G (5 veces) D168A(95 veces) D168E (16 veces) D168F (21 veces) D168G (32 veces) D168H (12veces) D1681 (40 veces) D168K (212 veces) D168L (11 veces) D168N (8veces) D168T (98 veces) D168V (56 veces) y D168Y (104 veces) de 5 a 212veces V36M V55A Q80KlL y V1071 no produjeron ninguacuten impacto sobre laactividad antiviral de grazoprevir En replicones de genotipo 1b las sustitucionesuacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral Y56H (13 veces) A156T (280veces) A156V (375 veces) D168A (14 veces) D168F (76 veces) D168G (11veces) D168H (51 veces) D1681 (13 veces) D168K (121 veces) D168L (15veces) D168T (26 veces) D168V (14 veces) D168Y (8 veces) R155G (28veces) R155T (13 veces) R155W (27 veces) de 13 a 375 veces V1071 noprodujo ninguacuten impacto sobre la actividad de grazoprevir En replicones degenotipo 3 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral N77S(7 veces) 0168R (4 veces) y 0178R (5 veces) de 4 a 7 veces En replicones degenotipo 4 las sustituciones uacutenicas de NS3 redujeron la actividad antiviral D168A(320 veces) y D168V (110 veces) de 110 a 320 veces En general en repliconesdel VHC de genotipos 1a 1b Y 4 las combinaciones de sustituciones asociadascon resistencia a grazoprevir redujeron maacutes la actividad antiviral de grazoprevir
En estudios cliacutenicosEn un anaacutelisis en conjunto de participantes tratados con regiacutemenes que contienenelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 sellevaron a cabo anaacutelisis de resistencia para 50 individuos que sufrieron fracasoviroloacutegico y teniacutean datos de secuencia disponibles (6 con fracaso viroloacutegicodurante el tratamiento y 44 con recidiva posterior al tratamiento)Las sustituciones emergentes del tratamiento observadas en las poblacionesvirales de dichos participantes basadas en genotipos se muestran en la Tabla 25Se detectaron sustituciones emergentes del tratamiento en ambos objetivos delmedicamento para el VHC en 2337 (62) muestras de genotipo 1a 18 (13) degenotipo 1b Y 25 (40) de genotipo 4
Tabla 25 ~ Sustituciones de aminoaacutecidos emergentes del tratamiento en elanaacutelisis en conjunto de regiacutemenes de ZEPATlER con y sin ribavirina enestudios cliacutenicos de Fase 2 y Fase 3
I
Paacutegina 9 de 65 iexcl7 ~ El pres~mle documento electroacutenlcohasido firmado di~llalmentee~ los teacuterminos dela Ley N 25506 el Decreto N 26262002_Y el Decreo N 28320~3-
I
ampConfleneleleMSDObjetivo Sustituciones aminoaacutecido Genotipo 1a Genotipo 1 b Genotipo 4
emergentes N= 37 N=8 N=5 (n) (n) (n)
NS3 Cualquiera de las sustituciones NS3 78 (29) 25 (2) 40 (2)siguientes V36LM Y56FfH V1071R1551K A156GMITN V158AD168AJCEGNNfY V1701V36lfM 11 (4) --V56FH 14 (S) 13 (1)V1071 3 (1) 13 (1)R1551K 5 (2) -- --A156T 27 (10) 13(1 20 (1)A156GNIM 8 (3) -- 60 (3) V15eA 5 (2) -- --
1D168A 35 (13) 20 (1)D168CEGNNfY 14 (5) -- 20 (1)V1701 -- -- 20 (1)
NS5A Cualquiera de las sustituciones NS5A 81 (30) 88 (7) 100 (5)siguientes Ml28A1GITIS9 Q30HKlRNLlM31FMIN HP58D Y93HNSMl28AGITIS 19 (7) 13(1) 60 (3)Q30HIKN 14 (5) --Q30R 46 (17) -LlM31MFIN 114) 25 (2) 40 (2)HP58D-l- 5 (3) -- 20 (1)Y93HNS 14 (5) 63 (5) 20 (1)
I s Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 28 del aminoaacutecido son M (genotipo 1a) L bull(genotipo 1b genotipo 4a y 4d)
t Las secuencias de referencia para NS5A en la posicioacuten 31 del aminoaacutecido son L (genotipo 1a ygenotipo 1b) y M (genotipo 4a y 4d)Las secuencias de referencia para NSSA en la posicioacuten 58 del aminoaacutecido son H (genotipo 1a) y P(genotipos 1b 4 Y 4d)
I ~En un analisis de participantes con genotipo 3 tratados con ZEPAT1ER yisofosbuvir durante 12 semanas en un estudio c1fnico de Fase 2 un participantesufrioacute recidiva Dicho sujeto tuvo una sustitucioacuten NS5A Y93H emergente del
~tratamlento
j Resistencia cruzada in vitro~Elbasvir es activo in vitro contra las sustituciones NS5A en genotipo 1a M28V y030l sustituciones en genotipo 1b l28MN R300 l31V Y93C y de la
o
sustitucioacuten en genotipo 4 M31V que confieren resistencia a otros inhibidores deINS5A En general otras sustituciones NS5A que confieren resistencia a losinhibidores de NS5A tambieacuten pueden conferir resistencia a elbasvir las
I
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~~ l___ bull -~resente documento electroacutenico ha sido firmado dlltalmenteen los teacuterminos de la ey N 25506 el Decreto N 26282002 Yel Decreto N 28312003-
VMSD iexclC Confidencial
sustituciones NS5A que confieren resistencia a elbasvir pueden reducir laactividad antiviral de otros inhibidores de NS5A Elbasvir es totalmente activocontra sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasaNS34A T54S Q80K R155K A156TN D168V y D168YGrazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustituciones NS3 en genotipo1a que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasa NS34A V36A1LMQ41R F43L T54A1S V55A11 Y56F Q80R V1071 S122A1GIRfT 1132V A156SD1688 1170TN Grazoprevir es activo in vitro contra las siguientes sustitucionesNS3 en genotipo 1b que confieren resistencia a otros inhibidores de la proteasaNS34A V36A1ILlM Q41L1R F43S T54A1CGS V55A11 Y56F Q80LlR V1071S122A1GR R155EKlNQS A156GS D168ENS V170AllfT Algunassustituciones NS3 en A156 y D168 confieren actividad antiviral reducida agrazoprevir como asiacute tambieacuten a otros inhibiacutedores de la proteasa NS34AGrazopreviacuter es totalmente activo contra variantes asociadas a resistenciaseleccionadas por inhibidores NS5A L311MN e Y93HLas sustituciones asociadas con resistencia a los inhibidores NS5B sonsusceptibles a elbasvir o grazoprevir
Persistencia de las sustituciones asociadas con resistenciaLa persistencia de las sustituciones de aminoaacutecidos emergente del tratamiento deelbasvlr y grazoprevir en NS5A y NS3 respectivamente se evaluoacute enparticipantes infectados por el genotipo 1 en estudios de Fase 2 y 3 cuyo virustuvo una sustiacutetucioacuten asociada con resistencia emergente del tratamiento en elobjetivo del faacutermaco y con datos disponibles hasta al menos 24 semanas posttratamiento inclusiveLas sustituciones asoCIacuteadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento porlo general fueron maacutes persistentes que las sustituciones asociadas con resistenciaNS3 Entre los participantes infectados por el genotipo 1 que teniacutean una o maacutessustituciones asociadas con resistencia NS5A emergentes del tratamiento talessustituciones llegaron a ser indetectables a la semana 12 del seguimiento en soacutelo5 (244) de los participantes y en 0 (012) de los participantes con datos a lasemana 24 del seguimientoEntre los participantes infectados por el genotipo 1 con sustituciones asociadas aresistencia NS3 emergentes del tratamiento tales sustiacutetuciones llegaron a serindetectables a la semana de seguimiento 24 en 67 (1015) de los participantesbasaacutendose en la secuenciacioacuten de la poblacioacutenDada la cantidad limitada de participantes infectados por los genotipos 3 y 4 consustituciones asociadas a resistencia NSSA y NS3 no se pudo determinar ningunatendencia en la persistencia de sustituciones emergentes del tratamiento endichos genotipos
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7~f1El pre5~n~_dOClJm~nlOelectroacutenico ha Sidofirmado digitalmente en los teacuterminos de I~_LeyW ~~~~06ei Decrelo_~ 26282002 y elDecreto N 28312iexclO3
OMSD
iexcl~LCOnfldenCial
Efecto de los polimorfismos basales del VHC sobre la respuesta al tratamientoSe llevaron a cabo anaacutelisis en estudios cliacutenicos de Fase 2 y 3 de ZEPATIER oelbasvir + grazoprevir con o sin ribavirina para explorar la asociacioacuten entre lospolimorfismos NS5A yo NS3 y la respuesta al tratamiento en participantes quelograron SVR o que sufrieron fracaso viroloacutegico (ver ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Ypara quienes se disponiacutea de secuencias basales Se evaluaron los polimorfismosNS5A basales en la posicioacuten 28 30 31 58 Y 93 Se evaluaron los polimorfismosNS3 basales en las posiciones 3654555680107122132155 156 158168 170 Y 175 Comparado con un replicoacuten del VHC de genotipo 1a dereferencia las sustituciones NSSA siguientes redujeron la actividad antiviral deelbasvir en maacutes de 5 veces ML28T1AQR30EHRGKlLlD L31MIVIF H58D eY93CHN
Genotipo 1aEn los anaacutelisis en conjunto de participantes infectados por el genotipo 1a seidentificaron polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces dereduccioacuten de la actividad antiviral del elbasvir in vitro en 6 (29491) de losparticipantes nunca antes tratados y en 8 (26334) de los participantes conexperiencia en tratamientos Entre los participantes nunca antes tratados se logroacuteSVR en 98 (432439) de los participantes sin polimorfismos NS5A basales yen55 (1629) de los participantes con polimorfismos NS5A basales que confierenmaacutes de 5 veces de reduccioacuten en la actividad antiviral de elbasvir in vitre Entre losparticipantes con experiencia en tratamientos se logroacute SVR en 99 (291295) delos participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 50 (1326) de los sujetoscon polimorfismos NS5A basales que confieren maacutes de 5 veces de reduccioacuten en laactividad antiviral de elbasvir in vitreEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 incluido Q80Kantes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta altratamiento en participantes infectado~ por el genotipo 1a
Genotipo 1bEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes delcomienzo del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamientoen participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 1b Lospolimorfismos NS5A que confieren una reduccioacuten superior a 5 veces de laactividad antiviral de elbasvir in vitro se detectaron en 14 (36259) de losparticipantes con experiencia en tratamientos Se logroacute SVR en 100 (223223)de los participantes sin polimorfismos NS5A basales y en 86 (3136) de los
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llt ~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 28312003--- -- ---
VMSD ~confidenClal
participantes con polimorfismos NS5A basales que confieren una reduccioacutensuperior a 5 veces en la actividad antiviral de elbasvir in vitroEn los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 1b
Genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS5A antes del iniciodel tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes infectados por el genotipo 4En los anaacutelisis en conjunto la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 4 Se identificaronpolimorfismos NS3 basales por secuenciamiento de la poblacioacuten en 19 (736) delos participantes con experiencia en tratamientos infectados por el genotipo 4 Endichos participantes se logroacute SVR en 100 (77) de los participantes conpolimorfismos NS3 basales comparado con 86 (2529) de quienes no teniacuteanpolimorfismos NS3 basales
Genotipo 3En un estudio de Fase 2 (C-SWIFT) de ZEPATIER con sofosbuvir la presencia depolimorfismos NS5A antes del inicio del tratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobrela respuesta al tratamiento en participantes infectados por el genotipo 3 Lospolimorfismos NS5A basales se identificaron por secuenciamiento de la poblacioacuten en 12 (325) de los participantes nunca antes tratados infectados por el genotipo3 En dichos participantes se logroacute SVR en 100 (33) de los participantes conpolimorfismos NS5A basales comparado con 95 (2122) en quienes no teniacuteanpolimorfismos NS5AEn dicho anaacutelisis la presencia de polimorfismos NS3 antes del inicio deltratamiento no tuvo ninguacuten impacto sobre la respuesta al tratamiento enparticipantes nunca antes tratados infectados por el genotipo 3A ninguacuten participante se le detectaron polimorfismos NS5B basales
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteNDado que ZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dosis fija no es posibleajustar la dosis recomendada
Regiacutemenes de dosis recomendados en adultosZEPATIER es un producto de combinacioacuten de dos faacutermacos de dosis fija quecontiene 50 mg de elbasvir y 100 mg de grazoprevir en un comprimido uacutenico La
1III
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7 ~- Sgtr El pese~~_doc~~~n~oelectroacutenicohaSidOfirmadodigital~enteen los teacuterminosde la LeyN 25506el DecretoW 2~~82002y e~~~~eto~rOO~_
VMSD gConfidencialposologiacutea recomendada de ZEPATIER es un comprimido por viacutea oral una vez pordia con o sin alimentos (consulte la Tabla 11 y la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA) Para esta combinacioacuten de dosis fija no se puedenrealizar ajustes en la dosis
I Reacutegimen y duracioacuten del tratamiento1 La Tabla 11 proporciona el reacutegimen y la duracioacuten de tratamiento recomendadospara ZEPATIER basaacutendose en la poblacioacuten de pacientes y el genotipo enindividuos con una uacutenica infeccioacuten por el VHC
Tabla11 Regiacutemenes de posologiacutea y duraciones recomendados paraZEPATIER para el tratamiento de la infeccioacuten por hepatitis e croacutenica enpacientes con o sin cirrosis
Tratamiento~ I DuracioacutenTN o recidivantes PR-TEPde genotipo 1 o 4 Recidivantes PlfPRTE de genotipo 1ZEPATIER 12 semanas
(8 semanas se puede considerar en pacientesnunca antes tratados de genotipo 1bt sin(ibrosis ni cirrosis significativa+)
Fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE o PIPR-TE de genotipo PFracasos viroloacutegicos durante el tratamiento en PR-TE de genotipo 4
Genotipo 1bT (PRTE o PIPR-TE)ZEPATIER 12 semanasGenotipo 1a (PR-TE o PIPR-TE)o Genotipo 4 (PR-TE) 16 semanasZEPATIER con ribavirinaPGenotipo 3 TNZEPATIER con sofosbuvir 112 semanasbull Para encontrar instrucciones de posologla especiacuteficas consulte el prospecto de los
productos medicinales utilizados en combinacioacuten con ZEPATIERbull TN pacientes nunca antes tratadosO PT-TE pacientes que fracasaron con el tratamiento con peginterferoacuten alfa + ribavirina
PII PR-TE Pacientes que fracasaron con peginterferoacuten alfa + rivabirina + boceprevirsimeprevir o telaprevir
t Incluye a los pacientes con subtipos conocidos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bPacientes sin fibrosis o cirrosis cliacutenicamente significativa seguacuten lo determinado mediantebiopsia hepaacutetica (es decir METAVIR FO-F2)o mediante pruebas no invasivasLos fracasos viroloacutegicos durante el tratamiento son aquellos pacientes que tuvieronrespuesta nula respuesta parcial rebrote viral o reactivacioacuten viral o intolerancia altratamiento previoEn estudios cliacutenicos la dosis de ribavirina se basoacute en el peso laquo 66 kg = 800 mgdia 66 a 80kg= 1000 mgdla 81 a 105 kg= 1200 mgdiacuteagt 105 kg = 1400 mgidiacutea) y se administroacute endos dosis divididas con alimentos Para obtener mayor informacioacuten sobre la posologiacutea de
OMSDtlegt Confidencial
