interacciones de los fármacos más consumidos

INTRODUCCION

Se denominan interacciones medicamentosas aque-llas respuestas farmacológicas que no pueden ser expli-cadas por la acción de un solo fármaco sino que sondebidas a los efectos de dos o más sustancias actuandode manera simultánea sobre el organismo. Puede serque el efecto de un fármaco sea modificado por laadministración de otro o puede que ambos fármacosvean modificados sus efectos.

Las consecuencias de las interacciones farmacoló-gicas son variables, unas veces pueden resultar benefi-ciosas y de hecho se aprovechan en la clínica para obte-ner un beneficio terapéutico. En estos casos la inciden-cia de interacción se acerca al 100% de los casos.

Sin embargo, las interacciones que mas preocupan

porque complican la evolución clínica del paciente sonaquellas cuya consecuencia no resulta beneficiosa sinoperjudicial, bien porque aumentan los efectos adversoso bien porque disminuyen el efecto terapéutico perse-guido. La frecuencia con que una interacción tiene con-secuencias desfavorables para el paciente por toxicidado por ineficacia, junto con otras características determi-nan la relevancia clínica de la interacción. Otro aspectomuy importante para establecer la relevancia clínica esla gravedad del efecto de la interacción y en particularaquellas interacciones con riesgo potencial para la vidadel paciente.

El médico debe conocer que fármacos entre los queprescribe pueden experimentar interacciones conmayor frecuencia y en particular reconocer fácilmenteaquellas que puedan ser graves.

A pesar de que se ha escrito mucho sobre el tema, laverdadera importancia cuantitativa y cualitativa delproblema todavía está por definir. Sí se puede decir quees un tema cada vez mas preocupante pues cada día esmas frecuente la politerapia en muchos casos obligada,

SUMARIO

� Interacciones de los fármacosmás consumidos.

� Nuevos principios activos:Revisión 2003.

� Informaciones de interés:Indicaciones autorizadasen 2003.

INFORMACIONTERAPEUTICAdel Sistema Nacional de SaludVol 28–Nº 1-2004Dirección Internet: http://www.msc.es/farmacia/infmedic

Interacciones de los fármacosmás consumidos

R E S U M E N A B S T R A C T

* MIR residente de tercer año.** Facultativo Especialista de Área.

Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Clínico San Carlosde Madrid.

� En el área terapéutica farmacológica, las interaccionesentre fármacos es un fenómeno frecuente al que debemosprestar atención sólo cuando el resultado de este fenómenosea una consecuencia clínica beneficiosa o perjudicial para elpaciente.La frecuencia con la que se producen interacciones junto conla gravedad de las mismas son los aspectos que determinansu relevancia clínica. Por ello es preciso conocer algunascaracterísticas de los fármacos que con más frecuencia inte-raccionan entre sí, las consecuencias de sus interacciones ylos mecanismos de producción para así evitar en lo posible lasconsecuencias adversas derivadas de dichas interacciones.

PALABRAS CLAVE: Interacciones medicamentosas. Efectosadversos.

� Drug-drug interactions are frequent phenomenonswhich must be taken into account when the clinical outcome iseither positive or negative for the patient. The clinical relevanceof a particular interaction is determined by the frequency withwhich it occurs and the importance of the interaction. Becauseof the potential problems which may arise from interactions, itis important to keep up to date with the most common drug-drug interactions, the consequences of these interactions andthe mechanisms involved in order to try to avoid them.

KEY WORDS: Drug interactions. Adverse reactions.

Inf Ter Sist Nac Salud 2004; 28: 1-11

De Blas Matas, B*Laredo Velasco, LM**Vargas Castrillón, E**

bien porque el paciente padezca mas de una patología,bien por la existencia de una sola enfermedad pero condiversos síntomas que requieran varios tratamientos.Por lo tanto la probabilidad de un paciente sufra inte-racciones o reacciones adversas aumenta exponencial-mente con el número de fármacos que recibe, de mane-ra que los pacientes que toman entre 2 y 5 fármacos tie-nen un 20% de posibilidades de presentar interaccionesy aquellos que reciben mas de 6, un 80%.

Por ello y si tenemos en cuenta que el consumomedio de medicamentos en pacientes hospitalizados sesitúa entre los 9-14 fármacos, nos haremos una idea dela importancia que tiene que el médico tenga unas míni-mas nociones sobre este tema.

Sin duda podemos asimismo establecer la impor-tancia de su alcance sobre la práctica clínica diaria dis-tinta a la del medio hospitalario como es la atenciónprimaria. Como guía orientativa mostramos al final deeste tema una tabla resumen de las interacciones masfrecuentes y relevantes en clínica. No podemos olvidarque la mayoría de los datos de interacciones procedende estudios in vitro, en animales de experimentación oincluso realizados en individuos sanos, sin embargoestos son orientativos y nos obligan a tomar una actitudexpectante y vigilante cuando un paciente recibe fár-macos potencialmente interactivos.

