INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

elijska i tkivna neurologija

Urednik Bratislav D. Stefanovi

Autori

Bratislav D. Stefanovi Vasilije orevi-amba

Zvezdana Koji Milo Bajeti Mila etkovi

Mikro knjiga i B&M Beograd, 2003.

INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA (elijska i tkivna neurologija) Recenzenti prof. dr Duan Ristanovi

prof. dr Spomenka Mujovi Urednik: Bratislav D. Stefanovi Tehniki urednik Milo Bajeti Korektor Dragia Stefanovi Ilustracija Mila etkovi Prelom teksta, obrada slika i dizajn korica Milo Bajeti Realizacija korica Miodrag Ivanievi Izdava Mikro knjiga i B&M, Beograd Direktor Dragan Tanaskoski tampa Kolorton, Beograd Mikro knjiga P. fah 20-87 11030 Beograd 011/542-516, 3540-544, 3540-545 pisma@mikroknjiga.co.yu

Mikro knjiga Maksimirska 13/4 10000 Zagreb 01/2344-023, 2344-025 info@mikroknjiga.hr

Mikro knjiga Jevrejska b.b. 78000 Banja Luka 051/220-960 komentari@mikroknjiga.ba

Copyright 2003 Mikro knjiga i B&M. Sva prava zadrana. Nije dozvoljeno da nijedan deo ove knjige bude reprodukovan ili emitovan na bilo koji nain, elektronski ili mehaniki, ukljuujui fotokopiranje, snimanje ili bilo koji drugi sistem za beleenje, bez prethodne pismene dozvole izdavaa.

CIP Katalogizacija u publikaciji Narodna biblioteka Srbije 612.8.:577.25 INTEGRATIVNA neurobiologija: elijska i tkivna neurologija / autori Bratislav D. Stefanovi ... [et al.]; urednik Bratislav D. Stefanovi; [ilustracija Mila etkovi]. Mikro knjiga i B&M, 2003 (Beograd : Kolorton). 218 strana: 40 ilustr. ; 24 cm Tira 500. Kratka istorija neuronauka: str. 157-186. Bibliografija: 187-210. Registar. ISBN 86-7555-227-0 (Mikro knjiga, B&M) 1. Stefanovi, Bratislav D. a) Neurobiologija COBISS.SR-ID 106632204

NBIO 5 4 3 2 1

SADRAJ 1. NERVNI SISTEM .........................................................................................................1

2. NERVNO TKIVO..........................................................................................................5 2.1. NERVNE ELIJE ..................................................................................................5 2.2. GLIJALNE ELIJE ................................................................................................7 2.3. NERVNA HISTOGENEZA ......................................................................................9 2.4. NERVNI PARENHIM...........................................................................................13

3. NEURONSKE ELIJE...............................................................................................17 3.1. NEURONSKI ELEMENTI .....................................................................................17 3.2. NEURONSKE FORME .........................................................................................25 3.3. NEURONSKI TIPOVI...........................................................................................28 3.4. NEURONSKE ORGANELE ...................................................................................41 3.5. NEURONSKI CITOSKELET..................................................................................43 3.6. NEURONSKA PLAZMALEMA ..............................................................................49 3.7. NEURONSKI KOMPARTMENTI............................................................................52 3.8. NEURONSKE SINAPSE .......................................................................................59 3.9. NEURONSKI ANSAMBLI.....................................................................................67

4. NEUROGLIJALNE ELIJE ....................................................................................71 4.1. EPENDIMALNE ELIJE.......................................................................................73 4.2. PROGENITORSKE ELIJE ...................................................................................76 4.3. ASTROGLIJALNE ELIJE....................................................................................78 4.4. OLIGODENDROGLIJALNE ELIJE .......................................................................83 4.5. VANOVE ELIJE ..............................................................................................87 4.6. PERIAKSONSKI OMOTAI....................................................................................89 4.7. REGENERACIJA NEURITA..................................................................................93

5. NERVNE FORMACIJE NERVNOG SISTEMA .....................................................97

6. PERIFERNE NEUROFORMACIJE.........................................................................99 6.1. NERVNI TERMINALI ..........................................................................................99 6.2. SENZORNI NEUROEPITELI ...............................................................................108 6.3. NERVNA STABLA............................................................................................112 6.4. NERVNI GANGLIONI........................................................................................114

7. CENTRALNE NEUROFORMACIJE.....................................................................117 7.1. VRPASTE FORMACIJE....................................................................................117 7.2. RETIKULARNE FORMACIJE.................................................................................120 7.3. NUKLEARNE FORMACIJE ................................................................................121 7.4. KORTIKALNE FORMACIJE ...............................................................................125

7.4.1. Kortikalne neuroformacije (korteksi)................................................................ 126 7.4.2. Cerebralni izokorteks (neokorteks) ................................................................... 140

8. BARIJERNE FORMACIJE ...................................................................................151 8.1. PAHIMENINGEALNI OMOTA CNS-A ..............................................................151 8.2. LEPTOMENINGEALNI OMOTA CNS-A............................................................152 8.3. KRVNO-MODANA BARIJERA CNS-A .............................................................155 8.4. KRVNO-NERVNA BARIJERA PNS-A.................................................................156

9. KRATKA ISTORIJA NEURONAUKA .................................................................157 9.1. EPONIMI .........................................................................................................157 9.2. VANIJI DOGADJAJI U ISTORIJI NEURONAUKA ................................................171

10. BIBLIOGRAFIJA ...................................................................................................187 10.1. OSNOVNA LITERATURA ................................................................................187 10.2. NAUNI RADOVI...........................................................................................189

11. INDEKS....................................................................................................................211

PREDGOVOR INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA (elijska i tkivna neurologija) preds-

tavlja autorsku publikaciju o nervnom tkivu, nervnim i glijalnim elijama, i nervnim formacijama koje obrazuju nervni sistem. Knjiga sadri specifina, klasina ili savremena saznanja iz domena molekularne, elijske i tkivne neurobiologije, koja su izloena na konceptualistiki nain i sa histofiziolokom ili neurokibernetikom konotacijom. Konceptualistiki pristup problematici knjige sastoji se u izdvajanju i preciziranju krucijalnih karakteristika nervnog tkiva ili njegovih konstituenata, i u njihovom izlaganju u vidu definisanih i meusobno povezanih pojmova. Svrha toga je stvaranje logiki konzistentne predstave o nervnom tkivu, elijama i formacijama. Histofizioloke, odnosno neurokibernetike konotacije su, pak, neminovne, poto se dinamina morfostrukturalna svojstva nervnih elemenata mogu shvatiti samo ako se poveu sa njihovim osnovnim funkcionalnim osobinama. Razumevanje tiva zahteva odreeno, uglavnom osnovno predznanje iz funkcionalne neuroanatomije, citologije i molekularne biologije. Knjiga je namenjena redovnim, prediplomskim studentima svih biomedicinskih fakulteta, kao i postdiplomskim studentima ili specijalistima iz razliitih oblasti neuronauke (npr. molekularna ili elijska neurobiologija i klinika neurologija). Obimna, citirana literatura podrava ovaj slojeviti tekst, reprezentuje izvanredan napredak neuronauke u poslednjoj dekadi dvadesetog veka, i omoguuje postdiplomcima pronalaenje primarnih, relevantnih informacija o elijama nervnog tkiva i odreenim nervnim formacijama. Prvi tekstovi ove knjige nastali su jo krajem 1993. godine. Tokom proteklih godina, u periodima rada na tekstu knjige, autori su nastojali da prue svoj doprinos razumevanju neurobiologije, kako se njihovo godinama sticano i razvijano znanje iz neuronauke ne bi rasplinulo u vremenu ''kao suze na kii''.

Autori se zahvaljuju recenzentima prof. dr Duanu Ristanoviu i prof. dr. Spomenki Mujovi, kao i akad. prof. dr Vladimiru Bumbaireviu, prof. dr Duanu Trpincu i prof. dr Milanu Milisavljeviu na strunoj podrci i korisnim sugestijama.

Beograd, 9. maj 2003. godine

Prvi i najtei nauk nae profesije uvek mora biti

sagledavanje sveta oima deteta (Marinar Adam, dvanaesti Lord Ketik)

David Zindell: Nikadija (Neverness),

st. 305. Polaris, Beograd, 1989

NERVNI SISTEM B. D. Stefanovi

nformacije su saznajni i spoznajni dogaaji kojima operiu svi organizmi. Animalni multicelularni organizmi imaju poseban, prostiji ili sloeniji organ-ski (nervni) sistem, specijalizovan za utvrivanje (detekciju), obradu (proce-

sovanje), sprovoenje (kondukciju) i stvaranje (generisanje) informacija. Nervni sistem (lat. systema nervosum, engl. nervous system) je organski sistem saz-

dan od vaskularizovanih, specifinih biolokih (nervnih) formacija. Zahvaljujui svojim kibernetikim sposobnostima, nervni sistem upravlja sekretornim, viscero-motornim i lokomotornim aktivnostima, tj. celokupnim ponaanjem animalnog organizma.

Kod kimenjaka, nervni sistem (NS) obrazovan je od meusobno povezanih morfogenerikih i morfofunkcionalnih (sub)sistema. Prvi su periferni i centralni NS (PNS i CNS), a drugi vegetativni i somalni NS (VNS i SNS).

Periferni nervni sistem (PNS) je skup nervnih formacija lokalizovanih u telu ili lobanji, van CNS-a.

Centralni nervni sistem (CNS) je sistem visoko integrisanih nervnih formacija, koje ine mozak (cerebrum, encephalon) i kimenu modinu (medulla spinalis). Jedne nervne formacije PNS-a i CNS-a grade VNS, a druge obrazuju SNS.

Vegetativni nervni sistem (VNS) prikuplja i obrauje vegetativne informacije, a upravlja aktivnou visceralnih organa i odrava stabilnost unutranjih, vegetativnih uslova ili parametara telesnih funkcija (npr. krvni pritisak, pH i nivo hormona ili nutrienata u krvi). VNS se deli na simpatiki (potroaki) i parasimpatiki (obna-vljajui).

Somalni nervni sistem (SNS) prikuplja i obrauje informacije o poloaju, kretanju i odnosu organizma prema drugim pojavama, a upravlja ponaanjem preko skeletnih miia i lokomotornog aparata (npr. razni, smisleni obrasci kretanja i pona-anja). SNS se deli na ulni (senzorni) i pokretaki (motorni). VNS karakterie relati-vna periferizovanost, a SNS centralizovanost konstitutivnih nervnih formacija. VNS i SNS integrisani su unutar CNS-a.

Nervne formacije su anatomske komponente NS je se sastoje od sivih i belih masa, tj. supstancija (npr. ganglioni, ivci, kimen dina, i razni korteksi). Histoloki, nervne formacije su varijeteti posebnog (n og) tkiva, sazdanog od specifinih elija i nespecifinih vezivno-vaskularnih nata. Specifine elije nervnog tkiva su nervne i glijalne elije (neurociti i glioci

I 1-a, koa moervnelemeti).

2 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

lo (neurosoma); sonski, mijelinski minalni aksonski Slika 1-1. Prototipski, Dajtersov (Deiters) neuron. 1 - neuronsko te

2 - dendritski produeci (dendriti); 3 - aksonski produetak (akson); 4 - periakomota (mijelin); 5 - aksonski, Ranvijeovi (Ranvier) nodusi ili suenja; 6 - terogranci.

NERVNI SISTEM 3 Po Hisovoj teoriji (Wilhelm His, oktobar 1886), NS je nesincicijalna mrea

formirana od nezavisnih jedinica nervnih elija, koje je Valdejer (Waldeyer, 1891) nazvao neuroni, tako da teorija celularne prirode NS-a nosi naziv neuronska teorija/doktrina (termin panskog nobelovca Kahala, Santiago Ramon y Cajal, 1852-1934). Meutim, prvi naunik koji je sagledao jedan neuron, gotovo u celini, bio je legendarni neuro-istraiva Karl Dajters (Karl Deiters, 1834-1863). Dajters je uspeo da mikrodisekcionim tehnikama izdvoji iz nervnog tkiva pojedinane, velike neurone sa njihovim dendritima i glavnim aksonskim stablom (Dajtersova knjiga sa originalnim nalazima objavljena je postuhumno 1865. godine).

Neuroni su naroito osposobljeni za stvaranje raznih elektrinih plazmalemalnih potencijala, odnosno impulsa, i to radi kodiranja informacija u formi elektrinih informacionih znaka, tj. signala koji se mogu primiti, obraditi, stvoriti i sprovesti na nivou jedne elije ili, pak, preneti sa jedne na drugu eliju. Svaki neuron povezan je, obino, hiljadama specifinih komunikacionih veza (sinapse) sa drugim neuronima, stvarajui tako nervni sistem koji prepoznaje i stvara razliite vrste informacija.