ribavirina y modificaciones de la dosis consulte la informacioacuten de prescripcioacuten de ribavirinaLos pacientes con deterioro renal grave (Tasa de filtracioacuten glomerular estimada [eGFR] lt 30mlfminf173 m2
) o con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) deben recibirZEPATIER durante 12 semanas sin ribavirina (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMAADMINISTRACI6N Deterioro renal grave y ERET)
~ Consulte la subseccioacuten Deterioro renal grave y Enfermedad renal en estadio terminal(ERET)
Coinfeccioacuten VHCI VIH 1La seguridad y eficacia de ZEPATIER se ha determinado en pacientescoinfectados con el VIH 1 nunca antes tratados con el VHC de genotipos 1 y 4como asiacute tambieacuten en pacientes con experiencia en tratamientos con el VHC degenotipo 1 La recomendacioacuten de posologiacutea para estos pacientes es la misma quefigura en la Tabla 11
Deterioro renal grave y ERETEn pacientes con genotipo 1 y con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2
) o con ERET incluidos los paciacuteentes en hemodiaacutelisis administre ZEPATIERsiacuten ribavirina de acuerdo a las duraciones de tratamiento que figuran en la Tabla11 (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblacionesespeciales) Para pacientes con genotipo 1a y experiencia en tratamientos confracaso viroloacutegico durante el tratamiento y deterioro renal grave o ERET se puedeconsiderar un tratamiento de 12 semanas de duracioacuten con ZEPATIER sinribavirina (consulte la seccioacuten ESTUDIOS ClIacuteNICOS)No se han establecido auacuten la seguridad y eficacia de ZEPATIER en pacientes congenotipo 4 como asiacute tampoco de ZEPATIER con sofosbuvir en pacientes congenotipo 3 y deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173m2) o con ERETincluidos los pacientes en hemodiaacutelisis
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar seguacuten lo recomendado en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER esta contraindicado en pacientes condeterioro hepatico moderado o grave (Child-Pugh B y C) debido al incrementosignificativo previsto en la concentracioacuten de grazoprevir en plasma (consulte lassecciones CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas y ACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientes enespera de un trasplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante de hiacutegado Laconcentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPATIER con ciclosporina La coadministracioacuten de ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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llt~ -re Elo oacuteOwm Iroo h_idofimo g~m~o teacutemio d LyN 25506 1 W 2525OC2 y10 W 283003
oMSD ~ Confidenclel
Colnfeccioacuten con el VHCI VHB (virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han estudiado en pacientescoinfectados con VHCI VHB
Dosis omitidaEn caso de omitir una dosis de ZEPATIER dentro de las 16 horas del horario detoma usual del faacutermaco se debe dar instrucciones al paciente para que tomeZEPATIER tan pronto como le resulte posible y que luego tome la dosis siguienteen el horario habitual Si transcurrieron maacutes de 16 horas desde la toma usual deZEPATIER entonces de debe dar instrucciones al paciente de NO tomar la dosisomitida y de tomar la dosis siguiente de acuerdo al cronograma usual Lospacientes deben recibir instrucciones de no duplicar la dosis
CONTRAINDICACIONESbull Pacientes hipersensibles a este faacutermaco o a cualquiera de los ingredientes
presentes en la formulacioacutenbull Si ZEPATIER se administra con ribavirina o sofosbuvir las
contraindicaciones para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resultan deaplicacioacuten al reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten paraprescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener un listado de suscontraindicaciones
bull ZEPATIER estaacute contraindicado en pacient~s con deterioro hepaacuteticomoderado o grave (consulte ADVERTENCIAS y PRECAUCIONESPoblaciones especiales REACCIONES ADVERSAS Y ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
bull ZEPATIER estaacute contraindicado con inhibidores del polipeacuteptido 1Btransportador de aniones orgaacutenicos (OATP1B) inductores potentes delcitocromo P450 3A (CYP3A) o efavirenz
Tabla 1 Faacutermacos contraindicados con ZEPATIERMecanismo de interaccioacuten Comentario cliacutenico Faacutermacos contraindicados
con ZEPATIERInhibicioacuten de OATP1B por parte Puede aumentar el riesgo de Antimicobacterianosdel faacutermaco coadminislrado elevaciones de ALT por rifampina
incrementar significativamente Medicaciones contra el VIHlas concentraciones atazanavirplasmaacuteticas de grazoprevir darunavir
lopinavirsaquinavir
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-ltJI ~r El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Oecreto W 26282002 y el Decreto N 2832000-
- MSD ftCOnfidenCtipranavir
Inmunosupresoresciclosporina
Induccioacuten polente de CYP3A Puede conducir a peacuterdida de la Anticonvulsivantespor parte del faacutermaco respuesta vlroloacutegica a fenitoiacutenacoadminislrado ZEPATIER por disminuir carbamazepina
significatIvamente las Productos a base de hierbasconcentraciones plasmaacuteticas de Hierba de San Juanelbasvir y grazoprevir (Hypericum perforatum)
Medicaciones contra el VIHefavirenzt
bull Esta tabla no es una lista exhaustiva de lodos los faacutermacos que inhiben los OATP18t Efavirenz estaacute incluido como induclor potente de CYP3A en esta tabla ya que su
coadminislracioacuten redujo la exposicioacuten a grazoprevir en gt 80 (consulte la Tabla 10)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONESGeneralDado que ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija no es posible realizarajustes a la dosis recomendada
Riesgos asociados con la combinacioacuten con ribavirinaSi ZEPATIER es administrado con ribavirina las advertencias y precauciones pararibavirina incluso la advertencia de evitar un embarazo tambieacuten resultan deaplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacuten Consulte la informacioacuten para prescribirge ribavirina para obtener una lista de las advertencias y precauciones para dichoproducto
Riesgos asociados con la combinacioacuten con sofosbuvirSi ZEPATIER es administrado con sofosbuvir las advertencias y precaucionespara sofosbuvir tambieacuten resultan de aplicacioacuten a este reacutegimen de combinacioacutenConsulte la informacioacuten de prescripcioacuten de sofosbuvir para obtener una lista de lasadvertencias y precauciones para dicho producto
Ihteracciones medicamentosasLa coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP18 puede incrementaren forma significativa las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevir y estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)El uso concomitante de ZEPATIER e inductores potentes de CYP3A o efavirenzpuede disminuir significativamente las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir ygrazoprevir y conducir a una reduccioacuten del efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Porlo tanto el uso de ZEPATIER con inductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacutecontraindicado (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)
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_yen E1~ldom d fumd~~m eacutem LyN 306 OoW 26282002 YDeoN 28320031
MSDle~Confidencial
El uso concomitante de ZEPATIER e inductores moderados de CYP3A puededisminuir las concentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevjr y conducir auna reduccioacuten en el efecto terapeacuteutico de ZEPATIER Por lo tanto el uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A no se recomiendaEl uso concomitante de ZEPATIER e inhibidores potentes de CYP3A incrementalas concentraciones de elbasvir y grazoprevir La coadminjstracioacuten de ZEPATIERcon ciertos inhibidores potentes de CYP3A no se recomiendaLa concentracioacuten plasmaacutetica de grazoprevir se ve incrementada si se coadministraZEPAT1ER con ciclosporina La coadministracioacuten con ciclosporina estaacutecontraindicada (consulte INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Consulte la Tabla 8 para obtener un detalle de los pasos a seguir para evitar omanejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas comosignificativas incluidas las recomendaciones de la posologiacutea Considere laposibilidad de interacciones medicamentosas antes del tratamiento con ZEPATIERy durante eacuteste Revise las medicaciones concomitantes durante el tratamiento conZEPATIER y controle las reacciones adversas asociadas con Jos faacutermacosconcomitantes (consulte CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONESMEDICAMENTOSAS)
HepaacuteticasAumento del riesgo de elevaciones en AL TDurante los estudios cllnicos con ZEPATIER con o sin ribavirina lt1 de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveles normales a maacutes de 5 veces alliacutemite superior del rango normal (ULN) generalmente a la semana 8 detratamiento o despueacutes de eacutesta Las elevaciones de ALT tiacutepicamente fueronasintomaacuteticas y en su mayoriacutea se resolvieron durante el curso del tratamiento oal culminar eacuteste Las tasas maacutes altas de elevaciones tardiacuteas de ALT se produjeronen mujeres (2 [11652] participantes asiaacuteticos 2 [4165] Y en personas 2 65antildeos (2 [3187]) (consulte la seccioacuten REACCIONES ADVERSAS)Se deben llevar a cabo anaacutelisis hepaacuteticos de laboratorio antes del tratamiento enla semana 8 del tratamiento y seguacuten resulte cliacutenicamente indicado Para lospacientes que reciben 16 semanas de tratamiento se deben realizar anaacutelisishepaacuteticos de laboratorio adicionales en la semana 12 de tratamientobull Los pacientes deben recibir instrucciones de consultar a su profesional de
atencioacuten de la salud sin demora si sienten un comienzo de fatiga debilidadfalta de apetito naacuteuseas y voacutemitos ictericia o deposiciones decoloradas
bull Se debe discontinuar ZEPATIER si los niveles de ALT permanecen conpersistencia en valores superiores a 10 veces el nivel superior del rangonormal deg si estaacuten acompantildeados de signos o siacutentomas de inflamacioacuten del
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MSD ampConfldencl
hiacutegado o de valores crecientes de bilirrubina conjugada fosfatasa alcalina orelacioacuten normalizada internacional (RIN)
Deterioro hepaacuteticoZEPATIER se puede utilizar tal como se recomienda en pacientes con deteriorohepaacutetico leve (Child-Pugh A) ZEPATIER estaacute contraindicado en pacientes condeterioro hepaacutetico moderado o severo (Child-Pugh B y Child-Pugh e
respectivamente) debido a la falta de experiencia de seguridad y eficacia clinicasen estas poblaciones de pacientes el incremento previsto en la exposicioacuten agrazoprevir (aproximadamente 5 o 12 veces respectivamente) y el mayor riesgode elevaciones tardiacuteas de ALT (consulte las secciones CONTRAINDICACIONES yACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Pacientes con trasplante de hiacutegadoLa seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido en pacientes queesperan un transplante de hiacutegado ni en receptores de trasplante hepaacutetico
Poblaciones especialesMujeres embarazadasMientras se reciba ZEPATIER se debe evitar el embarazo ya que no existeinformacioacuten sobre el uso de ZEPATIER en mujeres embarazadas Se debeadvertir a los pacientes que notifiquen a su meacutedico de inmediato en caso deembarazo ZEPATIER no debe ser utilizado durante el embarazo salvo que elbeneficio potencial justifique el riesgo probable para el fetoElbasvir En ratas o conejos no se ha observado ninguacuten efecto sobre el desarrolloembriofetal ni toxicidad materna cuando a las hembras se les administroacute elbasvirhasta la dosis mas alta analizada (aproximadamente 9 y 17 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies elbasvir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al ser expuesta in utero (a traveacutes de la administracioacuten a la madre)y durante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacutenmaterna analizada (aproximadamente 9 veces la dosis cliacutenica basada en el AUC)Grazoprevir En ratas o conejos no se observoacute toxicidad embriofetal en eldesarrollo ni materna cuando se administroacute grazoprevir a las madres hasta ladosis mas alta analizada (aproximadamente 110 Y 39 veces la dosis cliacutenicabasada en el AUC respectivamente) En ambas especies grazoprevir demostroacutecruzar la placenta En el estudio pre y post natal no se observoacute ninguacuten efecto enla criacutea de la rata al exponerla in utero (a traveacutes de la adminiacutestracioacuten a la madre) ydurante la lactancia (a traveacutes de la leche materna) hasta la mayor exposicioacuten
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I -v ~fI El presente documento electroacuteni~o ha sido ~rmado ~igilalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decret~ N 26282002 Y el_Decreto N 2832003iexcl-
OMSD fConfldenca
materna analizada (aproximadamente 79 veces la dosis cliacutenica basada en elAUq
LactanciaNo existen datos en seres humanos como para evaluar si ZEPATIER es excretadoen la leche materna humana No se puede excluir que el recieacuten nacido bebeacute nocorra riesgos por lo tanto se deben dar instrucciones a las madres de noamamantar si reciben ZEPATIER Elbasvir y grazoprevir son excretados en laleche de ratas en periodo de lactancia Las concentraciones de elbasvir eran maacutesaltas y las concentraciones de grazoprevir maacutes bajas en la leche que en el plasmamaterno en ratas
FertilidadNo se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de elbasvir ygrazoprevir sobre [a fertilidad En ratas elbasvir y grazoprevir no tuvieron ninguacutenefecto sobre la fertilidad cuando se los sometioacute a anaacutelisis a dosisaproximadamente 9 y 117 veces la dosis cliacutenica basada en el AUCrespectivamente
Poblacioacuten pediaacutetrica laquo 18 antildeos)la seguridad y eficacia de ZEPATIER no se han establecido en pacientespediaacutetricos de menos de 18 antildeos
Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos)Los estudios cliacutenicos de ZEPATIER con o sin ribavirina incluyeron 187participantes de 65 antildeos y mayores Si bien se observaron concentracionesplasmaacuteticas maacutes altas de elbasvir y grazoprevir en dichos participantes no seobservaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre los sujetos de 65antildeos y mayores y los maacutes joacutevenes (consulte la seccioacuten ACCiOacuteN YFARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Deterioro renalEn pacientes con deterioro renal grave (eGFR lt 30 mlmin173 m2) o conenfermedad renal en estadio terminal (ERET) incluidos los pacientes enhemodiaacutelisis se recomienda administrar ZEPATIER sin ribavirina (consulte lassecciones POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteACLiacuteNICA)
Peacutegina 20 de 65tl~1 tiI~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-- - - - -r
OMSD