FACTORES QUE AUMENTANLA PROBABILIDAD DE INTERACCIONES

1. Factores relacionados con el fármaco

En general es mas probable que aparezcan interac-ciones clínicamente significativas si se administrandosis superiores a las habituales, de los fármacos quepotencialmente interactúan entre sí, si son ingeridossimultáneamente o con poca diferencia de tiempoentre uno y otro, y cuando el tratamiento continúadurante varios días o semanas. También influye la víade administración de los fármacos interactuantes y laforma farmacéutica del medicamento administrado, elhecho de que se administre en forma de solución, o encubierta entérica o de liberación retardada, puedeafectar la posibilidad de interacción, quizá debido alas diferencias de la velocidad de absorción de los pre-parados.

Así mismo es necesario tener especial cuidado conlos fármacos que muestran un metabolismo dosisdependiente, como la fenitoína o con un margen tera-péutico muy estrecho en los que un pequeño incremen-to en la concentración plasmática puede producir toxi-cidad, como son los aminoglucósidos, litio, teofilina,digoxina y anticoagulantes orales, mientras que unpequeño descenso puede resultar en pérdida del efecto

terapéutico como por ejemplo, con corticosteroides,quinidina y rifampicina.

2. Factores relacionados con los pacientes

Existen poblaciones específicas de pacientes quepresentan un riesgo mayor de padecer interaccionesentre fármacos y de sufrir repercusiones clínicas impor-tantes como resultado de la interacción. La mayoría delos pacientes con enfermedades graves que precisanmuchos fármacos y aquellos con alteraciones de la fun-ción renal y hepática, tienen una mayor probabilidad deinteracción.

También hay ciertas enfermedades como el hipoti-riodismo, la fibrosis quística o los síndromes de malab-sorción que pueden tanto predisponer como proteger alpaciente del riesgo de toxicidad. Además hay que teneren cuenta las modificaciones del metabolismo de losfármacos condicionados genéticamente, el consumo decigarrillos, los hábitos dietéticos y la exposición a pro-ductos químicos y otros agentes ambientales que pue-den modificar el metabolismo de fármacos.

Respecto a la edad, el grupo de pacientes con masalto riesgo son los ancianos, quienes a menudo, recibenun gran número de medicamentos, presentan una dis-minución de los sistemas de eliminación y presentanmúltiples patologías concomitantes, con frecuencia seconfunden en la toma de la medicación y son muy sus-ceptibles de padecer interacciones especialmente confármacos cardiovasculares y psicotrópicos.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓNDE LAS INTERACCIONES

Se pueden producir interacciones cuando se añadeun fármaco a una pauta terapéutica o cuando se retirauno que ya se estaba administrando. Las diferentes for-mas de producción de interacciones pueden clasificarseen tres grupos:

1. De carácter farmacéutico.2. De carácter farmacocinético.3. De carácter farmacodinámico.

1. Interacciones de carácter farmacéutico

Son aquellas que tienen que ver con incompatibili-dades físico-químicas. En general se producen fuera delorganismo, y son las que impiden mezclar dos o másfármacos en una misma solución, o diluir un fármaco enuna determinada solución. Se han demostrado numero-sas incompatibilidades y por ello los fármacos no debenmezclarse nunca en la misma jeringa o suero a no serque se haya demostrado claramente la inexistencia de

2

Vol. 28–N.º 1-2004Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud

este tipo de interacciones. Por ejemplo la ampicilina yla amikacina, la gentamicina y la eritromicina, la hepa-rina y la penicilina G, se inactivan mutuamente mez-cladas en la misma solución de perfusión. Por su carác-ter, se producen principalmente en el ámbito hospitala-rio y los servicios de Farmacia son fundamentales ensu prevención. Algunas normas generales pueden serútiles en la práctica clínica habitual como: evitar lasasociaciones múltiples, mezclar completamente, vigi-lar la posible aparición de interacción (precipitación,neblina o cambio de color) y minimizar el tiempo entrela asociación y la administración, porque hay muchassustancias que son compatibles durante un número dehoras determinado. Si existen dudas sobre si puedeexistir incompatibilidad lo mejor es evitar la asocia-ción.

2. Interacciones de carácter farmacocinético

Son las que se producen cuando el fármaco desen-cadenante de la interacción altera la absorción, distri-bución, metabolismo o eliminación del fármaco afecta-do, de modo que la consecuencia de dicha interacciónserá bien un aumento bien una disminución del númerode moléculas disponibles para actuar a nivel del órganoefector. Las interacciones a este nivel pueden ser espe-radas pero sus repercusiones clínicas son difíciles depredecir, solo algunos pacientes tendrán consecuenciasclínicas importantes.

3. Interacciones de carácter farmacodinámico

Se producen a nivel del mecanismo de acción delfármaco bien por una modificación en la respuesta delórgano efector, a nivel del receptor farmacológico delos procesos moleculares subsiguientes, o de sistemasfisiológicos diferentes. Como consecuencia aparecenfenómenos de sinergia, antagonismo o potenciación delfármaco afectado por la interacción.

En general los fármacos del mismo grupo suelenocasionar el mismo tipo de interacciones farmacodiná-micas, este tipo de interacciones son mas predecibles ypodrían evitarse si se conocieran las acciones farmaco-lógicas de las sustancias que se prescriben.