Prvi nervni sistemi razvili su se kod multicelularnih ivotinjskih organizama koji su imali dobro razvijeno, ali radijalno simetrino telo (npr. dupljari, kao to su hidre i meduze). Nervni sistem ovakvih organizama zove se difuzni ili mreasti NS. Kod ivotinja sa bilateralnom simetrijom tela, razvile su se dve nove klase NS-a, naz-vanih ventralni i dorzalni NS.

Ventralni NS je peridigestivni sistem neurona, gangliona i vrpci, organizovanih preteno oko digestivnog sistema i njegovih ula ili efektorskih organa. Ovakav NS odlikuje prekimenjake (npr. crvi, insekti i pauci).

Dorzalni NS karakterie hordate i kimenjake. On se dalje razvijao i uslonjavao tokom evolucije. Pored kompleksnih i preciznih pokreta tela ili ekstremiteta, kao i odranja savrene ravnotee tela kimenjaka u ivotnoj sredini jedinke, visoko razvi-jeni dorzalni NS prua i mogunost svrsishodnog kretanja ka manje ili vie udalje-nom cilju (npr. za najvee kitove, iji je mozak inae nekoliko puta masivniji od ljud-skog, ceo jedan okean je ivotna sredina u kojoj se kreu).

Mozak dorzalnog NS-a kimenjaka je kranijalni neurokompjuter koji paralelno i sofisticirano obrauje informacije (npr. vestibularne, taktilne, mirisne, akustike i vizuelne). Takoe generie adekvatnu pokretljivost ili ponaanje jedinke. Mozgovi ne-sisarskih kimenjaka imaju (pra)stari cerebralni korteks (arhi/paleokorteks).

Mozgovi sisara raspolau i novim, evolutivno kasnijim domenima cerebralnog korteksa (neokorteks). CNS, odnosno mozak sisara i oveka je vrlo sloen, ali hijer-arhizovan sistem raznih neurona, nervnih formacija, i multineuronskih sklopova ansambla. Informacioni sadraj mozga sisara predstavlja rezultantu njegove inter-akcije sa faktorima spoljne sredine. Mada su mozgovi kitova znatno masivniji, osno-vano se smatra da ovek ima najrazvijeniji mozak i cerebralni (neo)korteks. Sa druge strane, pripadnici ljudske vrste ive i opstaju u najsloenijim uslovima okruenja, tako da raspolau i najsloenijim informacionim sadrajem, od kojeg je jedan deo apstraktnog tipa (npr. pojam prototipa i singulariteta).

4 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA Specifini psihosocijalni faktori razvoja ljudskog roda su dugotrajan i slojevit

razvitak kulture, praen razvojem aktivnog, konstruktivnog znanja. Pomou ovih faktora, uobliuju se i menjaju ovekova svest ili ivotna sredina (tzv. snalaenje, iji su glavni zagovornici vrhunski mediokriteti, samo je vetina preivljavanja u ve datim uslovima sredine). injenica da jedan ovek mora ili bi trebalo da usvoji i unapreuje osnovne kodove ljudskosti i deo znanja ili iskustva prethodnih generacija ukazuje da je svaka, stvarno razvijena ljudska linost parcijalni, ali unikalni varijetet sumirane istorije roda homo i odreene kulture u kojoj se osoba razvila.

NERVNO TKIVO B. D. Stefanovi i Z. Koji

ervno tkivo (lat. textus nervosus, engl. nervous tissue) je tkivo celular-nog tipa i neuroektodermalnog, tj. neuroepitelnog porekla. Ono pred-stavlja bioloki supstrat NS-a. Specifine elije nervnog tkiva su

nervne elije (neurociti, neuroni) i nekoliko vrsta glijalnih elija (gliociti). Anatom-ski, i nervne i glijalne elije mogu da budu centralne ili periferne. Razvoj, integritet i vitalnost nervnog tkiva i sistema zasnovani su na obe vrste elija i svim tipovima elijsko-elijskih interakcija.

2.1. Nervne elije Neurociti (neuroni) su razgranate, arborizovane elije na kojima su neposre-

dno bazirane kibernetike kompetencije NS-a. Produeci neurona (neuriti) obino su znatno ili neuporedivo dui od produetaka drugih razgranatih elija (npr. stelatni fibroblasti).

Neuriti su razgranati (arborizovani), razdraljivi (ekscitabilni), sprovodljivi (kon-duktivni) i komunikacioni (sinaptogeni) produeci neurona. Dele se na dendrite i aksone. Dendriti su prijemni (aferentni), relativno kratki produeci. Aksoni su otpremni (eferentni), relativno dugi ili izuzetno dugi, neuron-specifini produeci.

Aksoni i dugi, aksonizovani dendriti (dendraksoni) nazivaju se nervna vlakna. Ona se dele na siva vlakna (nemijelinizovana, amijelinska) i bela vlakna (mijelinizo-vana, mijelinska). Mijelinizovana nervna vlakna imaju specifian, segmentisan izola-torski omota bele boje, koji se zove mijelinski omota, dok nemijelinizovana vlakna nemaju takav omota. Mijelinski omota grade odreene, mijelinizirajue glijalne elije (vanove elije PNS-a i oligodendrociti CNS-a).

Nervni sistem (NS) operie informacijama sadranim u modulabilnim obras-cima serija milivoltnih elektrinih impulsa. Oni nastaju na elektrostatiki nabijenoj plazmalemi neurona (neurolema), iji membranski potencijal mirovanja (MV) iznosi oko -75 milivolti. Pri tome, modulabilna svojstva im ih obrazaca predstavljaju neuro (nervne) signale, a serije elektrinih impu ihove nosae. Elektrini impulsi su prostirue promene MV-a, izazvane prodo dreenih katjona ili anjona kroz elijsku membanu u eliju ili van elije (npr. joni +, Ca2+ i Cl-). Prolaz jona kroz membranu omoguuju jonski kanali, selektivn opustljivi (permeabilni) za odreene katjone ili anjone. Elektrini neuroimpulsi da budu gradirani ili digi-talni. Gradirani impulsi (analogno-kontinualni pote ) su dugotrajni, sa redom veliine trajanja 100 milisekundi. Oni su amplitu modulabilni, i opadajui,

N 2pulsnlsa njrom oNa+, Ko pr

moguncijalidno

6 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Slika 2-1. Nervne (neuronske) elije. A - presinaptiki piramidalni neuron: 1 - neurosoma,

sa ovalnim i centralno postavljenim nukleusom (karion); 2 - apikalni dendrit; 3 - bazalni den-drit; 4 - aksonski breuljak (Dajtersova kupa); 5 - nemijelinizovani, inicijalni segment aksona; 6 - aksonski nodus; 7 - mijelinski, internodalni segment mijelinskog omotaa; 8 - aksonski, pre-sinaptiki terminal. B - ciljni, postsinaptiki stelatni neuroni: 1 - neurosome; 2 - dendriti; 3 - aksoni.

NERVNO TKIVO 7 tj. dekrementni (npr. postsinaptiki potencijali, PSP). Digitalni impulsi su kratko-trajni (red veliine trajanja 1 milisekunda), frekventno modulabilni, i irei, tj. propa-gujui (npr. akcioni potencijali, AV).

Neurolema je vrlo bogata raznim vrstama jonskih kanala i drugim tipovima (trans)membranskih proteina (npr. glasniki receptori, razni transporteri i jonoizme-njivaki molekuli). Membranski potencijal (MV) generie i regenerie funkcionalno ''asimetrina'' elektrogena jonska pumpa, tj. enzim Na+/K+-adenozin-trifosfataza (Na+/K+-ATPaza), kojom je neurolema takoe veoma bogata. Ovaj enzim izbacuje tri Na+ jona iz elije i ubacuje dva K+ jona u eliju po jednom radnom ciklusu, odnosno po utroku jednog energetskog molekula adenozin-trifosfata (ATP).

Neurosinapse hemijskog tipa, tj. hemijske sinapse su specifini komunikaci-oni kontakti, koje neuroni stvaraju kako meusobno, tako i sa senzoreceptorskim (afektorskim) ili motornim (efektorskim) elijama. Citoloki, hemijske sinapse su karakteristino izmenjeni dezmozomi. Pomou ovih sinapsi, nervne elije operiu sinaptikim glasnicima u svrhu veoma modulabilnog i plastinog prenosa signala sa jedne na drugu eliju. Sinaptiki glasnici su molekularni, hemijski meuelijski glasnici. Pamenje i formiranje dinamikih informacionih obrazaca (engl. patterns) NS-a zasnovani su, pored ostalog, na hemijskim sinapsama.

Neuroni mogu da budu i elektrotoniki kuplovani (engl. electrotonic coupling, dye coupling), i to pomou neksusnih intercelularnih kanala (engl. gap junctions).

2.2. Glijalne elije Gliociti su razgranate ili nerazgranate elije, koje su generiki, anatomski i funk-

cionalno udruene sa nervnim elijama u svrhu nastanka, odranja i funkcionisanja NS-a. Glijalne elije podravaju ili tite neurone, i uestvuju u neuronskoj aktivno-sti ili metabolizmu. Ove elije grade adherentne meuelijske spojeve, i komuniciraju meusobno ili sa neuronima pomou raznih meuelijskih glasnika. Meutim, gliociti ne stvaraju meusobne hemijske sinapse, ve elaboriu neksusne, elektrine sinapse.

Neksusi omoguuju razmenu mikromolekula (npr. nutrienti, metaboliti ili ne-organski joni), kao i direktno irenje elektrinog razdraenja izmeu ovako (elektro-toniki) kuplovanih elija. Pomou uni- ili bi-direkcionih neksusnih spojeva, gliociti obrazuju velike elektrotonike i metabolike glijalne sincicijume, koji obezbeuju tkivno puferisanje nutrienata, metabolita, protona i drugih jona, i meuelijskih glas-nika (npr. sinaptikih). U tom smislu, citoplazma glijalnih elija opremljena je potreb-nim organelama i enzimskim sistemima (npr. mitohondrije, i enzimi za metabolizam aminokiselina i sinaptikih glasnika). Plazmalema glijalnih elija takoe je bogata gla-snikim receptorima, jonoizmenjivakim molekulima i transporterima, ATPaznim pumpama, pa ak i kanalima za vodu (akvaporini). Preko njih, razni aspekti aktivnosti neurona (npr. poveano oslobaanje sinaptikih glasnika, protona i jona kalijuma) povezani su i usaglaeni sa ogovarajuom aktivnou glijalnih elija (npr. uklanjanje izluenih sinaptikih glasnika i vika vanelijskih protona i jona kalijuma). Mada, kao

8 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Slika 2-2. Glijalne elije (astrociti). 1 - astrocit (elijsko telo); 2 - stopalasti terminali astroglijalnih produetaka; 3 - krvni sudovi; 4 - neuronski dendriti; 5 - interastrocitni kontakti.

NERVNO TKIVO 9 neuroni bubre zbog manjka ili nedostatka kiseonika u tkivu (hipoksija ili anoksija), glijalne elije su generalno znatno otpornije na hipoksiju ili anoksiju.

Gliociti zauzimaju (okupiraju), tj. celulizuju interneuronske prostore, i to naro-ito u CNS-u. Ukupni volumen intracelularnog, glijalnog elijskog prostora vei je od volumena ekstracelularnog (intercelularnog) prostora nervnog parenhima za 2-8 puta. Uski meuelijski prostori centralnog nervnog parenhima, irine 20-30 nano-metra, sadre ekstracelularne proteine (npr. laminin) i (ne)sulfatisane mukopolisaha-ride, ali ne i kolagena vlakna. Parenhim optikog nerva (n. opticus), najistije bele mase CNS-a, takoe nema kolagena vlakna.

U CNS-u, intercelularni prostor zaprema oko 15% od ukupnog volumena parenhima. CNS nema limfne sudove, ali ima svoje jezero, tj. ventrikularni sistem ispunjen sa 75-150 mililitra cerebrospinalnog likvora/fluida (CSF). Elektroliti CSF-a su u difuzionoj ravnotei sa elektrolitima intercelularnih prostora parenhima CNS-a, a neprekidno ih lui epitel horoidnih pleksusa (150-300 mililitra na dan). Dnevno se stvara i evakuie do 500 mililitra CSF-a ukupno, od ega oko 60% sekre-tuju horoidni pleksusi (30% volumena CSF-a nastaje ekstravazacijom elektrolita i vode iz krvnih sudova, dok je 10% volumena tzv. metabolika voda).