iexcl-B ConfidencialOtros genotipos del virus de la hepatitis e (VHC)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no han sido establecidas en pacientesinfectados con los genotipos 2 5 Y 6 del VHC (consulte la seccioacutenINDICACIONES)
Coinfeccioacuten VHCI VIH-1La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores de OATP1B (inclusive losinhibidores de la proteasa del VIH) estaacute contraindicada El uso de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicado El uso deZEPATIER con inductores moderados de CYP3A y con la combinacioacuten de dosisfija elvitegravirl cobicistaU emtricitabina fumarato de disoproxilo de tenofovir noestaacute recomendado (consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS)Coinfeccioacuten VHCI VHB (Virus de la hepatitis B)La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha estudiado en individuoscoinfectados con VHCI VHB
REACCIONES ADVERSASResentildea de las reacciones adversas al faacutermacoSi ZEPATIER es administrado con ribavirina o sofosbuvir consulte la informacioacutenpara prescribir de ribavirina o sofosbuvir para obtener una lista de las reaccionesadversas asociadas a dichos faacutermacosEl resumen de seguridad de ZEPATIER se basoacute en datos provenientes de dosestudios cliacutenicos controlados con placebo y de ocho estudios Fase 2 y 3 nocontrolados en los cuales participaron aproximadamente 2000 sujetos coninfeccioacuten croacutenica por hepatitis C con enfermedad hepaacutetica compensada (con o sincirrosis) que recibieron ZEPATIER con o sin ribavirina (consulte la seccioacutenESTUDIOS CLiacuteNICOS)
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER solamenteEl estudio C-EDGE TN fue un ensayo Fase 3 controlado con placebo enparticipantes nunca antes tratados (TN) Las reacciones adversas informadas conmayor frecuencia (eventos adversos relacionados con el faacutermaco por parte delinvestigador todos los grados) que tuvieron lugar en C-EDGE TN con unafrecuencia iquest 10 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanasfueron fatiga y cefalea Ninguacuten participante tuvo reacciones adversas serias Lap~oporcioacuten de participantes que discontinuaron el tratamiento en formapermanente por reacciones adversas fue de lt 1En un anaacutelisis realizado en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tratados conZEPATIER durante 12 semanas las reacciones adversas informadas con mayor
Paacutegina 21 de 65+1 bullbullbullbull bullbull7iJiexcl~El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
---- - - -- I
VMSD e Confidencialfrecuencia (maacutes de 10 de los participantes) fueron fatiga y cefalea La gravedadde la mayoriacutea de las reacciones adversas fue leve Ninguno de los participantestratados con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias La proporcioacuten departicipantes que discontinuaron el tratamiento en forma permanente porreacciones adversas fue lt 1 El tipo y [a gravedad de [as reacciones adversasen participantes con cirrosis fueron comparables con lo observado en participantessin cirrosis
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirinaEl estudio C-EDGE TE fue un ensayo Fase 3 abierto en participantes conexperiencia en tratamientos (TE) Las reacciones adversas informadas con mayorfrecuencia que tuvieron lugar en CEDGE TE con una frecuencia 2 10 enparticipantes tratados con ZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas fueronfatiga cefalea anemia y naacuteuseas Las reacciones adversas fueron en su mayoriacuteade gravedad leve La proporcioacuten de participantes tratados con ZEPATIER yribavirina con reacciones adversas serias fue lt 1 La proporcioacuten de participantesque discontinuaron el tratamiento en forma permanente por reacciones adversasfue de 2 El tipo y la severidad de las reacciones adversas en participantes concirrosis fueron comparables a lo observado en participantes sin cirrosis
ZEPATIER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLa seguridad de elbasvir y grazoprevir en comparacioacuten con placebo enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada (deterioro renal grave oERET incluidos los pacientes en hemodjaacutelisis) e infeccioacuten por HCC genotipo 1 conenfermedad hepaacutetica compensada (con o sin cirrosis) se evaluoacute en 235participantes (C-SURFER) (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS) Lasreacciones adversas informadas con mayor frecuencia que se produjeron con unaasiduidad 2 10 en participantes tratados con ZEPATIER fueron naacuteuseas ycefalea La mayoriacutea de las reacciones adversas fueron de gravedad leve Ninguacutenparticipante sufrioacute reacciones adversas serias ni discontinuoacute el tratamiento porreacciones adversas
Reacciones adversas al faacutermaco en estudios cliacutenicosDado que los estudios clfnicos se llevan a cabo bajo condiciones muy especiacuteficaslas tasas de reacciones adversas observadas en ellos pueden no reflejar lasobservadas en la praacutectica y no se deben comparar con las tasas en estudioscliacutenicos de otro faacutermaco La informacioacuten sobre reacciones adversas al faacutermacoproveniente de estudios cliacutenicos es uacutetil para identificar eventos adversosrelacionados con el faacutermaco y para aproximar las tasas
Paacutegina 22 de 65-~rEl presente documento electroacutenica ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003
VMSD fColidcl1Reacciones adversas en participantes que reciben ZEPATIER solamenteEn la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas (eventos adversos cuyacausalidad fue evaluada por el investigador como relacionada todos los grados)que tuvieron lugar con una frecuencia iquest 5 en participantes tratados conZEPATIER durante 12 semanas en el estudio C-EDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en el anaacutelisis en conjunto de estudios cliacutenicos Fase 2 y 3
Tabla 2- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia iquest5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en CEDGE TN o con ZEPATIERdurante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2 y 3 tomados enconjunto
CEDGETN En conjuntaTZEPATIER Placebo ZEPATIER
N= 316 N= 105 N= 834 (n) In) In)
12 semanas 12 semanas 12 semanasFatiga 11 (35) 10 (10) 11 (94)Cefalea 10(31) 9 (9) 10 (86)Naacuteuseas 4 (14) 5 (5) 5 (43)
Incluye los estudios C-WORTHY C-SCAPE C-SALT C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-EDGE TE y P058
i El tipo y la gravedad de las reacciones adversas fueron comparables entre lossujetos tratados con ZEPATIER durante 812 o 16 semanas
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (2) 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en un anaacutelisis en conjunto de estudiosclinicos Fase 2 y 3 con una frecuencia de 2 1 a lt 5 en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas se detallan a continuacioacuten por sistema delorganismo (Tabla 3)
Tabla 3 bull Eventos adversos que tuvieron lugar con una frecuencia ~ 1 a lt5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios cliacutenicos Fase 2y 3 tomados en conjunto
1
I
I
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1ntildeEt Elp~omeo~ ro~ ~ Ogllmool teacuteml CoyN25 D 81200y~D N283r-
MSD ampConfidencial
I
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco () Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) dolor abdominal
11
superior (2) constipacioacuten (2) diarrea (3) boca seca (1) voacutemitos
(1)
Trastornos generales y afecciones en Astenia (4)el sitio de administracioacuten
Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)J nutricioacuten
Trastornos musculoesqueJeacuteticos y el Artralgia (2) mialgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareos (2)Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (1) depresioacuten (1)
insomnio (3) irritabilidad (2)Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (1) Prurito (1)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con ribavirina En la Tabla 4 se presentan las reacciones adversas que tuvieron lugar en el
1
1 estudio C-EDGE TE con una frecuencia =5en participantes tratados conZEPATIER con ribavirina durante 16 semanas
Tabla 4 - Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia 2 5en participantes con infeccioacuten por hepatitis C croacutenica tratados conZEPATIER + ribavirina durante 16 semanas en el estudio C-EDGETE
CEDGE TEZEPATIER + ribavirina
iexcl N= 106 (n)
16 semanasFatiga 25 (27)Cefalea 17 (18)Anemia 16 (17)Naacuteuseas 12 (3)
i Prurito 9 (10)Astenia 8 (g)Dispepsia 6 (6)Disnea 8 (9)
I
1
IiexclI
OMSD ampConfidencialDisminucioacuten de la hemoglobina 7 (7)Disnea de esfuerzo 6 (6)Insomnio 6 (6)Mialgia 6 (6)Voacutemitos 6 (6)Disminucioacuten del apetito 5 (5)Tos 5 (5)Irritabilidad 5 (5)Exantema 5 (5)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (~ 1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-EDGE TE con unafrecuencia 2 1 a lt 5 en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 16 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 5)
Tabla 5- Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a S 5 en participantes con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicatratados con ZEPATIER+ ribavirina durante 16 semanas en elestudio CEDGE TE
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos del sistema hemaacutetico y Anemia hemolitica (2)linfaacuteticoTrastornos cardiacos Palpitaciones (2)Trastornos oculares Ictericia ocular (2)Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal (2) constipacioacuten
(3) diarrea (4) flatulencia (2)Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia (2)Anaacutelisis de laboratorio Disminucioacuten del nivel de hematocrito
(2)Trastornos musculoesqueleacuteticos y del Arlralgia (2)tejido conjuntivoTrastornos del sistema nervioso Mareo (3) disgeusia (3) letargo
(2) deterioro de la memoria (2)presincope (2)
Trastornos psiquiaacutetricos Ansiedad (2) depresioacuten (3)trastornos del suentildeo (3)
Trastornos de la piel y el tejido Alopecia (3) sequedad de la piel
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~~ El presente documento electrlmico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto N 28312003- j- iquestT_ - ~- - - - ----- _o ~~-- 1 --
VMSDsubcutaacuteneo
le Confidencial1 _
(4) prurito generalizado (2)exantema maculo-papular (2)
Hallazgos anormales hematoloacutegicos y de quiacutemica cliacutenica en participantesque recibieron ZEPATIER con o sin ribavirinaElevaciones de AL T en sueroDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten del tratamiento lt 1 (131690) de losparticipantes sufrioacute elevaciones de ALT de niveJes normales a mayores a 5 vecesel ULN por lo general a la semana 8 de tratamiento o despueacutes de ella (tiempo deinicio promedio 10 semanas rango 6 a 12 semanas) La mayoriacutea de laselevaciones de AL T se resolvieron durante el transcurso del tratamiento conZEPATIER o despueacutes de finalizado el mismo La frecuencia de las elevaciones deALT fue mayor en participantes con mayores concentraciones plasmaacuteticas degrazoprevir La incidencia de elevaciones tardiacuteas de ALT no se vio afectada por laduracioacuten del tratamiento La cirrosis no fue un factor de riesgo para laselevaciones de ALT (Consulte las secciones ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES Hepaacuteticas INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS YACCiOacuteN Y FARMACOLOGiacuteA CLiacuteNICA)
Elevaciones en bilirrubina seacutericaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirinaindependientemente de la duracioacuten se observaron elevaciones en el nivel debilirrubina superiores a 25 veces el ULN en 6 de los participantes que recibiacuteanZEPATIER con ribavirina comparado con lt 1 en quienes recibiacutean ZEPATIERsolo Dichos aumentos en el nivel de bilirrubina fueron predominantemente enbilirrubina indirecta y por lo general se observaron en asociacioacuten con [acoadministracioacuten de ribavirina Las elevaciones en bilirrubina tiacutepicamente noestuvieron asociadas con elevaciones en el nivel de ALT en suero
Disminuciones en hemoglobinaDurante los estudios cliacutenicos con ZEPATIER con o sin ribavirina el cambiopromedio desde el basal en los niveles de hemoglobina en participantes tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas fue -019 mmoll (-03 gdi) Y con ZEPATIERcon ribavirina durante 16 semanas fue aproximadamente -137 mmoll (-22 gdi)El nivel de hemoglobina declinoacute durante las primeras 8 semanas de tratamientopermanecioacute bajo durante el resto del tratamiento y se normalizoacute a niveles basalesdurante el seguimiento
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~iexclJlEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y e~Decreto N 2832003~-
eMSD ~ Confidencial
Menos de 1 de los participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinapresentaron disminuciones en Josniveles de hemoglobina a menos de 528 mmoll(85 gdi) durante el tratamiento Ninguno de los sujetos tratados con ZEPATIERsolamente tuvo niveles de hemoglobina inferiores a 528 rnmoll (85 gdi)
ZEPATIER en participantes con coinfecci6n por el VHCI VIH-1El tipo y la gravedad de las reacciones adversas en participantes con coinfeccioacutenpor el VHCI VIH-1 (n= 298) fueron comparables a los de los participantes sincoinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
ZEPAT1ER en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzadaLas reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia 5 en participantes tratados con ZEPATIER durante 12 semanas sepresentan en la Tabla 6Tabla 6 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia ~
5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATlER en elesludio C-SURFER
ZEPATIER PlaceboN= 122 N= 113 (n) (n)
12 semanas 12 semanasNaacuteuseas 11 (14) 8 (9)Cefalea 11 (14) 5 (6)Fatiga 5 (6) 8 (9)
Reacciones adversas al faacutermaco frecuentes en estudios cliacutenicos (1 a lt 5)Las reacciones adversas que tuvieron lugar en el estudio C-SURFER con unafrecuencia de 1a lt 5 en participantes durante el tratamiento con ZEPATIERdurante 12 semanas se enumeran a continuacioacuten por sistema del organismo(Tabla 7)
Tabla 7 Reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuencia de ~1 a lt 5 en participantes con enfermedad renal croacutenica avanzada einfeccioacuten por hepatitis e croacutenica tratados con ZEPATIER en elesludio CSURFER
Sistema del organismo Reacciones adversas al faacutermaco ()Trastornos auditivos y del laberinto Tinitus (2)Trastornos gastrointestinales Diarrea (2) sequedad bucal (2)
OMSD ~~ bullbullbullConfidencial
dispepsia (2) flatulencia (2)voacutemitos 2
Trastornos generales y afecciones del Astenia (4)sitio de administracioacutenAnaacutelisis de laboratorio Aumento del nivel de creatina
fosfoquinasa en sangre (2)Trastornos del metabolismo y la Disminucioacuten del apetito (2)nutricioacutenTrastornos del sistema nervioso Mareo (3)Trastornos psiquiaacutetricos Insomnio (4)Trastornos de la piel y el tejido Sudoracioacuten nocturna (2) prurito (2)subcutaacuteneo