INTERACCIONES DE CARÁCTERFAMACOCINÉTICO

1. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA AB-SORCIÓN

Un medicamento puede modificar tanto la cantidadcomo la velocidad de absorción de otro que se admi-nistre simultáneamente. Para medicamentos con una

semivida de eliminación prolongada y en tratamientosde larga duración (como ocurre con los anticoagulanteso los antihipertensivos) el acortamiento o alargamientode la velocidad de absorción no plantea problemas, por-que la velocidad de absorción no suele ser importante;pero en cambio, las modificaciones en la cantidad totaldel fármaco absorbido sí ocasionarán alteraciones detrascendencia clínica.

Por el contrario para fármacos de semivida cortacomo la procainamida, y para los que se pretende con-seguir una alta concentración plasmática durante uncorto período de tiempo (como ocurre con los hipnóti-cos, analgésicos y antibióticos) en estos casos es lavelocidad de absorción el factor de mayor importancia,porque lo principal con estos fármacos es conseguiraltas concentraciones plasmáticas en el menor tiempoposible.

Las interacciones a nivel de la absorción gastroin-testinal pueden producirse por diversos mecanismos:formación de productos insolubles o quelación, modifi-cación de la velocidad de tránsito gastrointestinal,modificación del pH gastrointestinal, destrucción de laflora bacteriana y cambios en el metabolismo intestinaldel fármaco (por ejemplo por inducción o inhibición dela actividad del citocromo P450 y/o la glicoproteína P dela pared intestinal).

a) Cambios del pH de los líquidos gastrointestinales

Pueden alterar la capacidad de difusión de los fár-macos a través del epitelio gastrointestinal. El pH deuna solución controla dos de los principales paráme-tros que determinan la absorción de una sustancia: lasolubilidad y el grado de ionización. Pero desafortu-nadamente, su actuación sobre estos parámetros esinversa (una sustancia básica es más soluble en medioácido, por lo que se absorbería más rápidamente, perotambién está mas ionizada por lo que se absorberíapeor) por lo que no se pueden realizar generalizacio-nes. Pero sí debe tenerse en cuenta que como las alte-raciones de la solubilidad dependen de la presenciasimultánea de ambos medicamentos en el estomago,estas alteraciones se pueden evitar en la mayoría delos casos, simplemente administrando los fármacoscon un intervalo de dos o tres horas. Un ejemplo deeste proceso es la inhibición de la absorción de lastetraciclinas por la administración de bicarbonatosódico.

b) Variaciones en la motilidad gastrointestinal

Los medicamentos suelen absorberse mejor en elintestino delgado que en el estómago, de forma que lamayoría de los fármacos administrados por via oral serealiza en la parte proximal del intestino delgado. Por lotanto, en general, los fármacos que aceleren el vacia-miento gástrico aumentarán la velocidad de absorción

3


de otras sustancias; y al revés, los medicamentos quedisminuyan el vaciamiento gástrico como los anticoli-nérgicos, antidepresivos y opiáceos, disminuirán laabsorción de otros fármacos que se administren simul-táneamente.

El aumento de la velocidad de tránsito intestinal,puede disminuir la biodisponibilidad de los fármacosque se absorben lentamente o que se presentan en for-mas farmacéuticas de “liberación sostenida” pues alpasar el fármaco mas deprisa por el intestino puede queno dé tiempo a absorberse.

Por el contrario, la disminución de la motilidadintestinal puede incrementar la absorción (cantidad) delos fármacos que se absorben lentamente, pero puededisminuirla en aquellos que sufren metabolismo intesti-nal, como por ejemplo la clorpromazina. Además ladeficiencia de la motilidad puede disminuir la veloci-dad de absorción de fármacos poco solubles como elparacetamol.

c) Quelación

Es otro factor que puede condicionar los mecanis-mos de absorción de fármacos, mediante la formaciónde complejos no absorbibles en la luz gastrointestinal.Ejemplos de fármacos que pueden reaccionar unos conotros formando compuestos que no se absorben son:digoxina, tetraciclinas o prednisona si se administranjunto con antiácidos. La colestiramina, una resina deintercambio aniónico, actúa fijando el fármaco (comodigoxina o warfarina) impidiendo su absorción. Unejemplo claro de este fenómeno ampliamente utilizadocomo antídoto universal en intoxicaciones agudas porsobredosificacion de fármacos es el carbón activado, elcual reduce la absorción de muchos fármacos como elácido acetil salicílico (AAS), paracetamol, fenobarbitaly carbamazepina.

d) Otros mecanismos

• Algunos fármacos actúan con otros mecanismos, porejemplo mediante un efecto toxico directo sobre eltubo digestivo. La colchicina o la neomicina, puedenproducir un síndrome de malabsorción que, entreotras consecuencias, da lugar a interacciones en laabsorción de otros medicamentos administrados.

• Existen otros posibles mecanismos por los que losfármacos pueden interferirse en su proceso absorti-vo, pero generalmente no son muy importantes, tansolo merece la pena destacar el uso indiscriminadode antibióticos de amplio espectro como la eritromi-cina o las tetraciclinas. Este uso puede llegar a des-truir la flora intestinal e incrementar la biodisponi-bilidad de aquellos fármacos como la L-Dopa queprecisan ser metabolizados por las bacterias intesti-nales.

2. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA DIS-TRIBUCIÓN

La distribución de un fármaco en el organismo va adepender de su liposolubilidad, del flujo sanguíneoregional y del grado de fijación a las proteínas. Estetipo de interacciones farmacocinéticas se producen fun-damentalmente sobre la unión a las proteínas, plasmá-ticas o tisulares.

El desplazamiento de la unión a proteínas plasmáti-cas de un fármaco por parte de otro, aumenta la concen-tración libre del primero de modo que cabe esperar unaumento de su efecto, sin embargo, dado que al aumen-tar la fracción libre se produce también un aumento dela eliminación ( ya sea hepática o renal ) suele producir-se un nuevo equilibrio por lo que este incremento en susefectos no suele observarse. Este hecho puede dar lugara confusiones en la interpretación de las concentracio-nes de algunos fármacos si determinamos niveles plas-máticos. Por ejemplo cuando el ácido valproico seadministra a un paciente en tratamiento con fenitoina, elvalproico desplaza a la fenitoina de su unión a las pro-teínas plasmáticas, con lo que aumenta su fracción libreo activa y además, como la fracción libre es la que se eli-mina, la concentración total de fenitoina será más baja.

En general, solo tendrán relevancia clínica aquellasinteracciones que impliquen a fármacos cuya fracciónde unión a proteínas plasmáticas supere el 90% y que,además, tengan un volumen de distribución pequeño,por ejemplo: warfarina, fenitoína.

Otro tipo de interacción relacionado con la distribu-ción se produce a nivel de los tejidos o células y está rela-cionado con la dificultad en la penetración o salida delfármaco de su sitio específico de acción, por ejemplo elverapamilo inhibe la glicoproteína P impidiendo la sali-da de la célula de algunos citostáticos y aumentando portanto el efecto de estos a ese nivel. Otro ejemplo sería lainteracción que se produce entre la digoxina y la quini-dina: la quinidina dá lugar a un aumento de las concen-traciones séricas de digoxina por desplazamiento de estade sus puntos de fijación en los tejidos extracardíacos.

3. INTERACCIONES RELACIONADAS CON EL ME-TABOLISMO

Se producen por la capacidad que tienen algunosfármacos para inducir o inhibir las enzimas responsa-bles del metabolismo de otros. La inducción de unaenzima aumenta la degradación del fármaco implicadode modo que disminuye su concentración pudiendoperderse eficacia terapéutica. Por el contrario, la inhibi-ción enzimática da lugar a una disminución del aclara-miento y por lo tanto a un aumento de la concentraciónplasmática con el correspondiente riesgo de apariciónde fenómenos de toxicidad. En ambos casos la interac-

4


ción depende de distintos factores como pueden ser lasemivida de eliminación de los fármacos implicados ylas concentraciones de los fármacos responsables de lainducción o inhibición.

– La inducción enzimática es un proceso depen-diente de la dosis y después de la supresión del agenteinductor el efecto puede persistir varias semanas. Losinductores mas potentes de interés clínico son: fenobar-bital, rifampicina, difenilhidantoina, carbamazepina,griseofulvina y glutetimida. No hay que olvidar que silos metabolitos del fármaco que se induce son mas acti-vos terapéuticamente que su precursor, los efectos far-macológicos pueden incrementarse. En algunos ocasio-nes la inducción enzimática se utiliza terapéuticamente;es el caso de la administración de fenobarbital en cier-tos casos de hiperbilirrubinemia neonatal y de la icteri-cia familiar no conjugada –en estos casos se administrael fenobarbital como inductor enzimático para que labilirrubina se metabolice más deprisa.

Algunos ejemplos de interacciones por inducciónenzimática clínicamente significativa, son la reduccióndel efecto anticoagulante, el fracaso de una contracep-ción hormonal, la reducción de la eficacia de los corti-costeroides utilizados en el tratamiento del asma y ladisminución también de la eficacia de un tratamientoinmunosupresor que puede llevar al rechazo de injertos.Además es importante señalar por su frecuencia lascomplejas interacciones recíprocas que pueden darseentre los antiepilépticos.

– Las interacciones por inhibición enzimática conaparición de fenómenos de toxicidad son las que conmayor frecuencia presentan relevancia clínica. Lamayor parte de este tipo de interacciones afecta el sis-tema de oxidasas del citocromo P450 (isoenzimasCYP). Otras enzimas cuya inhibición es con frecuenciaresponsable de interacciones son la xantino-oxidasa, laalcohol-deshidrogenasa y la monoamino-oxidasa.

Los agentes inhibidores mas importantes son: eri-tromicina, cimetidina, omeprazol, valproato sodico,dextropropoxifeno, anticonceptivos orales, proprano-lol, cloranfenicol, metronidazol, fenilbutazona y disul-firam. La inhibición del metabolismo va a ser particu-larmente más relevante en aquellos fármacos que po-seen cinética de eliminación de orden cero (dependien-te de la dosis) como la fenitoina.