2.3. Nervna histogeneza Nervni sistem, odnosno nervno tkivo nastaje od embrionalnog dorzo-aksijalnog

ektoderma, koji se u 3. nedelji intrauterinog (i.u.) razvia oveka diferencira u neuro-ektoderm od kojeg nastaju rane embrionalne, protonervne formacija (nervna cev i nervni greben). Neuroektoderm je matini, tj. germinativni neuroepitel NS-a. Razvija se pod induktivnim dejstvom subektodermalno locirane notohorde.

U poetku, neuroektoderm je jednoslojan. elije su prvo kockaste (kuboidalne), a zatim cilindrine (prizmatine). Verovatno su povezane neksusima (sincicijalni stadijum razvoja), formirajui nervnu plou (engl. neural plate). Nervna ploa zatim ''tone'' i, proliferacijom elija, transformie se u nervni oluk (engl. neural groove). Daljom proliferacijom elija, od nervnog oluka nastaje nervna cev (engl. neural tube), pokrivena spolja ''obinim'' ektodermom.

Epitel nervne cevi postaje pseudoslojevit (pseudostratifikovan), prednji i zadnji otvor (neuroporus) cevi se zatvaraju, a u lumenu se pojavljuje CSF. Usled aktivacije odreenih, homeoboks (Hox i Krox) gena, nervna cev prvo ispoljava renjevit izgled (segmenti se nazivaju neuromere), koji se kasnije gubi.

Proliferaciju neuroepitelnih stemalnih i progenitorskih elija indukuju odreeni faktori rasta i diferencijacije (npr. bazni fibroblastni faktor rasta, bFGF). U nervnom tkivu, naroito u embrionalnom i fetalnom, nalaze se razni faktori rasta i diferencija-cije neurona i glijalnih elija. Pored toga, i ciljne elije lue faktore rasta koji deluju na nervne elije. Tokom rane embriogeneze, notohorda je jedan od verovatnih izvora tih faktora.

Proces nastanka embrionalnih protonervnih formacija zove se neurulacija.

10 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Stratumi pseudoslojevitog epitela nervne cevi su: unutranji, ependimalni sloj; intermedijarni, mantl sloj; i spoljanji, pleksiformni sloj.

Ependimalni sloj sastoji se od jednog reda matinih, stemalnih prizmatinih elija, od kojih mnoge imaju jedan bazalni produetak (rani taniciti). Od stemalnih elija ependimalnog sloja nastaju elije mantl-sloja, kao i ventrikularni kuboidalni epitel, tj. ependimociti adultnih jedinki.

Mantl-sloj sastoji se od ''bipolarnih'', vertikalno (radijalno) izduenih mitotiki aktivnih germinatvinih elija, meu kojima dominiraju najmlai neuroblasti. Njihov elijski nukleus oscilatorno se kree unutar elija, pri emu su elije, sa tog aspekta, meusobno asinhrone. Usled toga, nukleusi mladih neuroblasta razliito su pozicio-nirani u vertikalnoj dimenziji elija tokom deobnog elijskog ciklusa, tako da neuro-epitel ima pseudoslojevit izgled. S-faza elijskog ciklusa (sinteza i dupliranje DNK) odigrava se kada je nukleus blizu povrinskog (marginalnog) pleksiformnog sloja neuroepitela, dok se M-faza (mitoza elije) deava kada je nukleus lociran u bazal-nom, subependimalnom domenu neuroblasta. Populaciju epitelnih elija inter-medijernog, mantl-sloja ine mitotiki aktivni ili neaktivni neuroblasti (progenitori, tj. prekurzori neurona), radijalne glijalne elije (npr. radijalni astrociti), kao i prekurzori glijalnih elija (glioblasti). Stemalne i progenitorske neuroelije organizo-vane su u vidu mozaika elijskih klonova koji e dati odreene grupe i tipove zrelih neurona, tako da je mantl-sloj primarni ''kod'' kasnije adultne organizacije CNS-a.

Pleksiformni (marginalni) sloj gradi mrea zavrnih delova produetaka tani-cita, kao i zavrni delovi vrlo izduenih radijalnih glijalnih elija. Na povrini pleksi-formnog sloja nalazi se bazalna lamina neuroepitela (lamina s. membrana limitans externa). Sa razviem CNS-a, marginalni (pleksiformni) sloj postae bela masa kime-ne modine ili siva masa cerebralnog korteksa.

Parenhim CNS-a nastaje intenzivnom proliferacijom i migracijom elija mantl-sloja embrionalnog neuroepitela. Tokom morfogeneze CNS-a, prednje 2/3 nervne cevi daju prvo tri modana mehura, od ijih zidova e nastati parenhim, a od lumena ventrikularni sistem mozga. Zadnja treina nervne cevi postae kimena modina.

Nervna cev daje centralne neurone i neuroglijalne elije, ukljuujui i epitelne elije koje oblau povrine ventrikularnog sistema CNS-a (ependimalne elije, i nji-hov sekretorni tip epitelne elije horoidnih pleksusa). Kod nekih vrsta (npr. koko), od elija nervne cevi nastaju i ne-nervne elije (npr. srane miine elije).

Grupacije neuroektodermalnih elija lociranih spolja od nervnog oluka i cevi obrazuju nervni greben (engl. neural crest), koji ispoljava segmentisanu morfologiju. Mlade elije nervnog grebena ekstenzivno migriraju i daju periferne ganglionske neu-rone (senzorne ili visceromotorne), nekoliko tipova perifernih (vanovih) glijalnih elija, i druge elijske derivate kao to su hromafine elije medule nadbubrene lez-de, leptomeningealne elije, melanociti i odontoblasti.

NERVNO TKIVO 11

Slika 2-3. Razvoj nervnog sistema. A - humani embrion, 22 dana nakon fertilizacije

(dorzalni aspekt): 1 - kranijalni otvor; 2 - kaudalni otvor; 3 - nervna cev. B - humani embrion od 4 nedelje starosti (mediosagitalni presek), sa naznaenim neuromerama: T-telencephalon; D-diencephalon; M-mesen-cephalon; Is-isthmus; R-rhombencephalon; nivoi optike (Op), kao i otike (Ot) vezikule. C - humani embrion od 7 nedelja starosti i osnvni delovi mozga: Te-telen-cephalon; In-insula; D-diencephalon; M-mesencephalon; Cb-cerebellum; R-rhombencephalon; T-trigeminalni ganglion; O-oko u razviu.

12 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA Protonervne formacije embriona (nervna ploa, cev i greben) razvijaju se u

treoj i etvrtoj nedelji razvia oveka. Stemalne elije neuroepitela prvo proliferiu simetrinim mitozama. Broj

ciklusa simetrinih mitoza genetiki je determinisan, i odreuje ukupan broj elija budueg NS-a, CNS-a i nervnih formacija. Samo jedan ciklus simetrinih mitoza vie ili manje dovodi do dvostrukog poveanja ili smanjenja broja neurona (smatra se da je za cerebralni korteks oveka potrebno ukupno oko 35 deobnih ciklusa). Posle faze simetrinih deoba, stemalne elije dele se asimetrinim mitozama, koje omoguuju diferencijaciju polovine erki-elija u razne progenitorske elije. Ove elije postaju opredeljene za diferencijaciju u pravcu zrelih nervnih ili glijalnih elija. Najmlae od opredeljenih nervnih elija jo nemaju razvijene sinaptogene produetke (neurite) i specifine (hemijske) sinapse. Takve elije predstavljaju neuroblaste, prethodnike (prekurzore) neurona.

Neuroblasti su organizovani u vidu mozaino rasporeenih klonova ili kohorti. Geneza neuroblasta za odreenu nervnu formaciju ili neki njen domen odigrava se u relativno kratkom vremenskom periodu (npr. za nekoliko asova ili dana). Ukoliko tada ne nastanu odreeni neuroblasti, NS e kasnije biti lien odreene, vee ili manje neuronske populacije (npr. neuroni cerebralnog korteksa odgovorni za izgovor glasa ''R''). Neuroblasti prvo proliferiu u matinom, germinativnom neuroepitelu (mitoti-ki neuroblasti). Zatim, gube sposobnost deobe (postmitotiki neuroblasti), i migriraju do svojih odredita u vidu elektrotoniki kuplovanih elijskih klonova kojima odgovaraju tzv. neurosfere elijskih kultura. Glioblasti takoe migriraju, esto zajedno sa neuroblastima.

Posle faze migracije, po prispeu na svoje odredite, grozdovi postmitotikih neuroblasta ulaze u fazu rasta, tj. razvoja neurita i sinapsi. Prvo se razvija akson, da bi se brzo uspostavile veze, rane sinapse sa ciljnim elijama pre nego to elije, tkiva i organi postanu previe udaljeni jedni od drugih sa razvojem embriona, odnosno fetusa. Kako plod raste, tako se i aksoni izduuju, a mlade nervne elije izgrauju (elaboriu) svoje dendrite i aferentne sinapse. U sledeoj, maturacionoj fazi razvia, neuriti i sinapse se jo razvijaju, ali postepeno stiu zrelu strukturu, dok odreeni aksoni dobijaju mijelinski omota. Hemijske neurosinapse (krae, sinapse) postaju funkcionalno aktivne i dominantne, dok se elektrine (neksusne) sinapse gube ili se sniava nivo elektrotonikog kuplovanja meu neuronima. Tokom ''modane navale'', tj. perioda najintenzivnije elaboracije neurita, sinapsi i mijelinskih omotaa, dolazi do pada citosolne alkalne (pH 7,8) endoribonukleazne aktivnosti, sledstvene stabilizacije raznovrsnih iRNK molekula (npr. za proteine neurofilamenata), i pos-ledinog rasta sadraja proteina u mozgu sisara. Tako nastale zrele nervne elije su neurociti, odnosno neuroni, sinaptiki integrisane i dinamiki polarizovane elije.

Kod CNS-a, prvo se pojavljuju i sazrevaju filogenezno starije formacije (npr. neuraksis i subkortikalni nukleusi). Filogenezno mlae nervne formacije ispoljavaju produen, protrahovan razvoj i sazrevanje (npr. cerebelarni i, naroito, cerebralni korteks). Kod ljudske vrste, geneza neuroblasta cerebralnog korteksa odigrava se izmeu 40 i 125-og dana i.u. razvia koje, inae, traje oko 265 dana. Neuroepitel

NERVNO TKIVO 13 najrostralnijeg modanog mehura (prosencephalon) koji daje cerebralni korteks naziva se pallium.

Osnovna, determiniua morfoloka, strukturalna i funkcionalna svojstva neuro-na, neuronskih modula, nervnih formacija i celog NS-a zavise od genetikih progra-ma. Finije, superponirane morfostrukturalne i funkcionalne karakteristike, kao i uloga neurona i nervnih formacija u kibernetici NS-a u velikoj meri zavise od epigenetikih meuelijskih interakcija i obrazaca interneuronskih veza uspostavljenih pomou tih interakcija. Za vreme postnatalnog perioda razvoja, tokom kojeg CNS nastavlja sa rastom, brojni socijalni faktori (npr. bogatstvo u informacijama) znaajno utiu na nivo ispoljavanja razvojnih potencijala mozga, i to naroito cerebralnog neokorteksa, i kortksa uopte.

2.4. Nervni parenhim Nervni parenhim uoblien je u vidu centralnih i perifernih nervnih formacija,

raznovrsnih nervno-tkivnih modaliteta nastalih kao posledica interakcija u koje stu-paju nervne i glijalne elije. Ove interakcije mogu da budu neuro-neuronske, glio-glijalne i neuro-glijalne. Ostvaruju se pomou ekstracelularnih i membranskih proteina, meuelijskih kontakata, i raznih glasnika, nutrienata, metabolita i jona.

Nervne i glijalne elije zajedno stvaraju ekstracelularni matriks (lien vezivnih vlakana u CNS-u), sa ijim komponentama su povezane preko specifinih trans-membranskih proteina (npr. integrini, molekuli koji funkcionalno povezuju ekstra-celularni matriks i intracelularni matriks, ukljuujui i citoskelet). Nervne i glijalne elije prepoznaju se i razlikuju meusobno pomou signalnih membranskih (plazma-lemalnih) molekula, kao to su neuronski ili glijalni molekuli elijskog prepoznavanja (rekognicije) i vezivanja (adhezije) (engl. skraenice N-CAM ili G-CAM). Molekuli elijske rekognicije i adhezije (engl. cell adhesion molecules, tj. CAMs) omoguuju i nastanak raznih tipova meuelijskih spojeva.