Reacciones adversas en participantes que recibieron ZEPATIER con sofosbuvirLa seguridad de ZEPATIER con sofosbuvir en participantes con hepatitis e croacutenicade genotipo 3 nunca antes tratados se evaluoacute en 143 participantes (poblacioacuten deseguridad del estudio C-SWIFT) No se informoacute ninguna reaccioacuten adversa con unafrecuencia 5 Las reacciones adversas que tuvieron lugar con una frecuenciade 2 1 a lt 5 fueron diarrea (1) fatiga (1) naacuteuseas (2) y cefalea (3)Ninguacuten participante tratado con ZEPATIER tuvo reacciones adversas serias ytampoco ninguacuten participante discontinuoacute permanentemente el tratamiento porreacciones adversas (consulte la seccioacuten ESTUDIOS CLiacuteNICOS)INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Resentildea(Consulte tambieacuten la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES)Como ZEPATIER contiene elbasvir y grazoprevir es probable que con ZEPATIERse produzcan interacciones ya identificadas con dichos agentes individualmente
Efectos de otros faacutermacos sobre ZEPATIERElbasvir y grazoprevir son sustratos de CYP3A y P-gp La coadministracioacuten deinductores potentes de CYP3A o efavirenz con ZEPATIER puede disminuir lasconcentraciones plasmaacuteticas de elbasvir y grazoprevir lo cual conduce a unmenor efecto terapeacuteutico de ZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER coninductores potentes de CYP3A o efavirenz estaacute contraindicada (consulte laseccioacuten CONTRAINDICACIONES) La coadministracioacuten de inductores moderadosde CYP3A con ZEPATIER puede disminuir las concentraciones plasmaacuteticas deelbasvir y grazoprevir lo cual conduce a un menor efecto terapeacuteutico deZEPATIER La coadministracioacuten de ZEPATIER con inductores moderados de
VMSD
CYP3-A no se recomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS YPRECAUCIONES) La coadministraci6n de ZEPATIER con inhibidores potentesde CYP3A aumenta las concentraciones de elbasvir y grazoprevir Lacoadministraciaacuten de ZEPATIER con ciertos inhibidores potentes de CYP3A no serecomienda (consulte la seccioacuten ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con inhibidores de P-gp se preveacute que tendraacute unefecto miacutenimo sobre las concentraciones plasmaacuteticas de ZEPATIERGrazoprevir es un sustrato de los transportadores de faacutermacos OATP1 B Lacoadministracioacuten de ZEPATIER con faacutermacos que inhiben a dichostransportadores puede generar un aumento importante en la concentracioacutenplasmaacutetica de grazoprevir de ZEPATIER Por ende la coadministracioacuten deZEPATIER con inhibidores de OATP1B estaacute contraindicada (consulte la seccioacutenCONTRAINDICACIONES)
Efectos de ZEPATIER sobre otros faacutermacosElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena resistente al caacutencer de mama(BCRP) transportadora de faacutermacos a nivel intestinal en seres humanos y puedeaumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de la BCRPcoadministrados Elbasvir no es un inhibidor de CYP3A in vitre y grazoprevir es uninhibidor deacutebil aunque clinicamente no importante de CYP3A en seres humanosPor lo tanto no es necesario realizar ajustes de la dosis para sustratos de CYP3Acuando se los coadministra con ZEPAT1ERGrazoprevir no es inhibidor de P-gp in vitra y elbasvir produce una inhibicioacutenintestinal minima de Pgp en seres humanos Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin ajustes en la dosis cuando se coadministran con ZEPATIERElbasvir y grazoprevir no son inhibidores de OATP1B en seres humanos No sepreveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas con ZEPATIERcomo inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1 CES2 yCatA) In vitre elbasvir y grazoprevir no inducen a CYP1A2 CYP286 ni CYP3A
Interacciones medicamentosasInteracciones medicamentosas establecidas y otras interacciones potencialesSi se efectuacutean ajustes de las medicaciones concomitantes debido al tratamientocon ZEPATIER las dosis se deben reajustar despueacutes de finalizada laadministracioacuten de ZEPATIERLa Tabla 8 ofrece un listado de las interacciones medicamentosas establecidas opotencialmente cliacutenicamente significativas Las interacciones medicamentosasdescritas se basan en estudios llevados a cabo con ZEPATIER los componentesde ZEPATIER (elbasvir [EBR] y grazoprevir [GZR]) como agentes individuales o
Paacutegina 29 de 651tbullbullbullIAJ1~El presente documento ele-etr6nico he sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 ~ ~ I
OMSD~Confidencial
son interacciones medicamentosas pronoacutesticadas que pueden tener lugar conZEPATIER (consulte las secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Estudios de interaccionesmedicamentosas)
Tabla 8 Interacciones medicamentosas potencialmente significativas Sepuede recomendar el ajuste de la dosis basaacutendose en losresultados de los estudios de interaccioacuten medicamentosa o deinteracciones pronosticadasb
Clase del faacutermaco Efecto sobre la Comentario cliacutenicoconcomitante nombre concentracioacutent
del faacutermacoAntimicoacuteticos i EBR El uso concomitante de ketoconazolketoconazoll iGZR oral y ZEPATIER puede aumentar el
riesgo general de hepatotoxicidad Lacoadministraciaacuten con ketoconazol noestaacute recomendada
Antagonistas de ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conendotelina ~GZR bosentan un inductor moderado debosentan CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inmunosupresores t tacrolimus La coadministracioacuten de ZEPATIER contacrolimust tacrolimus sisteacutemico aumenta las
concentraciones de tacrolimus Serecomienda monitorear con frecuencialas concentraciones en sangre pura detacrolimus los cambios en la funcioacutenrenal y eventos adversos asociados atacroJimus al iniciar la coadministracioacuten
Medicaciones contra el VIHelvitegravirl cobicistaU i EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conemtricitabina fumarato i GZR la combinacioacuten de dosis fija dede disoproxilo de elvitegravir cobicistatl emtricitabinatenofovir fumarato de disoproxilo de tenofovir
aumenta las concentraciones de EBR y
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~1L -ltT- El presenle doc~~ento electroacutenico ha sido firmado digitalmente ~n los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decrelo N 26282002 Y el Decreto N 28r2003-
OMSD ampConfidencial
iexcl
GZR No se recomienda sucoadministracioacuten
etravirina ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER con~ GZR etravirina un inductor moderado de
CYP3A puede disminuir lasconcentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Inhibidores de la HMG-CoA reductasaatorvastatinaj t atorvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZR
con atorvastatina aumenta lasconcentraciones de atorvastatina Ladosis de atorvastatina no debe excederlos 20 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
rosuvastatina+ t rosuvastatina La coadministracioacuten de EBR y GZRcon rosuvastatina aumenta lasconcentraciones de esta uacuteltima Ladosis de rosuvastatina no debeexceder los 10 mg diarios cuando secoadministra con ZEPATIER
f1uvastatina t f1uvastatina La coadministracioacuten de ZEPATIER conlovastatina t lovastatina estas estatinas no ha sido estudiadasimvastatina t simvastatina aunque puede incrementar las
concentraciones de las estatinas Ladosis de f1uvastatina lovastatina ysimvastatina no debe exceder los 20mg diarios al coadministrarlas conZEPATIER
Agentes promotores ~ EBR La coadministracioacuten de ZEPATIER conde la vigilia ~ GZR modafinilo un inductor moderado demodafinilo CYP3A puede disminuir las
concentraciones de EBR y GZR locual conduce a un menor efectoterapeacuteutico de ZEPATIER No serecomienda su coadministracioacuten
Paacutegina 31 de 65
J ~~ iexcll~ iA El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 211312003----~- ------ -- -1-
MSD k Confidencial
1 Esta tabla no incluye todot J= disminucioacuten 1= aumentot Estas interacciones se han estudiado en adultos sanosbull Consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS maacutes adelante
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIER paraobtener una lista de los inhibido res de la HMG Co~A reductasa sin interaccionescliacutenicas de relevancia con ZEPAT1ER
Faacutermacos sin interacciones cliacutenicamente significativas con ZEPATIERLa interaccioacuten entre los componentes de ZEPATIER (elbasvir o grazoprevir) o conZEPATIER mismo y los faacutermacos siguientes se evaluoacute en estudios cliacutenicos y nose necesitoacute realizar ajustes en la dosis cuando se usa ZEPATIER con losfarmacos siguientes individualmente agentes reductores de aacutecido (inhibidores dela bomba de protones bloqueantes de H2 y antiaacutecidos) buprenorfina naloxonadigoxina dolutegravir metadona micofenolato de mofetilo pildorasanticonceptivas orales aglutinantes de fosfato pravastatina prednisonaraltegravir ribavirina rilpivirina tenofovir disoproxil fumarato y sofosbuvir(consulte la seccioacuten INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Esludios deinteracciones medicamentosas)No se preveacute una interaccioacuten medicamentosa clinicamente importante alcoadministrar ZEPATIER con abacavir emtricitabina entecavir y lamivudina
Estudios de interacciones medicamentosasSe llevaron a cabo estudios de interaccioacuten medicamentosa en adultos sanos conelbasvir grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados y faacutermacos conprobabilidad de ser coadminjstrados o faacutermacos empleados frecuentemente comosensores de interacciones de farmacocineacutetica La Tabla 9 resume los efectos delos faacutermacos coadministrados sobre la exposicioacuten de los componentes individualesde ZEPATIER (elbasvir y grazoprevir) La Tabla 10 resume los efectos de loscomponentes individuales de ZEPATIER sobre la exposicioacuten de los faacutermacoscoadministrados Para obtener informacioacuten referida a las recomendacionescliacutenicas consulte las secciones ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES eINTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Interacciones medicamentosasGrazoprevir es un sustrato de OATP18 La coadministracioacuten de ZEPATIER confaacutermacos que inhiban a los transportadores OATP18 pueden provocar un aumentocliacutenicamente importante en las concentraciones plasmaacuteticas de grazoprevirElbasvir presenta una inhibicioacuten intestinal minima de P~gp en seres humanos y noproduce ninguacuten incremento cliacutenicamente relevante de digoxina (un sustrato de P-gp) con un aumento de 11 en el AUC plasmaacutetico (consulte la Tabla 10)
Paacutegina 32 de 65
~ ~~ntA Il El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003- I
OMSD
C~~Confidencial
Grazoprevir no es un inhibidor de P-gp in vitro Por lo tanto se pueden administrarsustratos de P-gp sin realizar ajustes en la dosis al coadministrarlos conZEPATIERElbasvir y grazoprevir son inhibidores de la proteiacutena de resistencia al caacutencer demama transportadora de faacutermacos (BCRP) a nivel intestinal en seres humanos ypuede aumentar las concentraciones plasmaacuteticas de los sustratos de BCRPcoadministrados Ni elbasvir ni grazoprevir son inhibidores de OATP1 B en sereshumanosNo se preveacuten interacciones medicamentosas cliacutenicamente significativas conZEPATIER como inhibidor de otras enzimas CYP UGT1A1 y esterasas (CES1CES2 y CatA) In vitra elbasvir y grazoprevir no indujeron a CYP1A2 CYP2B6 niCYP3A Un estudio de interaccioacuten cliacutenica con montelukast confirmoacute quegrazoprevir no es inhibidor de CYP2C8 (la isoforma CYP con la maacutes baja ICso invitro)
Tabla 9 bull Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticade elbasvir o grazoprevir en presencia del faacutermaco coadministrado
Faacutermaco Reacutegimen del Reacutegimen Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministrado faacutermaco de GZR 01 N [IC 90] de la PK de GZR y EBR
coadministrado yEBR conl sin el faacutermacocoadministrado (sin efecto=
100)AVC Cmax I C
AntimicoacuteticoKetoconazol 400 mg una vez por EBR 50 7 EBR 180 129 189
dia mg (141 OO (137dosis uacutenica 229) 166) 260)
400 mg una vez por GZR 100 8 GZR 302 113 --dia mg (242 (077
dosis uacutenica 376) 167)Antimicobacteriano
Rifampina 600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 122 141 131IV mg (106 8 (112
dosis uacutenica 1Aa) 168) 153)600 mg dosis uacutenica EBR 50 14 EBR 117 129 121
PO mg (098 106 (03dosis uacutenica 139) 158) 1A3)
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 093 116 010diacutea PO mg (075 (082 (O07
una vez 117) 165) 013)por dia
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 1021 1094 177IV mg dosis (868 892 (1Aa
uacutenica 1200) 1343) 224)
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~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28~2003 bull
OMSD ~ Confidencial
600 mg dosis uacutenica GZR 200 12 GZR 835 652 162PO mg dosis (738 (516 ( 32
uacutenica 945)t 824) 198)Antirretroviral VHC
ESR 20 mg una vez por GZR 200 10 GZR 090 087 094di mg una (063 (050 (077
vez por dla 128) 152) 115)GZR 200 mg una vez por ESR 20 10 ESR 101 093 102
di mg una (083 (076 (083vez por dla 124) 113) 124)
Inhibldores de la proleasa del VIHAtazanavirl rilonavlr 300 mg1 00 mg ESR 50 0 ESR 476 415 645
una vez por dla mg una (407 (346 (551vez por dla 556) 497) 754)
300 mg 100 mg GZR 200 12 GZR 1058 624 1164una vez por dia mg una (778 (442 (796
vez por dla 1439) 881) 1702)Darunavirl rilonavir 600 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 166 167 182
dos veces por dla mg una (35 (36 ( 39vez por dla 205) 205) 239)
600 mg1 00 mg GZR 200 13 GZR 750 527 805dos veces por dla mg una (592 (404 (633
vez por dla 951) 686) 1024)Lopinavir rilonavir 400 mg1 00 mg EBR 50 10 ESR 371 287 458
dos veces por dla mg una (305 (229 (372vez por dla 453) 358) 564)
400 mg 100 mg GZR 200 13 GZR 1286 731 2170dos veces por dla mg una (1025 (565 (299
vez por dla 1613) 945) 3625)Rilonavlr 100 mg dos veces GZR 200 10 GZR 203 115 188
por dla mg dosis (60 (060 (165 256) 218) 214)UnlcaInhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolulegravir 50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 ESR 098 097 098+ GZR 200 (093 (089 (093mg una vez 104) 105) 103)por dla
50 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 12 GZR 081 064 086una vez + (067 (044 (079GZR 200 097) 093) 093)mg una vezpor dla
Raltegravir 400 mg dosis uacutenica EBR 50 mg 10 ESR 081 089 080dosis uacutenica (057 (061 (055
117) 129) 116)
VMSD ampConfidencal
400 mg dos veces GZR 200 11 GZR 089 085 090por dia mg una vez (072 (062 (082
por dla 109) 116) 099)Inhibidores no nucleoacutesidos de la transcriptasa inversa del VIH
Efavirenz 600 mg una vez por EBR 50 10 EBR 046 055 041diacutea m9 (036 (041 (028
una vez 059) 073) 059)por dla
600 mg una vez por GZR 200 12 GZR 017 013 031dla mg una (013 (009 (025
vez por dra 024) 019) 038)
Paacutegina 35 de 65