Los fármacos pueden también inhibir enzimas espe-cíficas no microsomales, lo que se aprovecha con finesterapéuticos: inhibidores de la acetil colinesterasa en eltratamiento de la miastenia gravis, de la dopa-decarbo-xilasa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinsony de la xantin-oxidasa en el tratamiento de la gota. Estavía metabólica es responsable de la oxidación de la 6-mercaptopurina y la azatriopina. El alopurinol incre-menta por lo tanto sus concentraciones y su toxicidad.

Todas estas interacciones serán mas importantes sila eliminación se realiza por un único proceso, y ten-drán menos importancia si existen dos o mas vías deeliminación, a menos que la vía alternativa sea satura-ble o dé lugar a metabolitos tóxicos. Esta es una razónimportante por la cual las interacciones debidas ainducción o inhibición tienen menor importancia clíni-ca de lo que cabría esperar.

4. INTERACCIONES RELACIONADAS CON LA EX-CRECIÓN

La excreción de fármacos tiene lugar fundamental-mente a dos niveles, biliar y renal.

– En cuanto a la eliminación biliar, los medicamentospueden interferir en la excrección biliar misma o alterarla circulación enterohepática que sufren numerosos fár-macos. Así el probenecid reduce la excreción biliar dela rifampicina.

– En relación a la eliminación renal, existen tres posiblesfuentes productoras de interacciones farmacocinéticas:

a) Competición por la secreción tubular activa.-

El sistema tubular puede secretar activamente y reab-sober pasivamente un número de sustancias. En el túbulorenal hay dos sistemas de transporte activo, uno de fár-macos ácidos y otro de fármacos básicos; el uso conjuntode medicamentos del mismo grupo dá lugar a enlenteci-miento de su eliminación . Por ejemplo los fármacos áci-dos como el aciclovir, fenilbutazona, fenobarbital, furose-mida, indometacina, metotrexato, penicilinas, probene-cid, salicilatos o tiazidas, compiten por el sistema desecreción activo. Y esta es la base de la utilización delprobenecid para prolongar la acción terapéutica de laspenicilinas. Pero también pueden originarse efectosadversos como es el caso del incremento de la toxicidaddel metotrexato tras la administración de salicilatos. Laquinidina, el verapamilo y la amiodarona inhiben lasecreción tubular de digoxina, con el riesgo de toxicidadque ello comporta. A nivel del sistema de transporte acti-vo para bases, ocurre algo similar y, por ejemplo la cime-tidina inhibe el aclaramiento renal de la procainamida.

b) Otras interacciones pueden deberse a cambios en elpH urinario.-

Al igual que ocurría en el tubo digestivo los cambiosdel pH urinario alteran el grado de ionización de fárma-cos ácidos o bases débiles y por tanto la posibilidad dereabsorción tubular. De esta forma los fármacos quealcalinizan la orina como el bicarbonato sódico, produ-cen un aumento de la eliminación de fármacos ácidos yaque están más ionizados y se reabsorben con mayor difi-cultad. Igualmente los fármacos que acidifican la orina,como el cloruro amónico, incrementan la eliminación delas sustancias básicas. De hecho este principio se ha uti-

5


lizado en el tratamiento de algunas intoxicaciones agu-das, como puede ser la intoxicación por fenobarbital,que se trata muchas veces alcalinizando la orina.

c) También los cambios de volumen de la diuresispodrían producir interacciones.-

Por ejemplo, el incremento de la diuresis produceun aumento de la eliminación de fármacos que se reab-sorben pasivamente en tramos distales del la nefrona.

INTERACCIONES DE CARÁCTERFARMACODINÁMICO

1. Interacciones a nivel del receptor

Son las que se producen entre fármacos que actúansobre el mismo receptor farmacológico (como puedenser los bloqueantes beta y los beta estimulantes).

El desplazamiento de la unión de un fármaco a sureceptor por parte de otro fármaco origina una dismi-nución o pérdida del efecto de primero.

Se pueden interferir las acciones de sustanciasendógenas como es el caso de los anticolinergicos,antihistamínicos, curarizantes, bloqueantes adrenérgi-cos y antiestrógenos; o también se pueden antagonizarlas acciones excesivas de otros fármacos.

En la clínica estas interacciones pueden tener utili-dad; así actúa la neostigmina que revierte la parálisismuscular inducida por los relajantes no despolarizantesdel tipo de la tubocurarina; la naloxona que antagonizala depresión respiratoria inducida por una sobredosis deopiáceos o el flumazenilo que puede revertir los efectosdepresores centrales de las benzodiazepinas.

2. Fármacos que actúan sobre el mismo sistema fisiológico

Estas interacciones son las que se producen entrefármacos que actúan sobre el mismo sistema, órgano,célula o enzima, pero por diferentes mecanismos, ypueden originar indistintamente un incremento o unareducción de la respuesta final por ejemplo, los diuré-

ticos pueden potenciar el efecto de los antihipertensi-vos.

En el sistema nervioso central se conoce muy bienla potenciación de los efectos depresores de los hipnó-ticos mediante la administración simultánea de alco-hol, opiáceos, antihistamínicos, antidepresivos y ansio-líticos.