Intercelularni spojevi neuroparenhima su: neuro-neuronski, glio-glijalni i neuro-glijalni dezmozomi; neuro-neuronski ili glio-glijalni neksusi (elektrine sinapse); i neuron-specifine veze, odnosno sinapse (hemijske sinapse).

Odreene grupe nervnih elija prepoznaju druge, takoe odreene neuronske ili ne-neuronske elijske populacije, sa kojima grade multicelularne formacije i sinapti-ke kontakte. Tokom razvia, jedni neuriti i sinapse se razvijaju i stabilizuju, a drugi se eleminiu. Pored toga, nervne elije i izumiru. Selektivna agregacija i povezivanje neuronskih elija omoguuje nastanak ispravnih nervnih formacija i sklopova, odno-sno ansambla NS-a (npr. nervni centri i putevi).

Nervne formacije mogu da budu histoloki proste ili sloene. Prve su izgraene od jednog ili dva, a druge od tri ili vie neuronskih tipova koji su morfoloki diferen-cirani. Periferne formacije su proste ili sloene (npr. nervni ganglioni ili digestivni

14 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA pleksusi), dok su centralne formacije uvek vie ili manje sloene (npr. cerebralni korteks ili motorni nukleusi).

Histoloki, nervne formacije sastoje se od sivih i belih masa (supstancija), koje su naroito jasno diferencirane u CNS-u.

Sive mase CNS-a konstituiu: elijska tela neurona neurosome, i kompletni dendriti lokalni, predominantno nemijelinizovani aksoni sivih masa poetni ili zavrni delovi eferentnih (centrifugalnih) ili aferentnih (centripetalnih), prete-

no mijelinizovanih aksona belih masa; i nebrojene neuro-neuronske sinapse izmeu raznih neuronskih elemenata (npr. akso-

dendritske i akso-somalne sinapse).

Shodno tome, u sivim masama nalaze se kibernetiki nervni centri neuronskih krugova, mrea, i informacionih kanala nazvanih nervni putevi. Sive mase troe znat-no vie kiseonika, 3-5 puta su prokrvljenije od belih masa, i ispoljavaju vii nivo auto-regulacije mikrocirkulacije.

Domeni sivih masa koji nisu okupirani neuronskim telima predstavljaju neuropil. Glavni parenhimski inioci neuropila su dendritske i aksonske arborizacije, i sinapse. Kod cerebralnog korteksa, ovi elementi obrazuju oko 85% neuropila. Ostatak od oko 15% ine glijalne elije (npr. protoplazmatini astrociti). Neuropil je naroito razvijen u asocijativnom neokorteksu, a redukovan je kod izofrenih osoba. General-no, fizioloka aktivnost neurona indukuje razvoj ili stabilizaciju neurita i sinapsi ume-anih u stvaranje nekog informacionog obrasca (intenzivno uenje sloenog gradiva verovatno stimulie razvoj neuropila korteksa).

Bele mase CNS-a sastoje se od dugih, mijelinizovanih aksona, i odreenih vrsta glijalnih elija (npr. fibrozni astrociti i oligodendrociti). U belim masama, nalaze se i dugi nemijelinizovani aksoni, dok su neuronska tela relativno retka. Centralne bele mase su sprovodni delovi nervnih puteva koji povezuju odgovarajue nervne centre.

U PNS-u, elijska tela neurona i dendriti zastupljeni su u ganglionima, ganglion-skim pleksusima i senzornim neuroepitelima (npr. retina i olfaktorni neuroepitel), a nema ih u ivcima (nervima). Ganglioni su histofizioloki ekvivalent centralnih sivih masa. Nervi predstavljaju ekvivalent centralnih belih masa.

Pored vrlo inervisanog tela i relativno krupnih neurona, ljude odlikuje i mozak ija masa iznosi oko 1.5 kilograma, to predstavlja oko 2% od ukupne mase tela. Na ovih 2% telesne mase odlazi 20% od ukupne potronje kiseonika u organizmu. Mozak oveka sadri preko 100 milijardi neurona, i najmanje 1000 puta vie neuro-sinapsi. Najvie neurona sadrano je u kori velikog i malog mozga.

Kibernetike funkcije CNS-a i elektrina aktivnost neurona zahtevaju produk-ciju velike koliine energije u formi adenozin-trifosfata (ATP), tako da neuroni imaju mnotvo mitohondrija i visok nivo oksidativne fosforilacije. To ih ini naroito zavisnim od glukoze i laktata kao goriva, i kiseonika neophodnog za funkcionisanje mitohondrija i proizvodnju velike koliine ATP-a. Za samo 2 minuta, prestanak

NERVNO TKIVO 15 cirkulacije, odnosno nedostatak kiseonika i glukoze u tkivu dovodi do gubitka izazva-nih (evociranih) elektrinih potencijala, udruenog sa bubrenjem neurona i akumula-cijom protona. Zatim sledi fizika dekompozicija (npr. degradacija, liza citoskeletnih polimera), i smrt neurona. Projekcioni, glavni kortikalni neuroni (npr. Purkinjeovi neuroni kore malog mozga i piramidalni neuroni kore velikog mozga), kao i neki od vrlo velikih, holinergikih interneurona korpus strijatuma generalno su vrlo osetljivi na anoksiju, i nepovratno se otete za 3-5 minuta njenog trajanja (pod normotermi-kim uslovima).

Visoka osetljivost neurona na nedostatak kiseonika i prestanak cirkula-cije krvi je multifaktorski fenomen. Meu raznim faktorima i procesima, pos-toje najmanje dva koji se mogu smatrati glavnim razlozima hipoksine i anok-sine lezije neurona:

Prvi faktor je naglaeno oksidativan metabolizam i velika potronja ATP-a, zbog koje mitohondrije funkcioniu blizu granice maksimalne proizvodnje energije (ATP-a). Neuroni su izuzetno bogati raznim vrstama protein-kinaza i citomatriksnih ili membranskih ATPaza (npr. citoskeletne ili plazmalemalne ATPaze). Citomatriksne ATPaze su motorni i aperonski proteini, dok su membranske ATPaze jonske pumpe. ATPaze troe enormne koliine ATP-a na (re)generaciju MV-a, odranje optimalne jonske homeostaze i pH nivoa, odranje ispravne konformacije proteina, kao i na obavljanje vrlo intenzivnog transporta razliitog biomaterijala. Pojava i razvoj neuronske pobudljivosti, odnosno elektrine razdraljivosti pozitivno korelie sa rastom aktivnosti plazmalemalne Na+/K+-ATPaze. U eksperimentalnim uslovima, aktivnost ovog enzima je za oko 30% nia posle 30 minuta od momenta drastinog smanjenja modane cirkulacije (ishemija mozga). Sa starenjem elija, opada nivo aktivnosti kljunih mitohondrijalnih enzima, kao to je enzim sukcinat-dehidrogenaza (te se verovatno smanjuje i maksimalni nivo stvaranja ATP-a), dok raste aktivnost proteolitikih enzima (npr. kalpaini). Suprotno brojnim ATPazama, vegetativni metabolizam CNS-a (npr. sinteza ''strukturalnih'' pro-teina i fosfolipida) troi znatno manji deo energije neurona ili astrocita (npr. oko 5% od ukupne potronje energije u retini).

Drugi faktor je bogatstvo u raznim proteazama (npr. proteaza m-kalpain), koje se aktiviraju tokom anoksije i brzo razaraju proteinsku osnovu neurona (citomatriks i citoskelet). Poto ispoljavaju sloene citoforme i imaju duge, najee brojne i funkcionalno hiperaktivne produetke (neurite), neuroni su naroito zavisni od integriteta svog citomatriksa (protoplazme) i citoskeleta. Citomatriks je sazdan od razliitih samoudruujuih (engl. self-assembling) proteina, koji obrazuju razne funkcionalne multimolekularne komplekse (npr. enzimi glikolitikog ciklusa i proteozomi). Citoskelet, u formi dugih ili umreenih polimera, organizuje citomatriks i organele u jedinstvenu celinu, tj. eliju. Snienje temperature (npr. na 30 do 350C ili ak na 15 do 200C) uspo-rava proces autolitikog oteenja jo ivih neurona, to se verovatno i deava kod davljenika u hladnoj vodi.

16 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Pod eksperimentalnim uslovima u elijskoj kulturi (in vitro), spreavanje prevelikog prodora Na+ i Ca2+ jona iz ekstracelularnog prostora u neuron tokom anoksije spreava i nastanak vrlo tekog anoksinog oteenja neurona. Spreavanje nefiziolokog ''sunovrata'' Na+ i Ca2+ jona u anoksinu eliju usporava procese koji dovode do nestanka MV-a i aktivacije Ca2+-zavisnih proteaza. Ca2+-vezujui proteini, tj. proteini koji vezuju Ca2+ jone i, u tom smislu, imaju i pufersku ulogu su: kalmodulin (engl. calmodulin), parvalbumin (engl. parvalbumin), kalbajndin (engl. calbindin) i kalretinin (engl. calretinin).

Suprotno neuronima, strukturalno ustrojstvo astrocita neobino je otporno na anoksiju (npr. prema eksperimentalnim nalazima autora ove knjige, radei sa nefiksiranim tkivom mozga, brojne srebro-fosfatne Goldi impregnacije kortikalnih astrocita mogu da se dobiju i 3-4 dana posle rtvova-nja pacova).

Neuroni su jedna elijska vrsta koja ispoljava vrlo visok nivo elijskog morfolo-kog, strukturalnog i funkcionalnog varijabiliteta, tako da se smatra da ne postoje dva, jednaka neurona (kao to ne postoje dva, jednaka ljudska bia). Izmeu ostalog, neu-roni se razlikuju sa aspekta sadraja Ca2+-vezujuih proteina, to takoe moe da bude povezano sa aktivnou proteaza i diferencijalnom osetljivou neurona na anoksiju. Takoe, neuroni se razlikuju i sa aspekta sadraja enzima koji uklanjaju slobodne, vrlo toksine superoksidne radikale (npr. enzimi superoksid-dismutaza 1 i 2, skraeno SOD1 i SOD2, locirani u citosolu/citomatriksu i u mitohondrijama, res-pektivno). Sa druge strane, tzv. strukturalni, tj. fiziko-hemijski puferski kapacitet strukturalnih elemenata neurona najvei je na oko pH 6,4, to ukazuje da su neuroni tako sazdani da podnesu odreen stepen intracelularne acidoze (acidifikacije), i to bez aktuelnog utroka ATP-a, odnosno energije. Aminokiselina glutamat (Glu), koja je glavni ekscitatorni transmiter CNS-a, dovodi do preteranog ulaska Na+ i Ca2+ jona u eliju i pokretanja procesa ekscitotoksinog oteenja ili smrti neurona ukoliko je osloboena u suviku. To se upravo deava kod anoksije i anoksine depolarizacije plazmaleme neurona (verovatno i kod nekih neurodegenerativnih bolesti), mada je anoksija sama po sebi dovoljna da izazove ireverzibilnu depolarizaciju plazmaleme neurona i smrt elije. Razliiti neuroni ispoljavaju razliite koncentracije i tipove plazmalemalnih receptora/kanala za Glu (npr. NMDA i AMPA receptor-kanali).

NEURONSKE ELIJE B.D. Stefanovi

euronske elije (neuroni) su morfoloki sloene, dinamiki polarizo-vane elije, koje funkcioniu kao elementarne procesorske jedinice NS-a i stvaraju jedinstvene meuelijske kontakte hemijske sinapse.

Neuroni su osposobljeni za prijem, sintezu, generisanje i sprovoenje neuro-signala, kao i za razluivanje, odnosno diskriminaciju vremenske koherencije aferent-nih signala.

Generalno, neuroni se sastoje od: elijskog tela (neurosoma) i sinaptogenih produetaka (neuriti), koji mogu da budu aferentni (dendritski) ili

eferentni (aksonski).

Tipini neuroni sastoje se od tri glavna citoloka elementa. To su: dendriti brojni, relativno kratki aferentni produeci, specijalizovani za prijem signala

od senzoreceptorskih elija i drugih neurona neurosoma genetiki i snani trofiki centar neurona, koji takoe moe da prima

aferentne signale; i akson (nervno vlakno) po pravilu samo jedan eferentni, u poreenju sa dendritima

znatno dui produetak, specijalizovan za stvaranje i sprovoenje digitalnih signala, tj. akcionih potencijala (AV) do drugih elija (npr. nervne, miine i lezdane elije); odre-eni sinaptiki domeni aksona takoe mogu da primaju signale od neurona specijalizovanih da moduliu stvaranje i sprovoenje AVa kod drugih neurona.