~ ~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuteminos de la Ly N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003 1iexclbullbull~~l~_- _- - - - _- - - -r
i
OMSD laquoiConfidencialRilpivirina 25 mg una vez EBR 50 19 EBR 107 107 104
por diacutea m9+ (100 115) O99 (O98GZR 200 116) 111 )mg unavez pordiacutea
25 mg una vez EBR 50 19 GZR 098 097 100por dla mg+ (O89 107) (083 (O93
GZR 200 114) 107)mg unavez pordiacutea
Inhibidor nucle6tido de la transcriptasa inversa del VIHTenofovir 300 mg una EBR 50 10 EBR 093 088 092disoproxil vez por diacutea mg una (O82 105) (077 (O81 fumarato vez por 100) 105)
dla300 mg una GZR 200 12 GZR 086 078 089vez por dia mg una (065 112) (051 (O78
vez por 118) 101 )diacutea
Reacutegimen para el VIH Reacutegimen de dosis fijaElvitegravirJ Elvitegravir EBR 50 22 EBR 218 191 238CobicistaU 150 mg mg GZR (202 235) (177 (219Emlricilabina Cobicis1at 100 mg 205) 260)Tenofovir 150mg una vezdisoproxil Emlricitabina por diacuteafumarato 200 mg300 EBR 50 22 GZR 536 459 278
mg mgf GZR (448 643) (370 (248Tenofovir 100 mg 569) 311 )disoproxil una vez
fumarato una por diacuteavez por diacutea
InmunosupresoresCiclosporina 400 mg dosis EBR 50 14 EBR 198 195 221
uacutenica mg + GZR (184 213) 184 (198200 mg 207) 247)una vezpor dia
400 mg dosis EBR 50 14 GZR 1521 1700 339uacutenica mg + GZR (1283 (1294 (282
200 mg 1804) 2234) 409)una vezpor dfa
OMSD ampConfidonol1
Mofelil 1000 mg dosis EBR 50 14 EBR 107 107 105micofenolalo uacutenica mg + GZR (00 114) (098 (097
200 mg 118) 114)una vezpor dla
1000 mg dosis EBR 50 14 GZR 074 058 097uacutenica mg + GZR (060 092) (042 (089
200 mg 082) 106)una vezpor dIe
Prednisona 40 mg dosis EBR 50 14 EBR 117 125 104uacutenica mg + GZR ( 124) (6 (097
200 rog 135) 112)una vezpor dIe
40 rog dosis EBR 50 14 GZR 109 134 093uacutenica mg + GZR (095 125) (0 (087
200 mg 162) 100)una vezpor dla
Tacrolimus 2 mg dosis EBR 50 16 EBR 097 099 092uacutenica mg+ (090 106) (088 (083
GZR 200 110) 102)rog unavez pordi
2 rog dosis EBR 50 16 GZR 112 107 094uacutenica mg + GZR (097 130) (083 (087
200 mg 137) 102)una vezpor die
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenortinaJ BmgfZmg EBR 50 15 EBR 122 113 122naloxona dosis uacutenica mg (098 152) (087 (099
dosis 148) 151)uacutenica
824 mgl 2- GZR 200 12 GZR 080 076 0696 rog una vez mg una (053 122) (040 (054
por die vez por 144) 088)di
Metadona 20120 mg EBR 50 10 E8R 171 193 186una vez por die m9 (6 251) (30 (22
una vez 286) 283)por dla
Peacutellllla 37 de 65
IZ ------------- bullbull -------T I
OMSD20-150 mg una GZR 200 12 GZR 103 088 077vez por diacutea mg una (053 197) O36 (056
vez por 214) 104)diacutea
Agentes reductores de aacutecidoFamotidina 20 mg dosis EBR 50 16 EBR 105 111 103
uacutenica mgl GZR (092 118) (098 (091 100 mg 126) 117)
dosis uacutenica20 mg dosis EBR 50 16 GZR 110 089 112
uacutenica mgl GZR (095 128) (071 (097100 mg 111 ) 130)
dosis uacutenicaPantoprazol 40 mg una vez EBR 50 16 EBR 105 102 103
por diacutea mgl GZR (093 118) O92 (092100 mg 114) 117)
dosis uacutenica40 mg una vez EBR 50 16 GZR 112 110 117
por diacutea mgl GZR (096 130) (089 (02 100 mg 137) 134)
dosis uacutenicaAglutinantes de fosfato
Acetato de 2668 mg dosis EBR 50 mg 12 EBR 092 086 087calcio uacutenica + GZR 100 (075 114) (071 (070
mg dosis 104) 109)uacutenica
2668 mg dosis EBR 50 mg 12 GZR 079 057 077uacutenica + GZR 100 (068 091) (040 (061
m9 083) 099)dosis uacutenica
Carbonato de 2400 mg EBR 50 mg 12 EBR 113 107 122seveaacutemero dosis uacutenica + GZR 100 (O94 137) (088 (102
mg dosis 129) 145)uacutenica
2400 mg EBR 50 mg 12 GZR 082 053 084dosis uacutenica + GZR 100 (O68 099) (037 (O71
mg dosis 076) 099)uacutenica
Paacutegina 38 de 65
~L_~~_~ El pr~sentedocumento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacutermjnos~~_~_~506 el Decreto~68~O~y__ D__--~r~-__
OMSD
~ ~--ampCbullbull fidec
EstalinasAtorvastatina 20 mg GZR 200 9 GZR 126 126 111
dosis uacutenica mg (097 (083 190) (100 123)una vez 164)por diacutea
Pravastatiacutena 40 mg EBR 50 12 EBR 098 097 097dosis uacutenica mg + GZR (093 (089 105) (092 102)
200 mg 102)una vezpor diacutea
40 mg EBR 50 12 GZR 124 142 107dosis uacutenica mg + (100 (100 203) (099 116)
GZR 200 153)mg una
vez por diacuteaRosuvastatina 10 mg EBR 50 11 EBR 109 111 096
dosis uacutenica mg + (098 (099 126) (086 108)GZR 200 121)mg dosisuacutenica
10 mg GZR 200 11 GZR 116 113 093dosis uacutenica mg una (094 (077 165) (084 103)
vez por diacutea 144)10 mg EBR 50 11 GZR 101 097 095
dosis uacutenica mg + (079 (063 150) (087 104)GZR 200 128)mg una
vez por diacuteaAbreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir IV intravenoso PO viacutea oral EBR+GZRadministracioacuten de GZR y EBR como comprimidos separados EBRI GZR administracioacuten de EBRy GZR como comprimido de combinacioacuten de dosis fija uacutenica
AUCO--inf para dosis uacutenica AUCO_24 para una vez por diacuteat AUCo--24
No se han analizado dosis mayores de ritonavir en el estudio de interaccioacuten medicamentosacon GZR
1 Tabla 10 Interacciones medicamentosas Cambios en la farmacocineacuteticaiexcl para el faacutermaco coadministrado en presencia de elbasvirt grazoprevir o elbasvir y grazoprevir coadministrados
OMSD tiConfidencial
Faacutermaco Reacutegimen Administrac Reacutegime N Relacioacuten de la media geomeacutetricacoadministra del Ioacuten de EBR n de [le 90J de la PK del faacutermaco
do faacutermaco yo GZR EBR coadministrado conl sin EBRcoadminis yo yo GZR (sin efecto= 100)trado GZR AUC Cmax ClIe
Sustrato de P-gpDigoxina Digoxina EBR 50 mg 18 111 147
025 mg una vez (102 (125dosis uacutenica por dla 122) 173)
Sustrato de CYP3AMidazolam Midazolam GZR 200 mg 11 134 115
2 mg dosis una vez (129 (0 uacutenica por dla 139) 131 )
Sustrato de CYP2C8Montelukast Montelukas GZR 200 mg 23 1 11 092 139
t una vez (01 (081 (2510 mg por dra 120) 106) 156)
dosis uacutenicaAntirretroviral VHC
GS-331007 Sofosbuvir EBR + GZR 50 mg + 16 113 087 153400 mg dosis 200 mg (105 (078 (143
uacutenica una vez 121) 096) 163)por diacutea
Sofosbuvir Sofosbuvir EBR + GZR 50mg+ 16 243 227 -400 mg dosis 200 mg (212 (172
uacutenica una vez 279t 299)por dla
Inhibidor de la proteasa del VIHAtazanavirl Atazanavir EBR 50 mg 8 107 102 115ritonavir 300 mgl una vez (098 (096 (102
ritonavir 100 por diacutea 117) 108) 129)mg una vezpor dla
Atazanavjr GZR 200 mg 11 143 112 123300 mgl una vez (30 (01 (113
ritonavir 100 por dla 157) 124) 134)mg una vezpor dla
Paacutegina 40 de 65
~l El prilsimle documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de ia Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto W 2832003 J
_ T_ - - u bull -- - - - - --- - - r -
ampiConfidencialOarunavirl Darunavir EBR 50 mg 8 095 095 094ritonavir 600 mgl una vez O86 (085 (085
ritonavir 100 por diacutea 106) 105 105)mg dos
veces por diacuteaDarunavir GZR 200 mg 13 111 110 100600 mgl una vez (099 (096 (085
ritonayir 100 por dra 124) 125 118mg dos
veces por diacuteaLopinavirl Lopinavir 400 EBR 50 rng 9 102 102 107jritonavir mgl ritonavir una vez (093 (092 (097
100 mg dos por diacutea 113) 113 118veces por diacuteaLopinavir 400 GZR 200 mg 13 103 097 097mgl ritonavir una vez (096 (088 (081 100 mg dos por diacutea 116) 108 115veces por diacutealnhibidores de la transferencia de las hebras de la integrasa del VIH
Dolutegravir Dolulegravir EBR + GZR 50mg+ 12 116 122 11450 mg dosis 200 mg (100 (105 (095
uacutenica una vez 134) 140 136)por diacutea
Raltegravir Raltegravir EBR 50 mg 10 102 109 099400 mg dosis dosis (081 (083 (080
uacutenica uacutenica 127) 144) 122)~Raltegravir GZR 200 mg 11 143 146 147
400 una vez O89 (078 (109mg dos por diacutea 230) 273) 200)
veces por dla
I Inhibidor no nucJeoacutesido de la transcriptasa inversa del VIHEfavirenz Efavirenz EBR 50 mg 7 082 074 091
600 mg una una vez (078 (067 (O87vez por dra por dla 086) 082) 096)Efavirenz GZR 200 mg 11 100 103 093
600 mg una una vez O96 O99 (O88vez por dla por diacutea 105) 108) 098)
Rilpivlrina RiJpivirina 25 EBR + GZR 50mg+ 19 113 107 116mg una vez 200 mg 107 (097 (109por dia una vez 120) 117) 123)
por dla
Paacutegina 41 de 65
f ~ ~~oacuteo~ ~mg~2~~ = ~Y ~06~ 2628I2o~~81~
MSDInhibidor nucleoacutelido de la transcriptasa inversa del VIH
Tenofovir Tenofovir EBR 50 mg 10 134 147 129disoproxil disoproxil una vez (23 (32 (8fumaralo fumaralo 300 por diacutea 147) 163) 141 )
mg una vezpor diacutea
Tenofovir GZR 200 mg 12 118 114 124disoproxil una vez (09 (104 (110
fumarato 300 por diacutea 128) 125) 139)mg una vez
por diacuteaReacutegimen para el V1H Reacutegimen de dosis fija
Elvitegravir Elvilegravir EBRI GZR 50 mgl 22 110 102 131150 mgl 100 mg (00 (093 (
Cobicista1 una vez 121 ) 111 ) 155)150 mgl por diacutea
Cobicistat Emtricitabina EBRI GZR 50 mg 22 149 139 --200 mg300 100 mg (142 (29mg Tenofovir una vez 157) 150)
disoproxil por diacuteaEmtricitabina fumaralo una EBRJGZR 50 mgl 22 107 096 119
vez por diacutea 100 mg (03 (090 (3una vez 110) 102) 125)por diacutea
Tenofovir EBRf GZR 50 mgl 22 118 125 120disoproxil 100 mg (113 (114 (115fumaralo una vez 124) 137) 126)
por diacuteaInmunosupresores
Ciclosporina Ciclosporina EBR + 200 mg + 14 096 090 100400 mg dosis GZR 50 mg (090 (085 (092
uacutenica una vez 102) 097) 108) fi
por diacuteaAcido Mofelil EBR + 200 mg + 14 095 085 -micofenoacutelico micofenolalo GZR 50 mg (087 (067
1000 mg una vez 103) 107)dosis uacutenica por diacutea
Prednisotona Predniacutesona EBR + 200 mg + 14 108 104 --40 mg dosis GZR 50 mg (0 (099
uacutenica una vez 116) 109)por dla
Prednisona Prednisona EBR+ 200 mg + 14 108 105 -40 mg dosis GZR 50 mg (100 (00
uacutenica una vez 117) 110)por diacutea
OMSD eacute~Confidencial
Tacrolimus Tacrolimus EBR + 200 mg + 14 143 060 1702 mg dosis GZR 50 mg (124 (052 (149
uacutenica una vez 164) 069) 194) fipor diacutea
Anticonceptivo oralEtinil 003 mg EEI EBR 50 mg 20 101 110estradiol 015 mg lNG una vez (097 (105(EE) dosis uacutenica por diacutea 105) 116)Levonorgestr EBR 50 mg 20 114 102el una vez (1Q4 (095(LNG) por diacutea 124) 108)
GZR 200 mg 20 110 105una vez (05 (098por diacutea 114) 112)
GZR 200 mg 20 123 093 --una vez (115 (084por diacutea 132) 103)
Tratamiento de sustitucioacuten de opiaacuteceosBuprenorfina Buprenorfina EBR 50 mg 15 098 094 098
8 mg una vez (089 (082 (088Naloxona 2 por diacutea 108) 108) 109)mg dosisuacutenica
Buprenorfina GZR 200 mg 12 098 090 --8-24 mgl una vez (081 (076
Naloxona 2-6 por diacutea 119) 107)mg una vezpor diacutea
R- Metadona Metadona EBR 50 mg 10 103 107 11020-120 mg una vez (092 (095 (096una vez por por diacutea 115) 120) 126)
diacuteaMetadona EBR 50 mg 10 109 109 120
20-150 mg una vez (094 (095 (098una vez por por dla 126) 125) 147)
diacuteas- Meladona Metadona GZR 200 mg 12 109 103
20-120 mg una vez (02 (096una vez por por diacutea 117) 111 )
dlaMetadona GZR 200 mg 12 123 115 --20-150 mg una vez (2 (107una vez por por diacutea 135) 125)
diacutea
Paacutegina 43 de 65
MSD ampConfidenc1
Eslalinas Atorvastatina Atorvastatina EBR + GZR 50 mg + 16 194 434 021
10 mg dosis 200 mg (63 (310 (017uacutenica una vez 233) 607) 026)
I por diacuteaAtorvastatina GZR 200 mg 9 300 566 --20 mg dosis una vez (242 (339
uacutenica por dia 372) 945)Pravastatina Pravastalina EBR + GZR 50 mg + 12 133 128 --
I40 mg dosis 200 mg (09 (105
uacutenica una vez 164)~ 155por diacutea
Rosuvastatin ROSUv3statin EBR + GZR 50mg+ 12 226 549 098a a 10 mg 200 mg (89 (429 (084
dosis uacutenica una vez 269) 704 113por diacutea
GZR 200 mg 12 159 425 080una vez (33 (325 (070por diacutea 189) 556) 091 )
Abreviaturas EBR elbasvir GZR grazoprevir EBR + GZR administracioacuten de EBR y GZRcomo comprimidos por separado
bull AUCo_inl para la administracioacuten en dosis uacutenica AUCO_24 para administracioacuten una vez por diacuteaAUCObull12 para administracioacuten dos veces por diacutea
t C24 para administracioacuten una vez por diacutea C12 para administracioacuten dos veces por diacutea N=14bull c N=10N= 8
Interacciones faacutermaco-alimentariasZEPATIER se puede tomar con alimentos o en forma independiente de ellos
Interacciones del faacutermaco con hierbasLa coadministracioacuten de ZEPATIER con la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) estaacute contraindicada
Interacciones faacutermaco laboratorioNo se han establecido interacciones con las pruebas de laboratorio cliacutenico
ESTUDIOS CLiacuteNICOSResentildea de estudios cliacutenicosLa seguridad y eficacia de ZEPATIER (elbasvir + grazoprevir FDC) se evaluaronen 8 estudios cliacutenicos realizados en aproximadamente 1800 participantes coninfeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) con genotipo (GT) 1 3 o 4 y enfermedad
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L1 ~~~ El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los t~rminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 2832003- JIJ~ I-_ _ _ --- _ - _ _ _u _ _1_ - iexcl
OMSD
CConfidenClal
hepaacutetica compensada (con oEn la Tabla 13 se proporciona una resentildea de los estudios
sin cirrosis)
Tabla 13 - Resumen de los disentildeos de estudios cliacutenicos en el tratamiento dela infeccioacuten por hepatitis e croacutenica
Estudio Poblacioacuten Ramas del Disentildeo del estudioestudio yduracioacuten
(Cantidad departicipantestratados)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado dobleTN TN con o sin durante 12 ciego controlado con placebo en(P060) cirrosis semanas (N= pacientes nunca antes tratados
306) (TN) con infeccioacuten de genotipoPlacebo (GT) 1 o 4 con o sin cirrosisdurante 12 Los participantes fueronsemanas (N= randomizados seguacuten una105) relacioacuten 31 a ZEPATIER
durante 12 semanas (ITG) o aplacebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con ZEPATIER durante12 semanas (DTG)
C-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio abierto realizado enCOINFECTION TN con o sin durante 12 participantes TN coinfectados(P061 ) cirrosis semanas (N= por VHC VIH-1 con infeccioacuten de
Coinfeccioacuten 217) genotipo 1 o 4 con o sin cirrosisVHC VIH-1 Los participantes recibieron
ZEPATIER durante 12 semanasC-SURFER GT1 EBR + GZR Estudio randomizado doble(POS2) TN o TE con durante 12 ciego controlado con placebo en
o sin cirrosis semanas (N= participantes con infeccioacuten de GTEnfermedad 122) 1 con o sin cirrosis con ERC en
renal Placebo durante estadio 4 (eGFR 15-29croacutenica 12 semanas (N= mlmin173 ni2) o en estadio 5(ERC) 113) (eGFR lt 15 mlmin173 m
incluidos participantes enhemodiaacutelisis nunca antes
Paacutegina 45 de 65gtiexcl ~ltfcl Iiexcl ~rEl pr~5ente documento electroacutenico ha sido firma~o ~igitalmente en Io~_teacutenninoS de la Ley W 25506 el Decreto W 262812002 y el Decreto N 2832003
OMSD
C-WORTHY(P035)
GT 1 3TN con o sin
cirrosisTE
respondedornulo con osin cirrosis
TN concoinfeccioacutenpor VHCVIH-1 sin
cirrosis
EBR + GZRdurante 8 12 o18 semanas (N=13631 Y 63respectivamente)EBR~ + GZR~ +RBVt durante 812 o 18semanas (N=15260 Y 65respectivamente)
fiC Confidencial