En el área cardiovascular, fármacos como los diuré-ticos o los betabloqueantes potencian los efectos hipo-tensores de otros antihipertensivos por contrarrestarmecanismos compensadores, lo que constituye la basede su utilización en clínica.

3. Alteraciones del balance hidroelectrolítico

Los cambios hidroelectrolíticos que se producen enun organismo como consecuencia de la acción de unfármaco pueden dar lugar a alteraciones en los efectosde otros fármacos, principalmente de aquellos que ac-túan a nivel del miocardio, la transmisión neuromuscu-lar y el riñón, por ejemplo, la digoxina presenta un ele-vado potencial arritmogénico en presencia de una hipo-potasemia inducida por el empleo de diuréticos.

4. Interacción a nivel del mecanismo de transportecelular

Un claro ejemplo de este tipo de interacción lorepresentan los antidepresivos tricíclicos que, al blo-quear la recaptación de noradrenalina a nivel de la ter-minación nerviosa simpática, potencian los efectos dela adrenalina sobre la tensión arterial.

INTERACCIONES FRECUENTESEN ATENCIÓN PRIMARIA

Son muchas y variadas las posibles interaccionesque pueden plantearse diariamente en la práctica clíni-ca en atención primaria. Mostramos a continuación enforma de tabla y distribuidas por grupos terapéuticosalgunas de las que consideramos más importantes porsu potencial trascendencia clínica, y relacionadas conlos fármacos más utilizados en este ámbito.

6


• ANALGÉSICOS

FÁRMACO INTERACCIÓN CON RESULTADO

Antiácidos A dosis antiinflamatorias aumenta la excreción de salicilatos,por lo que disminuye su eficacia.

AAS y salicilatosCorticosteroides Aumentan la eliminación de salicilatos. El problema suele

surgir al disminuir los esteroides, aumenta la concentraciónde salicilatos con riesgo de toxicidad.

Etanol Aumenta el riesgo de lesiones de la mucosa gástrica y se pro-longa el tiempo de hemorragia.

• ANALGÉSICOS (cont.)


Paracetamol Etanol Aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.

Petidina Fenitoína Disminuye el efecto analgésico y aumenta la toxicidad denorpetidina.

• ANTIMICROBIANOS


Ampicilina y amoxicilina Alopurinol Aumenta la incidencia de erupción cutánea.

Cefalosporinas Etanol Reacción tipo disulfiram.

• ANTIHIPERTENSIVOS


Todos los antihipertensivos AINEs Disminuye el efecto hipotensor.

IECAs Diuréticos ahorradores de K+ Aumento del riesgo de hiperpotasemia sobre todo en pacien-y suplementos de K+ tes con insuficiencia renal.

Diltiazem, verapamilo Disminución de la contractilidad cardiaca y de la velocidadde conducción del nodo AV.

Beta-bloqueantes Glucósidos cardiotónicos Aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo AV.(digoxina)

Cimetidina, fluoxetina Aumentan la concentración sérica y los efectos de alpreno-lol, metoprolol, propranolol y oxprenolol.

Cimetidina Aumento de la concentración sérica y efectos de verapami-lo, diltiazem y nifedipino.

Antagonistas del calcio Carbamazepina, fenitoína y Disminución del efecto de verapamilo y nifedipino por induc-fenobarbital ción enzimática.

AV: auriculo-ventricular

• ANTIARRÍTMICOS


Amiodarona Beta-bloqueantes Bradicardia. Paro cardiaco. Fibrilación ventricular.

Diltiazem y verapamilo Bradicardia. Disminución del gasto cardiaco

Diuréticos perdedores de K+ La hipopotasemia y la hipomagnesemia aumentan el riesgode toxicidad digitálica

DigoxinaAmiodarona, verapamilo, Aumentan la digoxinemia por disminución del aclaramientodiltiazem, macrólidos. y en algunos casos por aumento de la biodisponibilidad.

7


• HIPOCOLESTEROLEMIANTES


Estatinas Colestipol, Disminución de su efecto por disminución de su absorción.Colestiramina

Gemfibrozilo, Riesgo de rabdomiolisis.

Atorvastatina, lovastatina, Niacina

simvastatina Diltiazem, Riesgo de rabdomiolisis.Zumo de pomelo

• ANTICONCEPTIVOS


Carbamazepina, fenitoína, Ineficacia anticonceptiva por inducción enzimática.Anticonceptivos orales fenobarbital

Cotrimoxazol Ineficacia anticonceptiva por mecanismo desconocido.

• ANTICOAGULANTES


Salicilatos y otros AINEs Se suman los efectos antiagregantes. Aumenta el riesgo de hemorragia digestiva.

Paracetamol Aumento del INR con riesgo de sangrado.

Amoxicilina + ácido clavulánico Aumento del INR con riesgo de sangrado por destrucción dela flora intestinal productora de vitamina K.

Cefalosporinas Provocan hipoprotrombinemia por inhibición de la síntesisde factores de coagulación vitamina K dependientes.

Ciprofloxacino Aumento del efecto anticoagulante por inhibición del meta-bolismo (en algunos pacientes es muy marcado).

Cimetidina Aumento del efecto anticoagulante.