3.1. Neuronski elementi Dendriti se granaju ekstenzivno u relativnoj blizini roditeljske (parentalne)

neurosome (npr. na par ili nekoliko stotina mikrometra udaljenosti od neurosome), i obino daju 3-6 generacija ogranaka. Dendriti su najdeblji na nivou svojih korenova i primarnih segmenata, a postepeno se stanjuju idui ka dendritskim terminalima. Ras-pon vrednosti kalibra dendrita iznosi 0,5-15 mikrome duine 30 mikrometra do 3 milimetra. Dendriti ispoljavaju razne obrasce gra (npr. mogu da se granaju kao drvo ili bun). To ima svoj funkcionalni znaaj, dendriti obrazuju veliku receptivnu povrinu za prijem i konvergenciju aferen gnala ka neurosomi. Den-driti grade 200-200.000 sinapsi sa aferentnim aksonsk minalima.

Mnogi tipovi neurona imaju dendrite sa tankim azmatinim protuberanci-jama, nazvanim dendritske spine. One ispoljavaju te forme (npr. stubiaste,

N 3tra, ananja pototnih siim tercitoplrazlii

18 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA trnaste ili peurkaste), a predominantno grade ekscitatorne sinapse sa terminalima dolazeih, aferentnih aksona. Poto svi neuroni ne elaboriu spine, dendriti i neu-roni mogu da budu spinozni ili aspinozni. Duina dendritskih spina iznosi 1,0-5,0 mikrometra, a irina 0,3-1,5 mikrometra. Kod nekih neurona (npr. piramidalni neu-roni kore velikog mozga ili Purkinjeovi neuroni kore malog mozga), dendriti grade desetine hiljada ili stotine hiljada spina, od kojih svaka formira 1-2 sinapse sa aferent-nim aksonskim terminalima (akso-spinozne sinaptike dijade ili trijade, kod kojih je bar jedna akso-spinozna sinapsa obavezno ekscitatorna).

Dendriti imaju manje koncentrisane organele od neurosome, ali su bogatiji orga-nelama od aksona (npr. dendriti imaju bazofilna Nislova tela, odnosno granulisan endoplazmin retikulum). Neki citoskeletni proteini sintetiu se u neurosomi i u den-dritima (npr. MAP-2). Citoskeletni polimeri ispoljavaju dunu orijentaciju u dendritima.

Neurosoma se sastoji od elijskog nukleusa (karion) i perinuklearne citoplazme (perikarion). Raspon vrednosti dijametra neurosome iznosi 5-150 mikrometra.

Karion zauzima centralnu poziciju u telu neurona, sa vrednostima dijametra 3-30 mikrometra. Karion je veoma euhromatian (vezikularan nukleus). Karioplazma sadri 1-3 jako razvijena i vrlo bazofilna nukleolusa. Povrina karioleme je ravna ukoliko je perikarion dovoljno razvijen (npr. kod velikih neurona). Meutim, kod malih neurona, kariolema gradi duboke uvrate (indentacije), u koje zalazi citoplazma sa ribozomima.

Perikarion je naroito bogat razliitim, membranoznim ili nemembranoznim organelama (npr. endoplazmin retikulum ili ribozomi), dok citoskeletni polimeri ispoljavaju tendenciju ka mreastoj organizaciji.

Neurosoma je veoma snaan proizvoa raznovrsnog biomaterijala, neophodnog za struktuisanje i funkcionisanje neurona. Najvee koliine neuronske supstancije sinte-tiu se u perikarionu, a manje koliine u neuritima (pre svega u dendritima). Ipak, zbog duine i (hiper)arborizovanosti neurita, neurosoma obino predstavlja mali deo volu-mena neurona (npr.1-5% kod velikih, hiperarborizovanih neurona).

Sa aspekta kibernetike, neurosoma je integrator i diskriminator vremenske kohe-rencije mnotva signala koji pristiu sa dendrita. Slino dendritima, i perikarion gradi sinapse sa terminalima aferentnih aksona (npr. sa terminalima aksona manjih, inhi-bitornih kratkoaksonskih neurona). Kod odreenih neurona, kao to su pigmento-vani (melaninski) neuroni lokus ceruleusa, aferentni aksonski terminali mogu da budu omotani perikarijalnom citoplazmom melaninskih neurona.

Aksoni su relativno siromani organelama (npr. nemaju Nislova tela). Imaju vrlo malo sporadinih polizoma, i to radi sinteze naroito vanih citoskeletnih proteina (npr. aktin, tubulin i Tau proteini). Sa druge strane, aksoni su izuzetno bogati cito-skeletnim polimerima (npr. mikrotubuli, kao i specifini intermedijerni filamenti neurofilamenti). Kao kod dendrita, citoskeletni polimeri longitudinalno se pruaju u citoplazmi aksona. Za razliku od dendrita, debljina (kalibar) aksona ne opada poste-peno sa poveanjem udaljenosti od parentalne neurosome, poto aksoni i njihove grane u osnovi imaju cilindrinu, mada izduenu (nitastu) formu. Raspon vrednosti

NEURONSKE ELIJE 19

Slika 3-1. Neuronski elementi (Purkinjeov neuron kore malog mozga). 1 - neurosoma

(piriformnog oblika); 2 - poetak aksona (inicijalni segment); 3 - izvanredno razvijena dendritska arborizacija sa ogromnim brojem dendritskih spina (4), prikazanih u vidu trnastih protuberancija

20 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA kalibra aksona iznosi 0,05-15 mikrometra, a duine 100 mikrometra do oko 1 metar kod oveka (10 metara kod kitova).

Koren aksona zove se aksonski breuljak ili kupa (Dajtersova kupa), poto ispoljava breuljkastu ili kupastu formu, sa maksimalnim dimenzijama baze i visine do 15 mikrometra. Aksonski breuljak ili kupa nalazi se na neurosomi (ee) ili na korenu dendrita (ree). Kupa se nastavlja na poetni, relativno tanki inicijalni seg-ment primarnog aksonskog stabla. Inicijalni segment ispoljava raspon vrednosti kali-bra 0,05-5,0 mikrometra, i raspon duine od nekoliko mikrometra pa do nekoliko milimetra (npr. kod neurona retine). Aksonski breuljak i inicijalni segment aksona umeani su u izgradnju aferentnih sinapsi sa terminalima aksona inhibitornih, tj. GABA-ergikih kratkoaksonskih neurona (inhibitorni interneuroni). Aksonsko stablo (axon proper) daje povratne rekurentne (obino kratke), pobone kolate-ralne (obino duge), kao i due ili krae (pre)terminalne aksonske grane. Pojava prvog grananja ili prvog segmenta mijelinskog omotaa oznaava kraj inicijalnog segmenta aksona. Odatle, aksonsko stablo prua se kao nit sve do svoje (pre)terminalne arborizacije (npr. kod dugoaksonskih neurona) ili se intenzivno grana unutar sive mase u relativnoj blizini parentalne neurosome (npr. kod kratkoaksonskih neurona). Povratne, rekurentne aksonske grane pobuuju neurone lokalizovane u blizini parentalne neurosome aksona koji daje rekurentne grane. Pobone (kolate-ralne) aksonske grane pobuuju udaljene neurone, locirane u istoj ili nekoj drugoj nervnoj formaciji.

Distalni delovi aksonskih stabala i grana jako su razgranati, stvarajui teloden-driju, tj. (pre)terminalnu aksonsku arborizaciju. Ona je obrazovana od tanjih, (pre)terminalnih aksonskih grana i ogranaka (npr. telodendrija motornih neurona). Svaka terminalna aksonska grana zavrava se na ciljnoj eliji proirenjem koje se naziva aksonski terminal ili sinaptiko dugme (franc. synaptic bouton, engl. end-bulb). Aksonski terminali obino imaju dimenzije reda veliine 1 mikrometar (0,5-5,0 mikrometra), ali mogu da budu iroki do 15 mikrometra (npr. terminali aferent-nih, mahovinastih vlakana u kori malog mozga). Terminali formiraju sinapse sa dru-gim neuronima ili odreenim ne-neuronskim elijama. Jedan akson moe da se zavri sa nekoliko stotina do nekoliko desetina hiljada svojih terminala. Mada mogu da formiraju aferentne sinapse sa aksonskim terminalima drugih neurona, aksonski ter-minali su delovi neurona pomou kojih neuron gradi svoje glavne eferentne sinapse. Zato predstavljaju efektorske elemente neurona. Oteenja (lezije) aksona zovu se aksonopatije.

Nervna vlakna su konasti neuriti koji sprovode digitalizovane signale (AV) na daljinu, brzinom od 0,5-150 m/s. U odnosu na parentalnu neurosomu, to su eferentni, aksonski ili aferentni, dendro-aksonski neuriti. Dendro-aksoni (krae, dendraksoni) su morfoloki i strukturalno aksonizovani dendriti, sa aksonskim elektrofiziolokim svojstvima. Aksoni i dendraksoni su sprovodni elementi neurona, koji omoguuju kondukciju signala i direktnu komunikaciju izmeu vie ili manje udaljenih elija. Dendraksonski terminali slue elaboraciji (ne)inkapsulisanih neurosenzora i aferentnih sinapsi sa senzoreceptorskim, tj. afektorskim elijama.

NEURONSKE ELIJE 21 Meutim, mogu da budu i u eferentnom sinaptikom odnosu sa nekim od efektor-skih elija (npr. mastociti).

Prema anatomskoj lokalizaciji, histolokim osobinama i svojoj funkciji, nervna vlakna dele se na: centralna ili periferna, mijelinizovana ili nemijelinizovana, i senzorna, motorna, projekciona ili asocijaciona.

Centralna nervna vlakna su lokalizovana unutar CNS-a, dok se periferna ner-vna vlakna nalaze u PNS-u. Centralna vlakna vode poreklo od centralnih neurona, ali periferna vlakna mogu da polaze od perifernih ili od centralnih neurona (npr. razna, viscero- ili somato-motorna vlakna).

Mijelinizovana (mijelinska) nervna vlakna su kalibra 1,5-15 mikrometra (do oko 25 mikrometra sa mijelinskim omotaem), i sprovode neurosignale brzinom do 150 m/s. Nemijelinizovana (amijelinska) vlakna su kalibra 0,05-5,0 mikrometra i, koliko se zna, sprovode signale brzinom do 15 m/s. Nervna vlakna, koja imaju vei kalibar i mijelinski omota izgraen od debljih i duih mijelinskih segmenata, bre sprovode akcione potencijale (AV) od vlakana koja imaju manji kalibar i mijelinski omota formiran od tanjih i kraih mijelinskih segmenata. Prema brzini kondukcije AV-a, nervna vlakna dele se na nekoliko grupa. One obrazuju tzv. spektar vlakana (npr. razlikuju se mijelinska, senzorna A ili B i somatomotorna alfa- ili gama-vlakna, kao i amijelinska C ili delta-vlakna; kolateralne grane alfa-motornih vlakana predstav-ljaju beta-motorna vlakna). U PNS-u, duga amijelinska nervna vlakna brojnija su od dugih mijelinskih vlakana. U CNS-u, duga mijelinska nervna vlakna dominiraju nad dugim amijelinskim vlaknima. Sinaptogeni domeni nervnih vlakana su aksonski breuljak, inicijalni segment aksona, aksonski ili dendraksonski terminali, i varikozi-teti vegetativnih amijelinskih vlakana.

Senzorna nervna vlakna povezuju ula (senzore) sa CNSom, dok motorna vlakna integriu periferne (visceromotorne) ili centralne (somatomotorne) neurone sa efektorima, tj. motorima.

Projekciona nervna vlakna povezuju neurone lokalizovane u razliitim nerv-nim formacijama, dok asocijaciona vlakna integriu neurone locirane unutar jedne nervne formacije.

Senzorna nervna vlakna su aksoni ili dendraksoni. Sva ostala nervna vlakna su aksoni. Neuronske ili ne-neuronske elije inervisane aksonskim terminalima, kao i sen-zorni elementi inervisani dendritskim ili dendraksonskim terminalima jednog neurona obrazuju njegovo ciljno polje. Duina i razgranatost nervnog vlakna, i veliina ciljnog polja jednog neurona pozitivno koreliu sa veliinom njegove neurosome.

Neuronske sinapse (neurosinapse), odnosno komunikacione neuronske veze hemijskog tipa prenose neurosignale sa jedne, presinaptike elije na drugu, post-sinaptiku eliju. Plazmalema presinaptikog elijskog elementa zove se pre-sinaptika membrana, dok se membrana postsinaptikog elijskog elementa naziva

22 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA postsinaptika membrana. Sinaptike membrane imaju visoku aktivnost ATPaza (npr. Na+/K+-, Ca2+- i Mg2+-ATPaza).