tratados o que habiacutean fracasadoen un tratamiento previo con IFNo peg-IFN tRBV Losparticipantes fueronrandomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a uno de [os gruposde tratamiento siguientes EBR +GZR durante 12 semanas (ITG)o placebo durante 12 semanasseguido por un tratamientoabierto con EBR + GZR durante12 semanas (OTG) Asimismo11 sujetos recibieron EBR + GZRen forma abierta durante 12semanas (rama PK intensiva)Estudio de ramas muacuteltiples y enetapas muacuteltiples randomizado yabierto que incorporoacute aparticipantes con infeccioacuten de GT1 o 3 nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con untratamiento previo peg-IFN tRBV En la etapa en que seevaluoacute una duracioacuten detratamiento menor enparticipantes con infeccioacuten de GT1b sin cirrosis los individuosfueron randomizados seguacuten unarelacioacuten 11 a EBR + GZR con osin RBV durante 8 semanas Enla etapa que evaluoacute aparticipantes TN con infeccioacuten deGT 3 sin cirrosis losparticipantes fueronrandomiacutezados a EBR + GZR conRBV durante 12 o 18 semanasEn las demaacutes etapas losparticipantes con infeccioacuten de GT1 con o sin cirrosis que eran TN
OMSD iexclampConfidenc1(con o sin coinfeccioacuten por VHCIVIH-1) o respondedores nulos apeg-IFN + RBV fueronrandomizados a EBR + GZR cono sin RBV durante 8 12 o 18semanas
C-SCAPE GT4 EBR + GZR Estudio randomizado y abierto(P047) TN sin durante 12 que incorporoacute a participantes
cirrosis semanas (N= nunca antes tratados con10) EBR~ + infeccioacuten de genotipo 4 sinGZR~ + RBVt cirrosis Los participantes fuerondurante 12 randomizados seguacuten unasemanas (N= relacioacuten 11 a EBR + GZR10) durante 12 semanas o a EBR +
GZR + RBV durante 12 semanasC-EDGE GT 1 4 ZEPATIER Estudio randomizado abierto enTE TE con o sin durante 12 o 16 sujetos con infeccioacuten de GT 1 o(P068) cirrosis semanas (N= 4 con o sin cirrosis con o sin
coinfecci6n 105y101 coinfeccioacuten por VHCI VIH-1 queVHCI VIH-1 respectiva- habiacutean fracasado con un
mente) tratamiento previo con peg-IFN +ZEPATIER + RBV Los participantes fueronRBVt durante 12 randomizados seguacuten unao 16 semanas relacioacuten 111 1 a uno de los(N= 104 Y 104 grupos de tratamiento siguientesrespectivamente) ZEPATIER durante 12 semanas
ZEPATIER + RBV durante 12semanas ZEPATIER durante 16semanas o ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas
C- SALVAGE GT1 EBR + GZR + Estudio abierto en participantes(P-048) TE con RBV durante 12 con infeccioacuten de GT 1 con o sin
reacutegimen semanas (N= cirrosis que habiacutean fracasadoinhibidor de 79) con un tratamiento previo conla proteasa boceprevir simeprevir odel VHC telaprevir en combinacioacuten concon o sin pe9-IFN + RBV Loscirrosis participantes recibieron EBR +
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7 fit ) rA El presente documento electr6nico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003 - iexcl
OMSD ~ Confidencial
GZR RBV durante 12 semanasC-SWIFT GT 1 3 ZEPATIER + Esludio abierto de ZEPATIER +(PO4) TN con o sin sofosbuvir~ sofosbuvir en participantes con
cirrosis durante 8 o 12 infeccioacuten de GT 1 o 3 Lossemanas en GT participantes no cirroacuteticos con3 (N= 15 Y N= infeccioacuten de GT 3 fueron26 randomizados (11 ) a 8 o 12respectivamente) semanas de tratamiento y losZEPATIER + cirroacuteticos con infeccioacuten de GT 3sofosbuvir~ recibieron 12 semanas dedurante 4 6 u 8 tratamientosemanas en GT Los participantes no cirroacuteticos1 (N=3150y con infeccioacuten de GT 1 fueron21 randomizados (11 ) a 4 o 6respectivamente) semanas de tratamiento y los
cirroacuteticos con infeccioacuten deGT 1 fueron randomizados (11)a 6 u 8 semanas de tratamiento
GT GenotipoTN- Nunca antes tratadosTE- Con experiencia en tratamientos (fracasos con un tratamiento previo con interferoacuten [IFN] opeginterferoacuten alfa [peg-IFN] con o sin ribavirina (RBV) o intolerantes a un tratamiento anterior)ITG- Grupo de tratamiento inmediatoDTG Grupo de tratamiento demoradoERe= Enfermedad renal croacutenicaPbo Placebo
EBR elbasvir 50 mg GZR grazoprevir 100 mg EBR + GZR- coadminis1rados como agen1esuacutenicosRBV se administroacute a una dosis diaria total de 800 mg a 1400 mg basada en el peso (consultela seccioacuten POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN)Fracaso en un tratamiento previo con boceprevir telaprevir o simeprevir en combinacioacuten conpeg-IFN + RBVLa dosis de sofosbuvir fue de 400 mg una vez por dia
El criterio de valoracioacuten principal fue la respuesta viroloacutegica sostenida en todos loseacutestudios y se definioacute como un nivel de ARN del VHC inferior al liacutemite decuantificacioacuten (LLOQ) a las 12 semanas posteriores a culminar el tratamiento(SVR= respuesta viro loacutegica sostenida) Durante estos estudios cliacutenicos los valoresde ARN del VHC se midieron empleando la prueba COBAS AmpliPrepl COBASTaqman HCV (versioacuten 20) con un LLOQ de 15 Ulfml de ARN del VHC conexcepcioacuten del estudio C-WORTHY y C-SCAPE en los cuales la prueba tuvo unLLOQ de 25 Ulml de ARN del VHC
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$~LIEl presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley W 25506 el Decreto N 262812002 y el Decreto W 283120d3- Ibull~e ---- - -~- -- --- --- - ~------- -r - J
IIVMSDI
~ Confidencial
Estudios cliacutenicos en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 y 4
I Los datos demograacuteficos y las caracteriacutesticas basales para los participantes nunca~antes tratados con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 tratadoscon ZEPATIER durante 12 semanas en los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION C-SURFER C-WORTHY y C-SCAPE se suministran en la Tabla
114
(Tabla14 Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de los participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis tratados con ZEPATIER durante 12bullsemanas
Estudio CEDGE TN CEDGE C-SURFER c- C-SCAPE Todos los(P060) COINFECTION (ERC WORTHY (P047) estudios
(Coinfeccioacuten estadio 4-5 (P035) VHCNlH-1) inclusive(P061) hemodiaacutelisi
s)(P052)
1 Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER EBR + GZR EBR+ EBR+12 semanas 12 semanas 12 GZR GZR
N= 306 N= 217 semanas 12 12 N= 737
In () n () N= 101 semanas semanas n ()
n () N= 103 N= 10n () n ()
CaracteriacutesticasEdad (antildeos)Media (DE) 52 (11) 49 (9) 57 (9) 51 (12) 45 (7) 52 (11)SexoMasculino 16B(55) 1B2 (B4) 74 (73) 66 (64) 6 (60) 496 (67)RazaBlanca 190 (62) 166 (76) 51 (50 BB (B5) 8 (BO) 503 (6B)Negra o 59 (19) 3B (1B) 46 (46) 10 (10) 1 (10) 154(21)afroamericanaAsiaacutetica 45 (15) 6 (3) 3 (3) 2 (2) 1 (10) 57 (B)Otra 12 (4) 7 (3) 1 laquo1) 3 (3) O (O) 23 (3)Genotipo IL28BCC 9B (32) 77 (35) 26 (26) 26 (25) 3 (30) 230(31)No-Ce 206 (67) 140 (65) 73 (72) 77 (75) 7 (70) 503 (6B)Desconocido 2laquo1 O (O) 2 (2) O (O) O (O) 4 laquo1)Genotipo VHC1a j 157 (51) 144 (66) 53 (52) 72 (70) O (O) 426 (5B)
I
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_ ~-=I preento~~ment~~Ie~roacuten~cohasidofirmad~di~italmerieenlo~rmin~e la oy_N25_6~elDecretoN~~~2002 y elDecretoN28312003tI
OMSD iexcleacute Confidenciallb 131 (43) 44 (20) 48 (48) 29 (28) O (O) 252 (34)1~Otro O (O) 1 laquo1) O (O) 2 (2) O (O) 3 laquo1)4 18 (6) 28 (13) O (O) O (O) 10(100) 56 (8)ARN del VHCbasalgt800000 Ulml 215 (70) 127(59) 56 (55) 85 (83) 7 (70) 490 (66)Estado de lacirrosis
No cirroacutetico 236 (77) 182(84) 97 (96) 74 (72) 10(100) 599(81)Cirroacutetico 70 (23) 35(16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Estadio de laFlbroslshepaacutetica(puntaJeMETAVIR) tFOa F2 201 (66) 159(73) 74 (73) 66 (64) 10 (100) 510 (69)F3 35(11) 23 (11) 11 (11) 8 (8) O (O) 77 (10)F4 70 (23) 35 (16) 4 (4) 29 (28) O (O) 138 (19)Coinfeclados O (O) 217 (100) O (O) 30 (29) O (O) 247 (34)VHCIVIH
Mediante biopsia de hlgado o por pruebas no invasivas Doce participantes en el estudio C-SURFER con datos de fibrosis incompletos se contaron como nocirroacuteticos y no estaacuten incluidos en el estadio de fibrosis hepaacutetica
Resultados del estudioLa Tabla 15 presenta los resultados del tratamiento para ZEPATIER enparticipantes nunca antes tratados de los estudios C-EDGE TN C-EDGECOINFECTION CSURFER CWORTHY y CSCAPE y de datos tomados enconjunto provenientes de dichos estudios En los estudios C-EDGE TN y C-SURFER se presentan los resultados del tratamiento para los participantestratados con ZEPATIER en los grupos de tratamiento inmediato y en la rama dePK intensiva En los estudios CWORTHY y CSCAPE el agregado de RBV a losregiacutemenes no mostroacute mejoras en los resultados del tratamiento Por lo tanto en laTabla 15 soacutelo se presentan las ramas de tratamiento de 12 semanas sin RBV
Tabla 15 bull Resultados despueacutes de 12 semanas de tratamiento enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis
Paacutegina 50 de 651tiI bullbull~ I) ~ El presente documento electr(mico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto W 26282002 yel Decreto W 28312003-
J~ -- --- - - - ---- ---~ -1 j
MSD ~ Connonnclal
Estudio C-EDGE C-EDGE CSURFER C C-SCAPE Todos losTN COINFECTION (ERe estadio WORTHY (P047) estudios
(P060) (Coinfeccioacuten 45 inclusive (P035)VHCNIH-1) hemodiaacutelisis)
(P061) (P052)Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER EBR+ GZR EBR+ EBR+
12 12 semanas 12 semanas GZR GZRsemanas N= 217 N= 101 12 12 N= 737N= 306 semanas semanas
N= 103 N= 10
SVR general 95 95 (206217) 95 (961101) 94 90 95(291306) (971103) (910) (699737)
lC95 (920 972) (911 974) (888 984) (877 (55S (930 963)978) 998)
Resultados para los sujetos sin SVRFracaso lt 1 0 (0217) 0 (0101) 2 0 (010) lt 1viroloacutegico (1306) (2103) (3737)durante eltratamientoRecidiva 3 3 (7217) 0(0101) 2 0 (010) 3
(10306) (2103) (19737)Otrot 1 (4306) 2 (4217) 5(5101) 2 10 2
(2103) (110) (16737)SVR por genotipoGT1a 92 94 (136144) 98 (5253) 93 94
(144157) (6772) (399426)GT 1b 98 96 (4345) 92 (4448) 97 ---- 96
(129131) (3031) (246255)GT4 100 96 (2728) -- - 90 96
(1818) (910) (5456)SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticosS 94 94 (171182) 95 (9297) 93 90 94
(223236) (6974) (910) (564599)Cirroacuteticos 97 100 (35135) 100 (44) 97 __ 98
(6870) (2829) (135138)SVR por estado del VIHMonoinfectado 95 --- 95 (96101) 97 90 95por el VHC (291306) (7173) (910) (467490)Coinfectado --- 95 (207218) --- 87 _- 94VHCNIH-1 (2630) (232247)
Intervalo de confianza basado en el meacutetodo Clopper-Pearson bull Incluye a participantes con rebrote viroloacutegicot Otros incluyen a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos los
que se perdieron para el seguimiento o los que fueron retiradosIncluye tos subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1bIncluye a 1 participante con estado cirroacutetico desconocido en el estudio C-SCAPE
Paacutegina 51 de 65
1 of$bullbullbull~f ~~EI pre~ledoc~mentoele~~ic~ hasidofirmad~digitalmen~en lo~rminos~e la L~~N 25506~DecretoN 26281002y el De~to N~200r
MSD k Confidencial
Ninguno de los participantes infectados por el VIH-1 cambioacute su reglmen detratamiento antirretroviral por peacuterdida de la supresioacuten del ARN del VIH-1 enplasma En los participantes nunca antes tratados [os resultados del tratamientofueron congruentes en aquellos con o sin cirrosis compensada y en participantescon o sin coinfeccioacuten por el VHC VIH-1 Los resultados del tratamiento fueroncongruentes en los participantes con ERe avanzada o sin dicha enfermedadincluidos los participantes sometidos a hemodiaacutelisis
Estudio cliacutenico con 8 semanas de tratamiento en participantes nunca antestratados sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 bEn el estudio C-WORTHY fueron tratados participantes nunca antes tratados conHCC de genotipo 1b sin cirrosis con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanasLas caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para los participantes nunca antestratados sin cirrosis y sin coinfeccioacuten por el VIH-1 con infeccioacuten por HCC degenotipo 1 b tratados con ZEPATIER durante 8 semanas se proporcionan acontinuacioacutenEn el estudio C-WORTHY participantes nunca antes tratados con HCC degenotipo 1b sin cirrosis fueron tratados con EBR + GZR con o sin RBV durante 8semanas En participantes tratados con EBR + GZR sin RBV la mediana de lasedades fue de 56 antildeos (rango 28 a 71 antildeos) 42 fueron hombres 81 de razablanca 19 de raza negra o afroamericanos 3 fueron hispaacutenicos o latinos lamedia del iacutendice de masa corporal fue de 28 kgm2 87 tuvieron niveles de ARNdel VHC basales mayores a 800000 VII mi 90 tuvieron alelas no CC de IL28B(CT o TT) y 100 tuvieron niveles plaquetarios ~100 10[3]microl y de albuacutemina~35 gdl basales por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas todos eran nocirroacuteticos y 94 (2931) tuvieron puntajes METAVIR de FO-F2 y los otros 2participantes tuvieron un puntaje METAVIR de F3
Resultados del estudioLos resultados del tratamiento en participantes nunca antes tratados con genotipo1b sin cirrosis que recibieron EBR + GZR durante 8 semanas en el estudio CWORTHY se presentan en la Tabla 16 El agregado de RBV no mostroacute mejorar losresultados del tratamiento observados con EBR + GZR
IVMSDTabla 16 CaWORTHY Resultados del tratamiento despueacutes de 8 semanas
de tratamiento en participantes nunca antes tratados sin cirrosiscon infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1b
Estudio C-WORTHYI P(035)Reacutegimen EBR + GZR
I 8 semanasN= 31
SVR general 94 (2931)IICal95 (786 992)13esultado para los participantes sinSVR
Fracaso viroloacutegico durante el 0(031)tratamientoRecidiva 6 (231)
SVR por estadio de fibrosis hepaacuteticaMetavr FO a F2 97 (2829)
rMetavir F3 50 (12)I Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
Estudios cliacutenicos en participantes con experiencia en tratamientos coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1 04
Estudio C-EDGE TE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo con PEG-1FN con RBVEn la Tabla 17 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losp~rticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten por hepatitis e croacutenicade genotipo 1 o 4 que fracasaron con un tratamiento previo con PEG-IFN y RBV
Peacuteglna 53 de 65
lt ~~ presenle+~~mento eleetroacute~iCoha sido frrmado~igitalmenteen IO~eacutermino de la Ley N 255~6 el Decreto N 262812002Yel Decreto N 2~312003iacute
I
tiConfidencialCEDGE TE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para losparticipantes con experiencia en tratamientos con infeccioacuten porhepatitis e croacutenica de genotipo 1 o 4 que fracasaron con untratamiento previo con PEG-IFN y RBV con o sin cirrosis
II
I
II~MSDITabla 17
Estudio CEDGE TEI (P068)Reacutegimen ZEPATIER ZEPATIER + ZEPATlER ZEPATIER +
12 semanas RBV 16 semanas RBVN= 105 12 semanas N= 101 16 semanas
N= 104 N= 104n () n () n (lo) n (lo)
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 56 (10) 55 (8) 55 (10) 55 (10)
SexoHombres 66 (63) 72 (69) 67 (66) 63(61)
RazBlanca 66 (63) 70 (67) 72(71) 78 (75)
Negra o 23 (22) 24 (23) 9 (9) 15 (14)
afroamericanaAsiaacutetica 15 (14) 9 (9) 18(18) 8 (8)