Omeprazol Aumento del efecto anticoagulante.

Anticoagulantes oralesClofibrato, gemfibrozilo, Potenciación de los efectos.

(ACO)fluvastatina,lovastatina

Amiodarona

Riesgo de hipoprotrombinemia y sangrado por inhibición delmetabolismo.El hipertiroidismo inducido por amiodarona aumenta la sus-ceptibilidad a la anticoagulación.

Paroxetina Aumento del riesgo de sangrado por mecanismo desconoci-do.

Fluvoxamina, sertralinaAumento de la concentración de anticoagulante y prolonga-ción del tiempo de protrombina por inhibición metabólica ydesplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Hormonas tiroideas Aumento del efecto anticoagulante.

Fenitoína Aumento del efecto anticoagulante las dos primeras semanascon disminución posterior.

Carbamazepina Disminución del efecto anticoagulante por inducción enzi-mática.

Colestiramina Disminuye la absorción del anticoagulante.

Antitiroideos Disminuyen el catabolismo de los factores de coagulación.

INR: Internacional Normalized Ratio

8


• ANTIDEPRESIVOS


Cimetidina En ocasiones aumenta la concentración sérica de antidepre-sivo y por tanto sus efectos.

ISRS Riesgo de toxicidad por aumento de los niveles séricos deATC.

ATC IMAO no selectivos Agitación. Temblor. Fiebre. Coma.

Etanol Depresión del SNC. Riesgo de íleo paralítico.

Carbamazepina, fenitoína Disminución de los niveles séricos por inducción enzimáti-ca.

Levodopa, alimentos con tiramina, Crisis hipertensiva.drogas estimulantes

IMAO no selectivos ATC Agitación. Temblor. Fiebre. Coma.

ISRS Síndrome serotoninérgico.

Petidina Excitación, rigidez, hipo o hipertensión, sudoración, coma.

Triptanes antimigrañosos Síndrome serotoninérgico.

ISRS IMAO, ATC, litio, hierba de Síndrome serotoninérgico.San Juan

Carbamazepina Síndrome serotoninérgico.

Litio AINEs, diuréticos Aumento de la litemia con riesgo de toxicidad.

ATC: antidepresivos tricíclicos. ISRS: inhibidores de la recaptación de serotonina. IMAO: inhibidores de la monoamino-oxidasa. AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

• ANTIEPILÉPTICOS


Cimetidina, fluoxetina, dicumarol, Aumentan los niveles de fenitoína con riesgo de toxicidad.amiodarona, etanol

Fenobarbital Efecto variable.

Fenitoína Salicilatos Desplazan la unión a proteínas plasmáticas.

Vigabatrina Disminuye los niveles de fenitoína.

Antiácidos Disminuyen los niveles de fenitoína.

Fenitoína y ácido valproico Aumentan los niveles de fenobarbital.

Fenobarbital EtanolDe forma aguda aumenta los niveles por inhibición del meta-bolismo, el consumo crónico los disminuye por induccióndel mismo. Depresión del SNC por suma de efectos.

Fenitoína y fenobarbital Reducen la concentración de carbamazepina libre y por tantosu efecto, pero aumentan la de los metabolitos responsablesde toxicidad.

Ácido valproico, Aumentan la concentración de los metabolitos responsablesLamotrigina de toxicidad.Carbamazepina

Cimetidina, diltiazem, Aumetan los niveles de fenitoína con riesgo de toxicidad. LaVerapamilo, fluoxetina interacción con fluoxetina puede provocar parkinsonismo y

síndrome serotoninérgico.

Ácido valproico Fenitoína, fenobarbital, Disminución de los niveles por inducción enzimática.Carbamazepina

Lamotrigina Fenobarbital, carbamazepina, Disminución de los niveles séricos.Fenitoína

Ácido valproico Aumento de los niveles con riesgo de toxicidad.

9


• ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS


Carbamazepina Disminución de la concentración de la BDZ por induccióndel metabolismo con riesgo de ineficacia.

Benzodiazepinas Antihistamínicos, Depresión del SNC, por suma de efectos a nivel central oen general Antidepresivos, inhibición del metabolismo.

Antipsicóticos, Etanol

Alprazolam, Midazolam, Cimetidina, verapamilo Aumento de la concentración de BDZ, sobre todo tras laTriazolam administración vía oral.

BDZ: benzodiazepina. SNC: sistema nervioso central.

• HIPOGLUCEMIANTES


Beta-bloqueantes Enmascaran síntomas de hipoglucemia y retrasan la recupe-ración de ésta.Pueden provocar hipertensión.

SulfonilureasAntiácidos, antiH2, omeprazol Aumentan la absorción de tolbutamida, glibenclamida y gli-

pizida con riesgo de hipoglucemia.

Salicilatos Aumentan la acción hipoglucemiante.

Clofibrato, fluvastatina Hipoglucemia.

Fluoxetina, IMAO no selectivos Hipoglucemia.

EXTRACTO DE PLANTAO HIERBA

INTERACCIÓN CON RESULTADO

Ginkgo biloba AAS, rofecoxib, warfarina Se han descrito casos de sangrado.