Neurotransmisija, tj. prenos signala sa pre- na post-sinaptiku eliju zasnovan je na izluivanju molekularnih, hemijskih sinaptikih glasnika od strane presinaptike elije, i elektrofiziolokom dejstvu glasnika na postsinaptiku eliju (pobuenje promena MV-a postsinaptike membrane). Sinaptiki glasnici su prenosnici (trans-miteri) ili koprenosnici, odnosno modulatori (kotransmiteri) prenosa signala. Traja-nje neurotransmisije iznosi 0,5-5,0 milisekundi (eringtonovo, sinaptiko zaka-njenje). Generalno, periferne sinapse (npr. neuromuskularna sinapsa) ''bre'' su od centralnih (npr. kortikalne sinapse). Kod neurotransmisije, najvie vremena utroi se na biohemijske procese unutar presinaptikog elijskog elementa, dok je vreme prela-ska transmitera izmeu pre- i post-sinaptike membrane kratko (npr. kod najbre, neuromuskularne sinapse, ''katapultirani'' transmiter acetilholin prelazi rastojanje izmeu dve elijske membrane za oko 50 mikrosekundi).

Snaga transmisije signala na nivou neuronskih, hemijskih sinapsi moe da bude jako modifikovana u pozitivnom ili negativnom smislu, pri emu je izmena efi-kasnosti sinaptike transmisije kratkotrajna ili dugotrajna (engl. short-term potentia-tion/depression STP/STD ili long-term potentiation/depression LTP/LTD). Potencirane sinapse jednog neurona su molekularno ''obeleene'' i meusobno ko-operativne. Zahvaljujui ovoj, sinaptikoj plastinosti, koja se ispoljava u lancima sinapsi i neurona, kratkotrajni ili dugotrajni memorijski tragovi mogu da budu us-postavljeni i fiksirani ili oslabljeni i izbrisani. Optoj, neuronskoj plastinosti (neuro-plasticitet) doprinose i terminalne dendritske ili aksonske arborizacije. One su naro-ito podlone remodeliranju i vrlo su plastine. Meutim, terminalne neuritske arbo-rizacije su i veoma degradabilne.

Izraene koncentracije ekscitatornih ili inhibitornih aksonskih terminala i nji-hovih sinapsi sa odreenim, postsinaptikim neuronskim elementima (npr. dendrit-ske spine ili inicijalni segment aksona) predstavljaju sinaptike kartride. Ovi kartri-di vrlo snano utiu na elektrinu aktivnost postsinaptikih neurona (npr. na okida-ku aktivnost, tj. na produkciju AV-a). Naroito su izraeni u cerebralnom korteksu. Aksonski terminali i dendritske grane obrazuju i konglomerate sinapsi, nazvane sinaptiki glomeruli. Unutar njih, aksonski terminali i dendriti grade brojne, pro-storno organizovane akso-dendritske, dendro-dendritske ili akso-aksonske sinapse. Sinaptiki glomeruli verovatno imaju ulogu procesorskih, sinaptikih automata, i naroito su izraeni u sivim masama odreenih kortikalnih nervnih formacija (npr. cerebelarni i hipokampalni korteks).

Sa aspekta elektrine okidake aktivnosti postsinaptike elije (produkcija AV-a), pobuivaki efekat sinaptikih glasnika, tj. (ko)transmitera na postsinaptiku eliju moe da bude razdraujui (ekscitatoran) ili smirujui (inhibitoran). Kod ekscitacije, dolazi do poveanja okidake aktivnosti postsinaptike elije. Kod inhibicije, dolazi do smanjenja okidake aktivnosti postsinaptike elije. Ekscitatoran ili inhibitoran efekat presinaptike elije na postsinaptiku eliju ne zavisi od hemijske prirode (ko)transmitera, ve od prirode, reaktivnosti i funkcionalnog stanja postsinaptike

NEURONSKE ELIJE 23

Slika 3-2. Sinaptiki elementi i kompleksi. 1 - aksonski terminali (sa sferinim ili spljotenim

vezikulama); 2 - dendritsko stablo; 3 - stopalasti terminali astrocitnih produetaka; 4 - asimetri-na, Grej (Gray) - tip I sinapsa; 5 - simetrina, Grej (Gray) - tip II sinapsa; 6 - elektrina, neksu-sna sinapsa (dendro-dendritska); 7 - asimetrina akso-spinozna sinapsa; 8 - asimetrina akso-aksonska sinapsa; 9 - simetrina dendro-dendritska sinapsa.

24 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA elije. Ipak, jedni sinaptiki glasnici skoro uvek izazivaju ekscitaciju postsinaptike elije (npr. aminokiselina glutamat Glu, koja predstavlja glavni ekscitatorni trans-miter u CNS-u). Drugi sinaptiki glasnici skoro uvek izazivaju inhibiciju post-sinaptike elije (npr. gama-aminobuterna kiselina GABA, koja predstavlja glavni inhibitorni transmiter u CNS-u). Ovakvi glasnici su tipini transmiteri. Trea grupa sinaptikih glasnika nema toliko izraen preferencijalan, ekscitatoran ili inhibitoran efekat na postsinaptiku eliju (npr. neki bioamini, i neuropeptidi). Ovakvi glasnici mogu da budu upotrebljeni od strane sinaptiki integrisanih elija kao tipini trans-miteri ili kao kotransmiteri, odnosno modulatori efikasnosti prenosa neurosignala.

Jedna grupa neurona sintetie i izluuje jedan (ponekad i dva) ekscitatorna ili inhibitorna tipina transmitera, bez dodatnog efekta kotransmitera. Ovakvi neuroni su kibernetiki specijalizovani, ekscitatorni ili inhibitorni neuroni (npr. glutamat-ergiki, tj. Glu-ergiki ekscitatorni piramidalni neuroni cerebralnog korteksa ili GABA-ergiki inhibitorni Purkinjeovi neuroni cerebelarnog korteksa). Specijalizo-vani neuroni sutinski podleu Dejlovoj dogmi (jedan neuron jedan transmiter). Oni omoguuju gotovo savreno precizan prenos i obradu signala, te su odgovorni za najvie nivoe svesne i nesvesne (automatske) nervne delatnosti (npr. piramidalni ili Purkinjeovi neuroni), kao i za najpreciznije komandovanje aktivniu efektorskih elija (npr. somatomotorni neuroni, koji inerviu skeletne miofibre i ekscitiraju ih samo pomou jednog transmitera nazvanog acetilholin, Ach).

Druga grupa neurona sintetie i lui jedan tipian transmiter (npr. acetilholin, Ach ili noradrenalin, NA), i jedan ili vie peptidnih kotransmitera iji efekat na neke postsinaptike elije moe da bude ekscitatoran, a na neke inhibitoran. Ovakvi neuroni su kibernetiki nespecijalizovani, ekscitatorni i inhibitorni neuroni (npr. parasimpatiki, Ach-ergiki ili simpatiki, NA-ergiki visceromotorni neuroni, koji inerviu visceralne miie i lezde). Nespecijalizovani neuroni ne podleu Dejlovoj dogmi (jedan neuron jedan transmiter) i, sami po sebi, verovatno nisu direktno odgovorni za obrazovanje viih nivoa nervne delatnosti ili, pak, za precizno koman-dovanje aktivnou efektroskih elija. Ovi neuroni reguliu opti nivo ekscitabilnosti jednog tkiva ili celog organa (npr. ''primitivni'' acetilholinergiki, aminergiki ili pep-tidergiki neuroni modanog stabla i nekih subkortikalnih nukleusa), i omoguuju obrazovanje grubih komandnih obrazaca za aktivnost visceralnih efektorskih elija (npr. visceromotorni neuroni). Postoje nervne ili ne-nervne elije koje koriste jedino neuropeptide kao sinaptike glasnike (npr. Merkelove senzoreceptorske elije epi-dermisa koe, iji glavni transmiter je metionin-enkefalin).

Dejlova dogma je kao dogma odbaena od strane savremene neuronauke, zato to postoje neuroni sa dva ili vie sinaptikih glasnika. Meutim, fleksibilna reafir-macija Dejlove dogme kao probabilistikog pravila, primenjivog ili neprimenjivog na odreene nervne elije, omoguuje podelu svih neurona na specijalizovane ekscitatorne ili inhibitorne neurone, i nespecijalizovane ekscitatorne i inhibitorne neurone. Autori smatraju da ovakva podela neuronskih elija moe da bude osnovna podela, pomou koje se mogu ujediniti mnoge druge, ponekad prividno kontra-diktorne morfofunkcionalne podele nervnih elija.

NEURONSKE ELIJE 25

3.2. Neuronske forme U skladu sa svojim funkcijama, NS (naroito CNS) raspolae bogatstvom neurona. Generalno, adultna forma neurona nastaje na dva osnovna naina: jedni neuroni postupno elaboriu neurite, i to prvo glavno aksonsko stablo i njegove

grane, a zatim dendrit(e) i razne dendritske grane (npr. piramidalni neuroni cerebral-nog korteksa);

drugi neuroni stvaraju akson i ''suvie'' dendrita, kasnije smanjuju broj dendritskih sta-bala, i od multipolarnih ili bipolarnih postaju bipolarni ili unipolarni (npr. Purkinjeovi neuroni cerebelarnog korteksa ili senzorni neuroni spinalnih gangliona).

Neuronska tela mogu da budu sferina, ovoidna, fuziformna ili angularna po obliku. Neka od njih su vrlo velika dijametra do 150 mikrometra, dok su druga naroito mala dijametra od samo 5 mikrometra. Neuroni koji imaju veliko ili vrlo veliko telo nazivaju se magnoneuroni ili gigantski (ganglionarni) neuroni. Oni formiraju magnocelularne ili gigantocelularne nukleuse i magnocelularne ili ganglio-narne lamine i stratume kortikalnih nervnih formacija. Neuroni koji imaju malo ili vrlo malo telo zovu se parvoneuroni ili granulozni neuroni. Oni obrazuju parvo-celularne nukleuse ili granulozne lamine i stratume kortikalnih formacija. Kod oveka, granina veliina izmeu magnoneurona i parvoneurona je najvei dijametar some od 30 mikrometra.

Veliina parentalne neurosome srazmerna je duini i debljini aksona, i veliini aksonske ili dendritske arborizacije. Veliki neuroni imaju vei nukleus, vei ili vie nukleolusa, i veoma su bogati bazofilnom Nislovom supstancijom i citoskeletnim polimerima (npr. mikrotubuli i neurofilamenti).

Prema broju neurita ili neuritskih polova (korenova) na neurosomi, neuroni su podeljeni na tri osnovne kategorije. To su: multipolarni neuroni, koji imaju 3-16 neurita, od kojih je jedan akson; bipolarni neuroni, sa aksonom i jednim dendritskim polom ili stablom; i unipolarni neuroni, koji imaju samo jedno primarno neuritsko stablo.

Formirajui T ili Y oblik, primarni neurit unipolarnih neurona grana se na dve duge grane. Aferentna grana prua se prema perifernim senzornim elementima ili senzoreceptorskim elijama, te predstavlja dendrakson. Druga, eferentna grana prua se ka CNS-u, i predstavlja tipian akson. Kod takvih neurona, elektrini impulsi mogu da prelaze direktno sa aferentne na eferentnu granu. Morfoloki uni-polarni neuroni su dinamiki (funkcionalno) bipolarni, zbog ega se nazivaju pseudounipolarni neuroni.

Veina, ali ne i sve nervne elije CNS-a su multipolarni neuroni. Simpatiki ili parasimpatiki, visceromotorni gangliona PNS-a izgraeni su, takoe, od multipolar-nih neurona. Bipolarni neuroni prominentni su u CNS-u i PNS-u (npr. Purkinjeovi neuroni kore malog mozga, i ganglijski neuroni retine ili kohlearnog gangliona). Unipolarni neuroni konstituiu senzorne ganglione koji pripadaju PNS-u (npr. trigeminalni, vagalni i spinalni ganglioni), i retki su u CNS-u.

26 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Prema broju dendrita ili dendritskih polova, neuroni mogu da budu dendritiki uni-, bi- ili multipolarni.

Dendritiki unipolarni neuroni imaju samo jedan dendritski pol (koren), od kojeg polazi jedno ili vie dendritskih stabala. Akson obino nastaje na suprotnoj strani neurosome, pa telo moe da ima vretenast (fuziforman) ili krukast (pirifor-man) oblik (npr. etkasti ili Purkinjeovi neuroni cerebelarnog korteksa).