Otra 1 laquo1) 1 laquo1) 2 (2) 3 (3)
Genotipo IL28BCC 20 (19) 16(15) 25 (25) 20 (19)
NaCe 84 (80) 86 (83) 76 (75) 84 (81)
Faltante 1 laquo1) 2 (2) O (O) O (O)
Geacutenotipo VHC1 61 (58) 60 (58) 48 (48) 58 (56)
1b 34 (32) 29 (28) 48 (48) 36 (35)
1-0tro 1 laquo1) O (O) O (O) 2 (2)
4 I 9 (9) 15 (14) 5 (5) 8 (8)
ARN VHC basal(Ulfml)gt 800000 Ulml 84 (80) 75 (72) 83 (82) 76 (73)
Estado decirrosisNo cirroacuteticos 68 (65) 69 (66) 65 (64) 68 (65)
Cirroacuteticos 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)
Estadio de laFibrosishepaacutetica(puntajeMETAVIR) t
FOaF2 49 (47) 55 (53) 53 (52) 55 (53)F3 19 (18) 14 (13) 12 (12) 13 (12)
Iiexcl
I
1I Paacutegina 54 de 65~
I El presente documento electroacutenico tia sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26282002 Y el Decreto N 28312003- t1- ~~gt _iexcl- --------_-- - - - ---- - -
II
I~MSDI
ampConfidencial
II Resultados del estudio
En la Tabla 18 se presentan los resultados del tratamiento en participantest~atados con ZEPATIER con o sin RBV durante 12 o 16 semanasI
T~bla 18 Estudio CEDGETE Resultados del tratamiento despueacutes de 120116 semanas de tratamiento en participantes con experiencia entratamientos que fracasaron con un tratamiento previo con peg-IFN y RBVcon o sin cirrosis
I
F4 37 (35) 35 (34) 36 (36) 36 (35)Coinfectados 6 (6) 5 (5) 6 (6) 4 (4)VHCVIH
1( Por biopsia de hiacutegado o pruebas no invasivas
iexcl Estudio C-EDGE TEI (P068)
I Reacutegimen ZEPATlER ZEPATIER + RBV ZEPATIER ZEPATIER + RBV
i 12 semanas 12 semanas 16 semanas 16 semanas
I N= 105 N= 104 N= 101 N= 104SVR general 92 (97105) 94 (98f104) 9310(940) 97 101t104
le 95 ~ (855 967) (879 979) (862 972) (98 994)Re~ultado para los participantes sin SVRFracaso 0 (0105) 0 (01104) 2 (2101) 0 0104
virOacuteloacutegico duranteel tatamientoRe6idiva 6 (6105) 6 (6104) 4 (4101) 0 (0104)
Otrbt 2 (2105) 0 (0104) 1 (1101) 3 (3104)
SVR por genotipoGT1a 90 (5561) 93 (5660) 94 (45f48) 95 (SS58)
GTi1bt 100 (3535) 97 (2829) 96 (4648) 100 (3838)GT4 78 (79) 93 (14115) 60 (35) 100 (88)
SV~ por estado de cirrosisNo qirroacutetico 94 (6468) 97 (6769) 92 (6065) 96 (6568)
Cirroacutetico 89 (3337) 89 (3135) 94 (3436) 100 (3636)Respuesta a un tratamiento previo contra el VHCFracaso 89 (62170) 91 (60f66) 92 (6065) 95 (6366)viroloacutegico duranteel trdtamiento ~Reci~ivante 100 (3535) 100 (3838) 94 (3436) 100 (3838)
SVRpor estado del VIHMonoinfectado 92 (9199) 94 (93199) 94 (8995) 97 (97100)por el VHCCoinfeGtado por 100 (66) 100 (55) 83 (56) 100 (4f4)
VHci VIH
bull BBsado en el meacutetodo Clopper-Pearson
OMSDiexclC Confidencial
L bull
Incluye a participantes con rebrote viroloacutegico o reactivacioacuten viralt Otro incluye a los participantes que discontinuaron por evento adverso que se perdieron para
el seguimiento o que fueron retirados~ Incluye a los subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b11 Incluye a los participantes con respuesta nula y parcial
Se logroacute una Respuesta viroloacutegica (SVR) general en el 92 y 97 de losparticipantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanas y ZEPATIER + RBVdurante 16 semanas respectivamente La SVR fue de 100 en los participantespreviamente recidivantes que recibieron ZEPATIER durante 12 semanasindependientemente del genotipo o de la presencia de cirrosis La SVR fue de100 en los participantes con genotipo 1b que recibieron ZEPATIER durante 12semanas independientemente de la presencia de cirrosis o de respuesta a untratamiento previo contra el VHCEntre los participantes con genotipo 1a o 4 y con respuesta nula o parcial lamayor respuesta se logroacute con la administracioacuten de ZEPATIER + RBV durante 16semanas En los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantes con osin cirrosis y ninguacuten participante fue calificado como fracaso viroloacutegico Se logroacuteSVR en 93 de los participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 16semanas 90 de los participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 16semanas 90 en participantes que recibieron ZEPATIER + RBV durante 12semanas y 84 en participantes que recibieron ZEPATIER solo durante 12semanasNo se observaron fracasos viroloacutegicos para el VIH-1 en participantes que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con peg-IFN + RBV con coinfecci6n por elVHC y el VIH-1 En participantes con experiencia previa en tratamientos losresultados fueron congruentes ya sea que presentaran o no cirrosis compensaday que tuvieran o no coinfeccioacuten por el VHCI VIH-1
Estudio C-SALVAGE - Participantes con experiencia en tratamientos quefracasaron con un tratamiento previo de PEG-IFN + RBV + un tratamiento coninhibidores de la proteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)En la Tabla 19 se presentan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SALVAGE para participantes que fracasaron con un tratamiento previocon peg-IFN + RBV con un inhibidor de la proteasa del VHC con infeccioacuten degenotipo 1 con o sin cirrosis tratados con GZR + EBR + RBV durante 12semanas
Paacutegina 56 de 65
-vJ ~~ Mr El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente e~ los teacuterminos de la Ley Ndeg 25506 el Decreto W 26282002 y el-Decreto N 2831200~-
MSD amplConfidencialTabla 19 ~ C-SALVAGE Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para
participantes con experiencia en tratamientos que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo de PeglFN + RBV + untratamiento con inhibidores de la proteasa del VHC (boceprevirsimeprevir o telaprevir)
Estudio C-SALVAGE(P048)
Reacutegimen GZR 100 mg + EBR 50 mg + RBV12 semanas
No 79n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 5410SexoHombres 46 (58)RazaBlanca 77 (97)Negra o afroamericana 2 (3)Genotipo IL28B
ce 2 (3)Nace 77 (97)Genotipo VHC1a 30 (38)1b 49 (62)ARN VHC basal(UIml)gt 800000 Ulfml 50 (63)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 45 (57)Cirroacuteticos 34 (43)Estadio de la Fibrosls hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 37 (47)F3 8(10)F4 34 (43)Sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la liacutenea basalAusencia 43 (54)Presencia 36 (46)
I T Por biopsla hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEl resultado del tratamiento en participantes tratados con ZEPATIER con ribavirinadurante 12 semanas se presenta en la Tabla 20
1
OMSD ampCondonol1
Tabla20 C-SALVAGE Resultado del tratamiento en participantes conexperiencia en tratamientos que fracasaron con un tratamientoprevio con Peg-IFN + RBV + un tratamiento con lnhlbldores de laproteasa del VHC (boceprevir simeprevir o telaprevir)
Estudio C-5ALVAGE(P048)
Reacutegimen EBR 50 mg + GZR 100 mg + RBV12 semanasN= 79
SVR General 96 (76179)IC95 (893 992)
Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (O)Recidiva 4 (3179)Otro 0 (O)
SVR por genotipo1 93 (2830)1b 98 (4849)
SVR por estado de la cirrosisNo cirroacuteticos 98 (4445)Cirroacuteticos 94 (3234)
Sustituciones de NS3 asociadas a resistenciaen la linea basalAusencia 100 (43143)Presencia 92 (3336)Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
bull Otro Incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
La SVR general se logroacute en 96 (76179) de Jos participantes que recibieron EBR +GZR + RBV durante 12 semanas El 4 (3179) de los participan1es no logr6 SVRpor recidiva Los resultados del tratamiento fueron congruentes en participantescon genotipo 1a y genotipo 1b en participantes con respuesta diferente a untratamiento previo contra el VHC y en participantes con o sin cirrosis Asimismofueron congruentes en participantes con o sin sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal (consulte la seccioacuten MICROBIOLOGiA)Basaacutendose en la falta de impacto de las sustituciones de NS3 asociadas aresistencia en la linea basal sobre los resultados del tratamiento y en los anaacutelisisde eficacia entre participantes con experiencia en tratamientos en los estudios C-SALVAGE y C-EDGE TE el reacutegimen de tratamiento recomendado para paciertescon experiencia en tratamientos que fracasaron con peg41FN + RBV conboceprevir simeprevir o telaprevir es el siguiente para recidivantes con genotipo
OMSD
1 administre ZEPATIER durante 12 semanas para participantes con genotipo 1 bcon fracasos viroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIERdurante 12 semanas y para participantes con genotipo 1a o 4 con fracasosviroloacutegicos previos durante el tratamiento administre ZEPATIER + RBV durante 16semanas (consulte la seccioacuten POSOLOGiacuteA Y ADMINISTRACiOacuteN)
Estudio cliacutenico en participantes con enfermedad renal croacutenica ~vanzada coninfeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1En la Tabla 21 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales para elestudio C-SURFER para los participantes con infeccioacuten de genotipo 1 con o sincirrosis con enfermedad renal croacutenica avanzada en Estadio 4 (eGFR 15 a 29mlmin173 m) o Estadio 5 (eGFR lt 15 mlmin173 m) incluidos losparticipantes en hemodiaacutellsis que nunca fueron tratados o que habiacutean fracasadocon un tratamiento previo con IFN o peg-IFN t RBV
Tabla21~ C-SURFER Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes con enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados oque habiacutean fracasado con un tratamiento previo con IFN o PegIFN RBVcon o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 122n ()
CaracteriacutesticasEdad (Antildeos)Media (DE) 57 (9)SexoHombres 92 (75)RazaBlanca 61 (50)Negra o afroamericana 55 (45)Asiaacutetica 5 (4)Otra 1 laquo1)Genotipo IL288ce 32 (26)Nace 88 (72)Dato fallante 2 (2)Genotipo VHC1a 63 (52)1b 59 (48)
Paacutegina 59 de 65
~~ El p~es~tedocument~~ronico ha sido firma~o digitalm~~te en los teacutermin~ de la Ley W 25506 el Decreto N 2~2Uacute2002 y el De=reto~_28312~~-
OMSDtiPi Confidencial
1-otro O (O)ARN VHC basal (Ulml)gt 800000 Ulfml 69 (57)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 115(94)Cirroacuteticos 7 (6)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) tFOaF2 87 (71)F3 13(11)F4 7 (6)Sin indicios de cirrosis por el 15 (12)biomarcadorEstadios de la EReEstadio 4 22(18)Estadio 5 100(82)Hemodiaacutelisis 92 (75)Estado del tratamiento previo contraelVHCNunca antes tratado 101 (83)Con experiencia en tratamientos 21 (17)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioLos resultados del estudio en participantes tratados con ZEPATIER durante 12meses en el grupo de tratamiento inmediato y en la rama de PK intensiva sepresentan en la Tabla 22
Tabla 22 ~ Estudio C-SURFER Resultados del tratamiento en participantescon enfermedad renal croacutenica avanzada nunca antes tratados o que habiacuteanfracasado con un tratamiento previo con IFN o peg-IFN RBV con o sincirrosis con infeccioacuten por hepatitis e croacutenica de genotipo 1
Estudio C-SURFER(P052)
Reacutegimen EBR+ GZR12 semanasN= 12211
SVR General 94 (115122)
IC95 (885 977)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el tratamiento 0 (0122)
Recidiva lt1 (1122)
Olro 5 (6f122)
Paacutegina 60 de 65
~iEl presente dOClmento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28312003-~ - r
OMSD18 Confidencial
SVR por genotipoGT1a 97 (61f63)GT1b~ 92 (5459)
SVR por estado de la cirrosis
No cirroacuteticos 95 (109115)
Cirroacuteticos 86 (67)Tratamiento previo contra el VHCNunca antes tratados 95 (96101)
Con experiencia en tratamientos 90 (1921)HemodiaacutetisisNo 97 (2930)Si 93 (8692)
Enfermedad renal croacutenica
Estadio 4 100 (2222)
Estado 5 93 (93100)Incluye a los participantes en la rama de PK intensivaBasado en el meacutetodo de Clopper-Pearson
t Se logroacute SVR en 99 (115116) de los participantes en la poblacioacuten del anaacutelisis primariopreestablecida la cual excluyoacute a quienes no habiacutean recibido al menos una dosis deltratamiento del estudio y a aquellos con datos faltantes por muerte o por discontinuacioacutenprematura del estudio por motivos no relacionados con la respuesta al tratamientoOtro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudioIncluye subtipos del genotipo 1 diferentes a 1a o 1b
Estudio cliacutenico en participantes nunca antes tratados con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3En la Tabla 23 se proporcionan las caracteriacutesticas demograacuteficas y basales de losparticipantes en el estudio C-SWIFT en individuos nunca antes tratados con HCCde genotipo 3 con o sin cirrosis sin coinfeccioacuten por el VIH-1 tratados conZEPATIER + sofosbuvir durante 8 o 12 semanas
Tabla23 bull Estudio C-SWIFT Caracteriacutesticas demograacuteficas y basales enparticipantes nunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten porhepatitis C croacutenica de genotipo 3
Estudio C-SWIFT(P 074)
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvir ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N= 26
n(l n ()CaracteristicasEdad (Antildeos)
bull
1
I
bull
Paacutegina 61 de 65
lfL~ ltamp~tdmiexcl~~~~ctoacutem~iexcldOiexcl~~ =~~YN~c o~~oo~~~t~l~
OMSD iexcl-eacutel Confidencial1 _ 1
Media (DE) 51 (10) 48(11)SexoHombres 11 (73) 18 (69)RazaBlanca 15 (100) 26 (100)Genotipo IL28Bce 6 (40) 9 (35)Nace 9 (60) 17 (65)ARN VHC basalgt 800000 UIml 7 (47) 14 (54)Estado de cirrosisNo cirroacuteticos 15 (100) 14 (54)Cirroacuteticos O (O) 12(46)Estadio de la Fibrosis hepaacutetica(puntaje METAVIR) t
FOaF2 14 (93) 11 (42)F3 1 (7) 3 (12)F4 O (O) 12(46)Por biopsia hepaacutetica o pruebas no invasivas
Resultados del estudioEn la Tabla 24 se presentan los resultados del estudio entratados con ZEPATIER + sofosbuvirdurante 8 o 12 semanas
los participantes
Tabla 24 - Estudio C-SWIFT Resultados del tratamiento en participantesnunca antes tratados con o sin cirrosis con infeccioacuten por hepatitis ecroacutenica de genotipo 3Estudio C-SWIFT
Reacutegimen ZEPATIER + Sofosbuvlr ZEPATIER + Sofosbuvir8 semanas 12 semanasN=15 N=26
SVR General 93 (1415) 92 (241 26)
IC95 (681 998) (749 991)Resultado para participantes sin SVRFracaso viroloacutegico durante el 0 (0(15) 0 (Of26)tratamientoRecidiva 7 (115) 4 (1f26)Otro] 0 (015) 4 (126)
SVR por estado de cirrosisNo cirroacuteticos 93 (1415) 100 (1414)
Cirroacutetico 83 (1012)
Basado en el meacutetodo de Clopper-Pearsont otro incluye a los participantes que discontinuaron el tratamiento por eventos adversos porperderse para el seguimiento o por haber sido retirados del estudio
Paacutegina 62 de 65
~
m El presante documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente an los teacuterminos de la ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 28~12003-- - - - I
VMSD ampjCoOocl1Se logroacute SVR general en 92 (2426) de los participantes nunca antes tratadoscon genotipo 3 con o sin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvirdurante 12 semanas y en 93 (1415) de los participantes nunca antes tratadossin cirrosis que recibieron EBR + GZR con sofosbuvir durante 8 semanas Sobre labase de los resultados generales incluida la SVR en pacientes con cirrosis serecomienda un reacutegimen de tratamiento de EBR + GZR con sofosbuvir durante 12semanas para participantes nunca antes tratados con genotipo 3 con o sincirrosis
TOXICOLOGiacuteAToxicologia generalElbasvirEn perros se produjo fosfolipidosis en oacuterganos linfoides asociada con trastornosdel tracto gastrointestinal afeccioacuten que resultoacute reversible al cesar el tratamiento Elnivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 25 mgkgdia(aproximadamente 16 veces la dosis cllnica basada en el AUC) La relevanciacliacutenica de la fosfolipidosis se desconoceNo se identificoacute toxicidad de oacutergano objetivo El NOAEL en ratas perros y ratonesfue la dosis maacutes alta analizada 1000 mgkgdia (aproximadamente 9 7 Y 63veces la dosis cliacutenica basada en el AUC respectivamente)GrazoprevirLos oacuterganos objetivo identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidafueron el sistema hepatobiliar los oacuterganos reproductores masculinos y el tractogastrointestinal El margen de seguridad para dichos cambios fuegt 80 veces ladosis cHnica basaacutendose en el AUC
Mutageacutenesis v carcinogeacutenesisElbasvir y grazoprevir no fueron genotoacutexicos en una bateriacutea de ensayos in vitro oin vivo incluidos los ensayos de mutageacutenesis microbiana aberracionescromosoacutemicas en ceacutelulas de ovario de haacutemster chino y de micronuacutecleos de rata invivoNo se han realizado estudios de carcinogenicidad con elbasvir o grazoprevirSi ZEPATIER es administrado en un reacutegimen que contiene ribavirina o sofosbuvirla informacioacuten sobre carcinogeacutenesis para ribavirina o sofosbuvir tambieacuten resulta deaplicacioacuten a dicho reacutegimen de combinacioacuten (consulte la informacioacuten paraprescribir de rlbavirina o sofosbuvir)
Paacutegina 63 dtl65
~) ~~lJ El preunte documento eloctrOnlco he sido finnado dlglllllmente en los teacutennl1lO5 de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 283booo- 1f__ C- -- r--
~MSD ampCnfidonel bullbull
SOBREDOSISLa experiencia de sobredosis de ZEPATIER en seres humanos es limitada No sedispone de un antidoto especifico En caso de sobredosis se recomiendacontrolar al paciente en busca de signos y siacutentomas de reacciones adversas einstituir el tratamiento sintomaacutetico apropiadoLa hemodiaacutelisis no eliminar a elbasvir ni a grazoprevir ya que estos faacutermacos seligar fuertemente a las protelnas plasmaacuteticas
Ante la eventualidad de una sobredosificacl6n concurrir al hospital maacutescercano o comunicarse con los Centros de ToxicologiacuteaHospilal de pediatriacutea Ricardo Gulleacuterrez (011) 496266662247 0800-444-8694Hospilal A Posadas (011) 46546648 46587777
PRESENTACIONESZEPATIER se presenta en envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTOConservar a temperatura ambiente (15-30 OC)en su envase original Proteger dela humedad
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSO International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquiacutembo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente L6pez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina B Wiege Farmaceacuteutica
Pilglno 64 de 65
11 ~QEl pretlente documento eleetrOnleo ha sida firmada digitalmente en los teacuterminos dI la Ley N 25506 el Decreta Ndeg 262812002 Y el Decreto Ndeg 2S12OO3-f _ - -l~
OMSD
Uacuteltima revisioacuten ANMAT
Versioacuten Ndeg(eanadoacute) 185866
~ Confidencial
I (
~ e
MSD Argentina SR[ Asuntos Regulatorios7
onmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL20120911113
BALONAS AlejandroHernaacutenCo~Director TecnicaMSD ARGENTINA SRL30-50340307-9 Paacutegina 65 de 65
iexcl 11r bullbullbullbullbullbull t( 1tC El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los teacuterminos de la Ley N 2556 el Decreto N 262812002 Y el Decreto N 2832003-
OMSDPROYECTO DE ROTULO (BLISTER)
ZEPATIERELBASVIR 50 rng
GRAZOPREVIR 100 rngComprimidos recubiertos - Viacutea oralVENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 rngExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039rng Opadry II Beige 39K170006 4508 rng
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 OC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteN14 comprimidos recubiertos
Fabricado por MSD International GmbH Ballydine Kilsheelan Clonmel CaTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough Labo NvIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
LoteVto
-- IilCHtALE Carlos AlbertoCUIL20120911113-~~
MSD Argentin f bullAsuntos Re9Lonmot
bull -~~rc~~a--- --- ~ -T-r - ~-
BALO NAS Alejandro HernaacutenCa-Director Tecnico MSD ARGENTINA SRL 30-50340307-9 Peacutegina 1 de 1
J~bullbullJ~yen-gtt~preen~e d~cumento ele_ll_~~~oha_sido firmado digitalmente en los teacuterminos ~e la Ley ~ 25506 e Dec~~~ N 262620~~_~~Decreto N 283~2003-
VMSDPROYECTO DE ROTULO (ESTUCHE)
ZEPATIERELBASVIR 50 mg
GRAZOPREVIR 100 mgComprimidos recubiertos - Viacutea oral
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
fconfldenC81
FOacuteRMULACada comprimido recubierto contiene Elbasvir 50 mg Grazoprevir 100 mgExcipientes Dioacutexido de silicio coloidal 5 mg croscarmelosa soacutedica 150 mghidroxipropilmetilcelulosa 2910 175 mg lactosa monohidrato 7124 mg estearatode magnesio 2252 mg manitol 4492 mg celulosa microcristalina 7124 mgcloruro de sodio 150 mg lauril sulfato de sodio 1667 mg vitamina E en forma desuccinato de polietilenglicol 25 mg Copovidona 2166 mg Cera carnauba 0039mg Opadry II Beige 39K170006 4508 mg
POSOLOGiacuteA Y FORMA DE ADMINISTRACiOacuteN Ver prospecto adjunto
CONDICIONES DE CONSERVACiOacuteN Y ALMACENAMIENTO Conservar atemperatura ambiente (15-30 oC) en su envase original Proteger de la humedad
PRESENTACiOacuteNEnvases conteniendo 28 comprimidos recubiertos
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NINtildeOS
ESTE MEDICAMENTO DEBE SER UTILIZADO EXCLUSIVAMENTE BAJOPRESCRIPCiOacuteN Y VIGILANCIA MEacuteDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN
NUEVA RECETA
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado W )()()(X
Fabricado por MSD International GmbH BaJlydine Kilsheelan Clonmel CoTipperary Irlanda
Acondicionado primaria y secundariamente por Schering-Plough labo NVIndustriepark 30 Heist-op-den-berg CP 2220 Beacutelgica
Paacutegina 1 de 2
1yriexcltt El presente documento electroacutenico ha sido firmado digitalmente en los leacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto N 26262002 Y el Decreto N 2632003- - -
OMSD lCCOnfidenCial
Importado y comercializado en Argentina por MSD Argentina SRL Cazadoresde Coquimbo 284157 piso 4 Munro (B1605AZE) Vicente Loacutepez Prov de BuenosAires Tel 6090-7200 wwwmsdcomarDirectora Teacutecnica Cristina 8 Wiege Farmaceacuteutica
LoteVto
C
-
MSD Argentina SRLAsuntos RegUlaoriO bull
onmot
CHIALE Carlos AlbertoCVIL 20120911113
Paacutegina 2 de 2
~fiEl pre~ente documento electroacutenico ha sido firma~o digitalmente en 10$_~_rrnino~de la Ley ~o 25506 1 ~ecreto N 262812~~2_yel Deceto W 2831~003-
~ Ministerio de Salud
Y Prod Naco
16 de feb ero de 2017
DISPOSICIOacuteN Ndeg 16S4
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADO Ndeg S8307
TROQUELESEXPEDIENTE NO 1-0047-2001-000100-16-9
Datos Identlficatorlos Caractoriacutestlcos de la Fonna Farmaceacuteutica
ELBASVIR 50 mg GRAZOPREVIR 100 mg - COMPRIMIDO RECUBIERTO
7~anmat
Troquel
645397
SORANNA SANTIAGO MatlasHoracio 1CUIL20345159798
Td (+54-11) 40-0800 - t1ttpI_IInmlltgOlef bull R~uacuteblla Aroe tlN
Tecologla Mdlce INAHE INAL Edifido Cc~tralAv Belrano J480 Av~O~1AA1 EstampdosUnidos2S Av deMIlru869
ioacute~rEl 10oo 10= ~ ~=~2506 1D~ N262002Y~~~ Nf3a003- J
ordmDillQl~- ~I~ lMltltof
]OJ6 bullAntildeodel Bicentenario de la Declaracioacuten de la lndependemia Nacional
~ Mini JSalud1 Presidencia tic la Nacioacuten
IBuenos Aires 16 DE FEBRERO DE 2017-
DISPOSICiOacuteN N 1654
CERTIFICADO DE INSCRIPCIOacuteN EN EL REGISTRODE ESPECIALIDADES MEDICINALES (REM)
CERTIFICADON 58307
El Administrador Nacional de la Administracioacuten Nacional de Medicamentos
IAlimentos y Tecnologiacutea Meacutedica (ANMAT) certifica que se autorizoacute la
Iinscripcioacuten en el Registro de Especialidades Medicinales (REM) de un nueVo
producto con los siguientes datos Identlficatorios caracteriacutesticos
1 DATOS DE LA EMPRESA TITULAR DEL CERTIFICADO
Titular de especiaiidad medicinal MERCK SHARP amp DOHME CORP
Representante en el paiacutes MSD ARGENTINA SRL
NO de Legajo de la empresa 6404
2 DATOS DE LA ESPECIALIDAD MEDICINAL
Nombre comercial ZEPATIER
Nombre Geneacuterico (IFNs) ELBASVIR - GRAZOPREVIR
Concentracioacuten 50 mg - 100 mg
Forma farmaceacuteutica COMPRIMIDO RECUBIERTO
Foacutermula Cualitativa y Cuantitativa por unidad de forma farmaceacuteutica oporcentual
Te (S4II) )OoaOO tottpII_Mtntoovar RepOblta A genuna I
INAl Edlndo bentraEstadosUnklos 2S Avde fltUacutelYO869(Cll01AAA)CABA (ClOB4AA1)CABA
INAHEAv CDscrQS 216i
(ci264MD) CABA
Tecnologla MldltaAv BeoOrtJltO1480CI093MP) CARA
Paacutegina 1 do 4
~~ 1~sen~umenlo electroacutenicohasidofi~igila~le ~ 1~~OS~ l~N Z5~er DecretoN ~2812OOZy ~ecr~l~~_~-_
7016 -Antildeo dBlBiacutecentenario de la~claJacioacuten dela lndependendia Nacional
~ Ministerio de Sslud~ Pasiexcldenciuumldela Nilcioacuten
In rediente s Farmaceacuteutico s Activo s IFAELBASVIR 50 mg - GRAZOPREVIR 100 mg
Excipiente (s)DIOXIDO DE SILICIO COLOIDAL 5 mg NUCLEO 1CROSCARMELOSA SODICA 150 mg NUacuteCLEO 1HIDROXIPROPILMETILCELULOSA 2910 175 mg NUacuteCLEO 1LACTOSA MONOHIDRATO 7124 mg NUacuteCLEO 1EsTEARATO DE MAGNESIO 2252 mg NUacuteCLEO 1MANITOL 4492 mg NUacuteCLEO 1CELULOSA MICROCRISTAUNA 7124 mg NUacuteCLEO 1LAURILSULFATO DE SODIO 1667 mg NUacuteCLEO 1VITAMINA E TPGS 25 mg NUacuteCLEO 1COPOVIDONA 2166 mg NUacuteCLEO 1CLORURO DE SODIO 150 mg NUacuteCLEO 1CERA CARNAUBA 0039 mg CUBIERTA 1OPADRY JI 39K170006 BEIGE 45 08 mn CUBIERTA 1
Origen y fuente delde 105Ingredientes Farmaceacuteutkos Activos SINTEacuteTIJO OSEMISINTEacuteTICO
Envase Primario BLISTER ALUALU
Contenido por envase primario 14 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Contenido por envase secundario 2 BLISTER POR 14 COMPRIMIOOS RECUBIERTOSCADA UNO
Presentaciones 28
Periacuteodo de vida uacutetil 24 MESES
Forma de conservacioacuten Desde 15deg C hasta 30deg C
Otras condiciones de conservacioacuten PROTEGER DE LA HUMEDAD
FORMA RECONSTITUIOA
Tiempo de conservacioacuten No corresponde
Forma de conservacioacuten No corresponde
Condicioacuten de expendio BAJO RECETA ARCHIVADA
Coacutedigo ATC JOSA
INALEstados U~ldos25(el tO lJlM) CASA
Paacutegina 2 de 4
INAMEAacutevca5~ros 2161(ciacute264MO) CASA
Accioacuten terapeacuteutica ZEPATIER es una combinacioacuten de dosis fija de elbasvirvgrazoprevir agentes antivirales de accioacuten directa contra el virus de la hepatitis C
ITet (+5 bullbull11) ltl340-Q00 IacutetttpwwwiexcllImMoovlIlIf Rep(jbl1Cl1Mllentnll
bullEdifldOkentTalAv de ~ayO 869
(C1084M ( CABA
Tecnologill MeacutedicaAv IBellrMO 1480Ct093AAP) CABJI
~ ~ _EI~resente documento electroacutenico ha sido firmado di9~almente en los ieacuterminos de la Ley N 25506 el Decreto Ndeg 262612002 Yel Decreto~ 28312003-
1016 -AntildeodlJlBiclJntenario deuro la Declaracioacuten de la IndJ3pwuiencia Nacional
~ MiniS1eri~ de Salud 7 PresidencIa ~a laNElcl~n
Coacutedigo ATC J05A - Agentes de accioacuten directa
Viacuteajs de administracioacuten ORAL
Indicaciones ZEPATIER (elbasvir j grazoprevir) estaacute indicado para el tratamientode la infeccioacuten por hepatitis C croacutenica (HCC) de genotipos 1 3 o 4 en adultos dela siguiente manera Sin ribavirina bull Pacientes naive genotipo 104 (TN) opacientes que hayan recidivado a un tratamiento previo (TE) con peginterferoacuten alfa+ ribavirina (PR) (12 semanas) Pacientes con genotipo 1 que hayanrecidivado a un tratamiento previo con inhibidores de la proteasa (PI)jpeginterferoacuten alfa + ribavirina (12 semanas) bull Pacientes con genotipo lb nocirroacuteticos nunca antes tratados (8 semanas) bull Pacientes con GTlb con fracasoviroloacutegico a un tratamiento previo con PRo PIjPR-TE (12 semanas) Conribavirina bull Pacientes GTla con fracaso viroloacutegico a tratamientos previos cpn PRoPIPR TE(16 semanas) bull Pacientes GT4 con fracaso viroloacutegico a tratamientbsprevios con PRTE (16 semanas) Con sofosbuvir bull Pacientes GT3 nuncaantes tratados (12 semanas) Poblacioacuten geriaacutetrica (gt 65 antildeos) En los estudioscliacutenicos hubo una cantidad limitada de pacientes geriaacutetricos (N= 187) No seobservoacute ninguna diferencia general en la seguridad o la eficacia en dichos pacientes(consulte ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Poblaciones especiales) Poblacioacutenpediaacutetrica laquo 18 antildeos) La seguridad y eficacia de ZEPATIER no se ha establecido enpacientes pediaacutetricos menores de 18 antildeos
3 DATOS DEL ELABORADORES AUTORIZADOS
Etapas de elaboracioacuten de la Especialidad Medicinal
a)Elaboracioacuten hasta el granel vio semielaboradoRazoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
MSD INTERNATIONAL BALLYOINE KILSHEELAN CLONMEL TIPPERARY IRLANDA (lRLANDA)GMBH CO TIPPERARY
b)Acondicionamiento primario
Razoacuten Social Domicilio de la planta Localidad Paiacutes
SCHERING-PLOUGH LABO INDUSTRIEPARK 3D HE1ST-OP-OEN- BELGICA (RElNO DE BELGICA)NV BERG bull
Toel_(+5lt1-11) 4340-0800 bull htq)Iwwwanmllt1II0vlr- RepUtlll(ll1-roentlna
Tbcnologi MeacutedicaAv 819l1lno 1480(CL093AAP) CAoBA
]NAHEAv (Meros 2161(C1264MD) CABA
INALEstidos UnIdos 2S(Cl101AAA) CAeA
EdificiO Central1de ~ayO 869
(CI084iexclb) CABA
Paacutegina 3 de 4
~~ El presente documento electroacutenico ha Sido firmado digrtalmente en los feacutenninos de la Ley N 25506 el Decreto N 262812002 Y el oecreto N 2832003_
2016 0 dl Dicn bullbullbulllod la Decl6n dIondndrNaCional
Ministerio ddSDtud~ Presidencia de la Nacioacuten-
c)Acondlcionamlento secundario
Razoacuten Social DomlcJllo de la plantll Localidad Pafs ISCHERING-PlOUGH tABO INDUSTRIEPARK JO HEIST -OP-DEN- BELGlCA (REINO CE BELGICA)NV BERG I
d)Control de calidad
Raz6n Social Nuacutemero de Dlsposlci6n Domicilio de la Localidad PalsButorlzante phllntll
MSD ARGENTINA SRL 308215 CALlE 9 SIN PARQUE PILAR REPUBUCAINDUSTRIAL PILAR BUENOS ARGENT~ARUTA8 KM 60 AIRES
9Dill9t~_vt~ I
Paiacutes de elaboracioacuten BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA) - IRLANDA (IRLANDA)
Paiacutes de origen IRLANDA (IRLANDA) - BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
Pais de procedencia deiacute producto BEacuteLGICA (REINO DE BEacuteLGICA)
El presente Certificado tendraacute una validez de cinco (5) antildeosa partir de la
fecha del mismo
Expediente NO 1-0047-2001-000100-16-9
7anmat
CHIALE Carlos AlbertoCUIL 20120911113
Tecnologilll MeacutedicaAv setOllno 1480(Ct093AAP) tABA
Teto(+5 bullbull11) 43400800 http_8-mat-GOIIar AepOb11caroen InaI
INANE INA pounddlfido coenllAvCllses 216i EstadosUnidos25 Avde t4ayO69_(Cl264~) CABA (C1lD1MA) CABA (CID84MD) cA8A
PaacutegIna 4 do 4 - IiC~~_E1P~d~_m~Ih__~do dm~~ ~~iexclM~ LN 255001OaN26-Jl12 y~~a~~_
- 00000001
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