Slika 3-3. Neuronske forme. 1 - prototipski, unipolarni (anaksonski) neuron; 2 - morfoloki

unipolarni, funkcionalno bipolarni (pseudounipolarni) neuron; 3 - bipolarni neuron; 4 - multi-polarni, stelatni izodendritini neuron; 5 - piramidalni neuron kore velikog mozga i Amonovog roga; 6 - mitralni neuron olfaktornog bulbusa.

NEURONSKE ELIJE 27 Dendritiki bipolarni neuroni imaju dva dendritska pola, odnosno dva primarna

dendritska stabla koja su meusobno razmaknuta (npr. mitralni neuroni olfaktornog bulbusa). Ukoliko dendriti polaze sa suprotnih strana neurosome, neuron ima telo vretenastog oblika (npr. fuziformni neuroni cerebralnog korteksa i hipokampusa).

Dendritiki multipolarni neuroni grade 3-15 dendrita. Prema pravcu pruanja i intenzitetu grananja dendrita, dendritiki multipolarni (multidendritini) neuroni mogu da budu stelatni ili nestelatni.

Stelatni neuroni elaboriu dendrite koji se pruaju u svim pravcima, tako da parentalna neurosoma i primarna dendritska stabla obrazuju zvezdastu, stelatnu formu (npr. vei ili manji, stelatni i stelatno-poligonalni, odnosno poliangularni neuroni cerebralnog korteksa, korpus strijatuma i neuraksisa). Stelatni neuroni mogu da budu izodendritini ili anizodendritini.

Kod izodendritinih neurona, sva dendritska stabla su priblino jednako razvijena, tj. duga, debela i razgranata, te celokupna dendritska arborizacija ima oblik pravilne sfere.

Kod anizodendritinih neurona, neki dendriti su razvijeniji (dui, deblji i razgranatiji) od drugih, tako da celokupna dendritska arborizacija ispoljava oblik nepravilne ili razuene sfere. Zavisno od svoje pozicije u tkivu i konektiviteta, neuroni istog tipa mogu da imaju izodendritinu ili anizodendritinu formu (npr. razni stelatno-poligonalni neuroni CNS-a).

Nestelatni neuroni imaju dendrite koji se pruaju i intenzivno granaju samo u odreenim pravcima, dok dendrita izmeu njih nema ili su relativno slabo razvijeni, pa receptivno dendritsko polje nema oblik sfere. elijska tela, dendritski korenovi i dendritska stabla ovih neurona esto grade osoben ili specifian oblik, prema kojem neuron dobija naziv (npr. multidendritini stelatno-fuziformni neuroni raznih (sub)korteksa i piramidalni neuroni cerebralnog korteksa).

Dendritiki uni-, bi- i multi-polarni neuroni CNS-a ispoljavaju sloene ili vrlo sloene dendritske arborizacije. Za prikazivanje njihove forme koriste se puni crtei ili pojednostavljeni, kompjuterski skeletonizovani modeli.

Specifina prostorna konstelacija dendritskih stabala i arborizacija predstavlja nain na koji neuroni, kao to su kortikalni, formiraju i struktuiu svoje receptivno polje, i to u svrhu prijema ili segregacije aferentnih sinapsi koje dolaze iz razliitih izvora. Pri tome, brojnost i lokalizacija aferentnih sinapsi na dendritskoj arborizaciji, kao i koncentracije aferentnih sinapsi imaju jak uticaj na elektrinu aktivnost neurona, tako to: brojni aksonski terminali, locirani na najrazvijenijim, vie razgranatim dendritima

ciljnog postsinaptikog neurona, imaju veu ansu da snanije utiu na njegovu elektrinu okidaku aktivnost (tj. na produkciju AVa), od manje brojnih terminala situiranih na slabije razvijenim, odnosno oskudno razgranatim dendritima;

aksonski terminali, lokalizovani na proksimalnim dendritskim delovima ciljnog postsinaptikog neurona, jae utiu na njegovu okidaku aktivnost od aksonskih terminala rasporeenih na distalnim dendritskim granama; i

koncentracije sinapsi u formi sinaptikih kartrida, lokalizovanih na proksimalnim segmentima glavnih dendritskih stabala ili na inicijalnom segmentu aksona, najjae utuu na elektrinu aktivnost postsinaptikog, ciljnog neurona.

28 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

3.3. Neuronski tipovi Neuroni se prema tome da li imaju ili nemaju akson, dele na aksonske i ne-

aksonske. Aksonski neuroni elaboriu krai ili dui akson, te predstavljaju nervne elije

sistemskog ili lokalnog ranga. Aksonski neuroni omoguuju prenos neurosignala na vee ili manje distance, to znai da oni stvaraju NS.

Anaksonski neuroni nemaju akson (''slepi'', amakrini neuroni), pa grade sina-pse sa drugim neuronima pomou svojih dendrita. Spadaju u neurone lokalnog ranga (interneuroni). Nalaze se u retini i olfaktornom bulbusu. U retini nisu kvantitativno dominantni, dok u olfaktornom bulbusu ine najbrojniju neuronsku populaciju (npr. unutranji granulozni stratum olfaktornog bulbusa).

Prema perimetru aksona, odnosno prema najveoj udaljenosti aksonskih terminala od parentalne neurosome, aksonski neuroni podeljeni su na dva tipa. To su: dugoaksonski neuroni (Dajtersovi, Goldi-tip I); i kratkoaksonski neuroni (Goldi-tip II neuroni).

Dajtersovi, odnosno Goldi-tip I neuroni su glavni neuroni nervnih centara, for-macija i celog NS-a, poto omoguuju prenos neurosignala na daljinu i formiranje razliitih morfofunkcionalnih makrosklopova NS-a. Duga, mijelinizovana ili nemije-linizovana, konasta nervna vlakna neurona tipa I predstavljaju projekciona ili duga asocijaciona vlakna, koja ulaze u sastav centralnih belih masa, nerava i interganglionskih spojnica. Maksimalni perimetar nervnih vlakana, odnosno aksona ovih neurona odgovara duini neuraksisa ili ekstremiteta kod odreene vrste (oko 1 metar kod oveka).

Goldi-tip II neuroni su neuroni lokalnih neuronskih kola ili mrea. Njihovi, predominantno nemijelinizovani i relativno kratki aksoni ulaze u sastav sivih masa CNS-a i vegetativnih gangliona PNS-a, ali se ne nalaze u centralnim belim masama, nervima i interganglionskim spojnicama. Najvea udaljenost aksonskih terminala ovih neurona od parentalne some iznosi najee od nekoliko stotina mikrometra do nekoliko milimetra. Aksoni neurona tipa II mogu da budu tipine, konaste forme, ali mogu da budu i dendritoidno arborizovani.

Generalno, dugoaksonski neuroni imaju vea elijska tela i vie organela od kratkoaksonskih neurona. Maksimalni dijametar neurosome neurona tipa I nalazi se u rasponu 15-150 mikrometra, dok se kod neurona tipa II nalazi u rasponu 5-50 mikrometra. Kariolema (nukleolema) neurona tipa I ne gradi brojne i duboke indentacije. Kod neurona tipa II, indentacije su, pak, brojne, vrlo duboke i esto raz-granate, tako da je karion u stvari parcelisan na lobuse, odnosno segmente. Indenta-cije ispunjava citoplazma, obino bogata ribozomima. Perikarion dugoaksonskih neurona karakterie bogatstvo bazofilne Nislove supstancije, dok je perikarion kratkoaksonskih neurona naroito bogat mitohondrijama. Neuroni tipa I obino imaju vie specifinih intermedijernih filamenata (neurofilamenti), ali su zato osetlji-viji na manjak ili nedostatak kiseonika u tkivu od neurona tipa II.

NEURONSKE ELIJE 29

Tokom prenatalne geneze, prvo se pojavljuju dugoaksonski (tip I) i rani kratko-aksonski (tip II) neuroni, a tek posle njih kasni i filogenezno verovatno mlai kratko-aksonski neuroni. Broj dugoaksonskih neurona nastalih prenatalnim razviem jed-nog NS-a je definitivan, ali to ne mora apsolutno da vai za sve neurone ovog tipa. U odreenim nervnim formacijama CNS-a, geneza kratkoaksonskih neurona moe da se nastavi sve do adultne starosti sisara, i to naroito u domenima koji su umeani u uenje i pamenje (npr. hipokampalni unkus, tj. dentatni girus glodara, kao i asocija-tivna polja ili memorijski nervni centri cerebralnog neokorteksa primata).

Dugoaksonski neuroni, tj. neuroni tipa I zovu se i projekcioni neuroni. Sa funkcionalnog aspekta, to su asocijativni neuroni sistemskog ranga i znaaja (npr. piramidalni neuroni kore velikog mozga i Purkinjeovi neuroni kore malog mozga). Sa kibernetikog aspekta, projekcioni neuroni su integratorski i izvrni, egzekutivni neuroni nervnih centara i formacija. Projekcioni neuroni primaju signale od kratko-aksonskih i drugih dugoaksonskih neurona, integriu ih, i emituju na udaljene neurone

Slika 3-4. Neuronski tipovi (pojednostavljen prikaz). 1 - dugoaksonski, senzorni pseudo-

unipolarni neuron; 2 - dugoaksonski, somatomotorni neuron; 3 - kratkoaksonski interneuron sa velikim elijskim telom; 4 - endokrini neuron (neuroendokrina elija).

30 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA lokalizovane u istoj ili u drugoj nervnoj formaciji. Lokalne, povratne (rekurentne) aksonske kolaterale projekcionih neurona pobuuju oblinje, bliske projekcione neu-rone, ali i okolne, obino inhibitorne kratkoaksone neurone. Zavisno od obrasca meusobnih veza, inhibitorni kratkoaksonski neuroni inhibiraju ili dezinhibiraju aktivnost projekcionih neurona i drugih, aferentnih (ekscitatornih) ili kontrolnih (inhibitornih) kratkoaksonskih neurona. Sa elektrofiziolokog aspekta, kortikalni projekcioni neuroni mogu da budu ekscitatorni (npr. piramidalni neuroni) ili inhibitorni (npr. Purkinjeovi neuroni).

Projekcioni neuroni esto imaju veoma razvijene, (hiper)spinozne i karakte-ristino oformljene ili razgranate dendrite (npr. kortikalni projekcioni neuroni, kao to su Purkinjeovi i piramidalni neuroni). Takoe, projekcioni neuroni imaju zonalni raspored aferentnih sinapsi. Na glatkim, tj. nespinoznim proksimalnim dendrit-skim delovima, somalnim povrinama i dugim inicijalnim segmentima aksona zrelih projekcionih neurona CNS-a (naroito korteksa), preteno ili iskljuivo se nalaze sinapse sa aksonskim terminalima inhibitornih kratkoaksonskih neurona (inhibitorni interneuroni). Zbog toga, mnogi projekcioni neuroni CNS-a okidaju akcione poten-cijale (AV) relativno niskom frekvencijom, a korteksi ispoljavaju niskofrekventne bazalne ritmove (npr. teta-ritam hipokampusa, sa frekvencijom od oko 5 Hz, i alfa-ritam neokorteksa, sa frekvencijom od oko 10 Hz). Sa druge strane, na distalnim delovima dendrita, i naroito na dendritskim spinama bez obzira na njihovu lokaciju, predominiraju sinapse sa aksonskim terminalima ekscitatornih neurona (npr. kod piramidalnih i Purkinjeovih neurona).

Neke od neurodegeneracija preferencijalno zahvataju projekcione neurone, i to posebno sa staranjem organizma.

Kod demencija, kao to je Alchajmerova, preferencijalno stradaju i izumiru najvei, Dajtersovi neuroni (npr. veliki, piramidalni neuroni cerebralnog korteksa i hipokampusa, i motorni neuroni modanog stabla).

Kod epilepsije, u nervnim formacijama postoje arita, tj. fokusi u kojima vlada disbalans izmeu preterane razdraljivosti ekscitatornih projekcionih neurona (npr. hipokampalni piramidalni neuroni) i inhibitornog kapaciteta okolnih kratkoaksonskih neurona sa specifinom funkcijom da kontroliu aktivnost velikih, projekcionih neu-rona (npr. kotarasti i svenjasti kortikalni interneuroni). Kada se preko projekcionih neurona prenese na motorne neurone, ovaj disbalans ispoljava se kao veliki epilepti-ki napad (grand-mal).

Motorni neuroni (motoneuroni) su projekcioni neuroni koji neposredno, direktno komanduju aktivnou efektora, tj. motora, a mogu da budu somato-motorni ili visceromotorni.

Somatomotorni neuroni su ekscitatorni. Zavisno od reaktivnosti visceralnih efektorskih elija, visceromotorni neuroni su ekscitatorni i/ili inhibitorni. Aksoni (nervna vlakna) motoneurona su vrlo dugi i razgranati, naroito na nivou (pre)terminalne arborizacije. Ti neuroni imaju dinovska elijska tela i dendritsku arborizaciju koja neuronu daje stelatnu ili poliangularnu formu.

NEURONSKE ELIJE 31

Slika 3-5. Neuronski tipovi. 1 - anaksonski (amakrini) neuron retine; 2 - interneuron tala-

musa neuroglijaformnog tipa; 3 - projekcioni, funikularni (traktusni) neuron senzornih kolumni kimene modine.

32 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Slika 3-6. Neuronski tipovi. 1 - piramidalni neuron sa dva spinozna apikalna dendrita (bipiramidalni neuron CA3 regiona Amonovog roga); 2 - magnoneuron spinalnog nukleusa trigeminalnog nerva; 3 - parvoneuron retikularne formacije; 4 - aferentni, granulozni neuron kore malog mozga (stratum granulosum).

NEURONSKE ELIJE 33

Projekcioni kortikalni neuroni takoe imaju duge i razgranate aksone, i hiperarborizo-vane dendrite. Meutim, ovi neuroni ispoljavaju i visok nivo dendritske anizopolarnosti, te predstavljaju hiperdiferencirane neurone: Purkinjeovi neuroni cerebelarnog korteksa imaju piriformno telo, kratko primarno den-

dritsko stablo koje daje ekstremno arborizovanu apikalnu i subpijalnu dendritsku arbo-rizaciju sa 100.000-200.000 aferentnih sinapsi, ali nemaju bone i bazalne dendrite;

mitralni neuroni olfaktornog bulbusa imaju elijsko telo oblika biskupske kape (mitre), elaboriu dva duga i meusobno udaljena, pleksiformno razgranata apikalna dendrit-ska stabla, ali takoe ne raspolau bonim i bazalnim dendritima; i

piramidalni neuroni cerebralnog korteksa i hipokampusa imaju telo piramidalnog oblika, stvaraju obino samo jedno, dugo i jako apikalno dendritsko stablo i nekoliko dobro razvijenih bazalnih dendrita, dok je postojanje bonih dendrita varijabilno; apikalni dendriti pruaju se vertikalno, translaminarno kroz sivu masu i daju usputne, kolateralne grane (kose grane, engl. oblique branches), kao i terminalnu arborizaciju koja je locirana u subpijalnoj, prvoj lamini cerebralnog korteksa i hipokampusa ili, pak, u sredinjoj, etvrtoj lamini cerebralnog korteksa (lokacija terminalne dendritske arborizacije piramidalnih neurona cerebralnog korteksa zavisi od pozicije elijskog tela u vertikalnoj dimenziji sive mase korteksa).

Kod svih glavnih kortikalnih neurona, dendriti su (hiper)spinozni, dok je akson dug, mijelinizovan, i ulazi u sastav bele mase CNS-a. Akson polazi od baze neurosome i ima jasno izraen ili velik aksonski breuljak, odnosno kupu. Tipini piramidalni i mitralni neuroni su specijalizovani, ekscitatorni (Glu-ergiki) neuroni. Purkinjeovi neuroni su inhibitorni (GABA-ergiki) neuroni. Veliki piramidalni neuroni su vrlo bogati neurofilamentima, koji su nefosforilisani u njihovom perikario-dendritskom kompartmentu. Ca2+-vezujui marker protein piramidalnih neurona je kalmodulin (engl. calmodulin), a kod Purkinjeovih neurona kalbajndin (engl. calbindin).

Kratkoaksonski neuroni, odnosno neuroni tipa II zovu se internuncijalni ili inter-neuroni. Oni grade brojne sinapse sa dendritima, somama ili aksonima oblinjih neurona tipa I i II. Interneuroni formiraju lokalna kola i mree unutar sivih masa CNS-a, te se jo zovu i neuroni lokalnih kola (engl. local circuit neurons). Naroito su izraeni u kortikal-nim nervnim formacijama (npr. u cerebralnom i cerebelarnom korteksu). Poto grade lokalne neuromree, interneuroni bi mogli da se shvate kao nervne elije koje obra-zuju histofizioloki matriks nervnih formacija i centara (npr. kod cerebralnog neokorteksa). Interneuroni ispoljavaju nespecifinu formu neurosome (npr. stelatnu, poligonalnu, stelatno-fuziformnu i fuziformnu). Meutim, mnogi od njih elaboriu karakteristinu aksonsku arborizaciju, prema kojoj dobijaju naziv (npr. kotarasti i svenjasti interneuroni). Na dendritima, elijskim telima i relativno kratkim poetnim delovima aksona interneurona, nalazi se meavina ekscitatornih i inhibitornih akson-skih terminala. Na dendritskim spinama, ako ih interneuron ima, takoe predomini-raju sinapse sa aksonskim terminalima ekscitatornih neurona.

Interneuroni koji imaju krai akson nazivaju se neuroni kratkog opsega (engl. short-range), dok se oni sa duim aksonom zovu neuroni dugog opsega (engl. long-range). U laminisanim nervnim formacijama, kao to su korteksi, interneuroni se jo dele na intra- ili trans-laminarne, zavisno od toga da li se njihove neuritske arbori-zacije pruaju kroz jednu ili vie lamina, odnosno stratuma.

34 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA

Slika 3-7. Piramidalni neuroni cerebralnog korteksa sa hiperspinoznim dendritima.

1 - piramidalne neurosome; 2 - apikalni dendriti; 3 - bazalni dendriti; 4 - dendritske spine; 5 - aksoni (inicijalni segmenti); 6 - kolumnarna usnopljenost (fascikulizovanost) apikalnih dendrita.

NEURONSKE ELIJE 35 Pored tipinih transmitera (npr. ekscitatorni,Glu i inhibitorni, GABA), inter-

neuroni mogu da izluuju razne neuropeptide kao sinaptike glasnike (npr. holecisto-kinin, CCK; vazointestinalni polipeptid, VIP; somatostatin, SOM; neuropeptid-Y, NPY; i supstancija-P, SP), te se i prema njima dele. Ispoljavaju razliite Ca2+-vezu-jue proteine (npr. parvalbumin, kalbajndin i kalretinin), prema kojima se takoe klasifikuju. Interneuroni mogu da budu ekscitatorni ili inhibitorni, i ekscitatorni i inhibitorni. Sa aspekta okidake aktivnosti, mogu da budu brzo- ili kasno-okidajui, i praskavo- ili regularno-okidajui.

Iz svih tih razloga, a naroito zato to interneuroni mogu da izluuju ekscitatorni (Glu) ili inhibitorni transmiter (GABA) zajedno sa ekscitatornim (npr. CCK i VIP) ili inhibitornim (npr. SOM i NPY) neuropeptidima u svim moguim kombinacijama, u svetskoj literaturi, generalne klasifikacije interneurona jo nema. U takvoj situaciji, autori ove knjige smatraju da imaju pravo da daju svoje miljenje, koje se sastoji u tome to dele sve interneurone na ''specijalizovane'' i ''nespecijalizovane'' uzimajui u obzir njihova morfoloka i funkcionalna svojstva.

Specijalizovani interneuroni esto imaju karakteristine aksonske arborizacije (npr. kotarasto rasporeene terminalne aksonske grane kotarastih interneurona, i svenjasto oformljen akson svenjastih ili kandelabr interneurona), i grade sinapse sa odreenim postsinaptikim neuronima ili, pak, sa odreenim ciljnim elementima postsinaptikih neurona (npr. dendritske spine, soma neurona, aksonski breuljak i inicijalni segment aksona). Sa funkcionalnog aspekta, preciznije elektrofizioloki, spe-cijalizovani interneuroni mogu da budu ekscitatorni ili inhibitorni.

Glavni specijalizovani interneuroni su: lokalni ekscitatorni, funkcionalno preteno aferentni interneuroni, koji primaju,

sumiraju i sprovode veliku koliinu raznih ekscitatornih signala na projekcione neurone iju aktivnost tako stimuliu; i

lokalni inhibitorni, funkcionalno preteno kontrolni interneuroni, koji inhibiraju okidaku aktivnost projekcionih i somatomotornih neurona CNS-a, kao i aktivnost aferentnih interneurona.

Aferentni interneuroni su prijemni ekscitatorni interneuroni, sa nemijelinizova-nim aksonima. Njihove, obino vrlo male some formiraju granulozne domene u nervnim formacijama (npr. granulozne kortikalne lamine i stratumi). Naroito su brojni u nervnim formacijama koje raspolau ogromnim aksonskim, odnosno infor-macionim inputom (npr. korteksi). Aksonski terminali aferentnih interneurona prefe-rencijalno grade sinapse sa proksimalnim delovima dendritskih stabala i dendritskim spinama oblinjih, (hiper)spinoznih projekcionih kortikalnih neurona.

Meu ekscitatornim, aferentnim interneuronima korteksa, naroito vani su: stelatni spinozni, mali (granulozni) neuroni cerebralnog korteksa; granulozni piramidalni, spinozni neuroni hipokampalnog unkusa; i granulozni stelatni, aspinozni neuroni cerebelarnog korteksa.

36 INTEGRATIVNA NEUROBIOLOGIJA U cerebralnom korteksu, relativno kratki aksoni granuloznih stelatnih spinoz-

nih neurona lamine IV pruaju se vertikalno kroz laminu III, i formiraju ekscita-torne sinaptike kartride sa spinama apikalnih dendrita piramidalnih neurona ija su tela lokalizovna u lamini V i III. Lamina IV cerebralnog korteksa i mali spinozni neu-roni specijalizovani su za prijem talamikih informacionih inputa, kao to su vizuelni signali koji dospevaju u primarni vizuelni centar. U primarnom akustikom centru, aferentni interneuroni lamine IV su granulozni stelatno-piramidalni neuroni (uz api-kalni i bazalne, imaju i bone dendrite).

Aksoni granuloznih piramidalnih neurona, glavnih neurona hipokampalnog unkusa pruaju se horizontalno kroz sivu masu pravog hipokampusa, tj. Amonovog roga u vidu snopa paralelnih vlakana. Ovi aksoni grade usputne, ali tipine sinapse sa poetnim segmentima apikalnih dendrita velikih piramidalnih, projekcionih neurona hipokampusa.

U cerebelarnom korteksu, aksoni aspinoznih cerebelarnih granuloznih stelat-nih neurona pruaju se prvo vertikalno kroz duboki (granulozni) i srednji (ganglio-narni) stratum sive mase. Posle toga se granaju (T-grananje), i pruaju horizontalno kroz duboki deo povrnog (molekularnog) stratuma cerebelarnog korteksa u vidu snopa paralelnih vlakana. Ova vlakna grade takoe usputne, ali prave sinapse sa proksimalnim dendritskim delovima Purkinjeovih, projekcionih neurona.

Aferentni interneuroni kortikalnih formacija su pod kontrolom odreenih, spe-cijalizovanih inhibitornih interneurona (npr. vrlo mali, neuroglijaformni neuroni cerebralnog korteksa i veliki, Goldijevi interneuroni cerebelarnog korteksa).

Kontrolni interneuroni imaju aksone koji su obino nemijelinizovani. Dui aksoni ovih neurona mogu da budu mijelinizovani, preciznije hipomijelinizovani. Oni su glavni izvor specifinih inhibitornih sinapsi u nekom, lokalnom domenu nervne formacije. Ovi interneuroni sinaptiki su umreeni sa projekcionim ili aferentnim neuronima, i dele lokalne neuromree na subdomene, tj. submree. Dendritske spine, glatke i proksimalne dendritske povrine, neurosoma, aksonski breuljak i inicijalni segment aksona projekcionih i aferentnih kortikalnih neurona su ciljevi aksonskih terminala morfoloki najdiferenciranijih kontrolnih interneurona. Inae, inhibitorni interneuroni nalaze se verovatno u svim nervnim formacijama CNS-a, ali u manjem broju od projekcionih neurona (jedan inhibitorni interneuron moe da kontrolie aktivnost veeg broja aferentnih ili projekcionih neurona).

Specifini, specijalizovani lokalni kontrolni interneuroni naroito su zastupljeni u kortikalnim nervnim formacijama. Meu njima, verovatno najvaniji su inhibitorni (GABA-ergiki), dendritiki multipolarni: kotarasti (engl. basket), hipospinozni i