Tiazidas Hipertensión.

Espino (crataegus) Digoxina Aumento del efecto inotrópico positivo de la digoxina.

Amitriptilina, digoxina, Disminución del área bajo la curva con la correspondientemidazolam, simvastatina disminución de los efectos farmacológicos.

Anticonceptivos orales Sangrado intermenstrual y alteraciones del sangrado men-

Hierba de San Juan trual.

(Hypericum perforatum) Warfarina Disminución de los efectos.

Paroxetina Letargia y somnolencia

Sertralina Síndrome serotoninérgico

Raíz de Ginseng asiático Warfarina Disminución del INR

Ajo Warfarina Aumento del tiempo de sangrado

10


INTERACIONES FARMACOLÓGICASCON REMEDIOS DE HERBOLARIO

La proporción de pacientes que sigue tratamientohoy día con algún preparado de origen vegetal con dife-rentes objetivos terapéuticos no hace sino aumentar.Conviene recordar en todo momento que las sustanciasquímicas que se pueden aislar en las plantas tienenefectos farmacológicos y son, por tanto, capaces de

interaccionar con los fármacos que se prescriben en laconsulta de forma ordinaria. Todos los mecanismosanteriormente descritos son aplicables a los remediosde herbolario.

Por todo ello, es conveniente cuando se realiza lahistoria farmacológica de un paciente, preguntar explí-citamente por este tipo de terapias y tenerlas en cuentaa la hora de prescribir nuevos fármacos.

11


INTERACCIONES FARMACOLÓGICASCON ALIMENTOS

Los alimentos y nutrientes que ingerimos son elsustrato original de los distintos sistemas enzimáticosdel organismo por lo que presentan capacidad de inhi-bir e inducir dichas enzimas de modo que la adminis-tración concomitante con algunos fármacos puede darlugar a interacciones. De hecho, los niveles plasmáti-cos que alcanza un fármaco están sometidos a laacción de múltiples factores relacionados con los ali-mentos o la dieta, tanto a nivel de la absorción, comode la distribución, metabolismo y eliminación. Comoes obvio subyacen un gran abanico de interaccionescuando el medicamento se administra junto con ali-mentos; sin embargo no todas ellas son conceptual-mente indeseables y deben evitarse cuando se preveasu aparición. Así en ocasiones, hay que indicar que elobjetivo que se persigue es precisamente potenciar elefecto del fármaco o bien disminuir los efectos adver-sos. En este sentido han recibido especial atención enlos últimos tiempos la toma de suplementos dietéticos,vitamínicos, sales minerales o bebidas a base de zumoso infusiones.

Algunas de estas interacciones son bien conocidasdada la gravedad de sus efectos, por ejemplo, alimentosricos en tiramina e IMAO, otras, porque disminuyenclaramente los efectos del fármaco, por ejemplo. ali-mentos ricos en calcio y quinolonas.

Existen otros alimentos que presentan con frecuen-cia interacciones y que son menos conocidos, pero a losque se está dedicando especial atención en los últimosaños, por sus potenciales repercusiones clínicas. Es elcaso del zumo de uva y de pomelo los cuales aumentanlos niveles séricos de multitud de fármacos debido a serpotentes inhibidores de varias enzimas del grupo delcitocromo P450.

Las interacciones de fármacos con alimentos ynutrientes no solo afectan a los fármacos sino quetambién se han documentado carencias de vitaminas yminerales inducidas por el tratamiento con determina-dos fármacos por ejemplo, el tratamiento con corti-costeroides provoca un déficit de vitamina C y losantiepilépticos disminuyen los niveles de vitamina E.Hay múltiples ejemplos de interacción en los que el

alimento es el causante de la interacción y es capaz demodular el efecto de un determinado fármaco. Engeneral la relevancia clínica de estas interaccionesdepende del grado en que el alimento es capaz de alte-rar de manera significativa alguno de los procesos far-macocinéticos de cada uno de los fármaco prescritos.

BIBLIOGRAFÍA

1. de Cos MA. Interacciones de fármacos y sus implicacio-nes clínicas. En : Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A (eds).Farmacología Humana. 4ª edición. Barcelona: Masson,2003; 175-188.

2. Quinn Di, Ray RO. Clinically important drug interac-tions. En: Speight TM, Holford NHG (eds) Avery´s DrugTreatment, 4ª ed.Auckland: Adis International, 1997,pp:301-338.

3. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevanceof cytochrome P4503A4 inhibition. Clin Pharmacokinet2000;38:41-57.

4. Patsalos PN, Duncan JS. Antiepileptic drugs. A review ofclinically significant drug interactions. Drug Safety 1993;9:156-184.

5. Hansten PD, Horn JT. Pharmacokinetic drug interaction:mechanisms and clinical characteristics. EN HanstenPD, Horn JT (eds). Hansten&Horn´s drug interactionsanalysis and management. St. Louis: Facts andComparison, 2001. pp.PM1-PM17

6. Ivan H Stocley. Drug Interactions. A source book ofadverse interactions, their mechanisms, clinical impor-tance and management. Fourth edition. The Pharmaceu-tical Press.1996.

7. Moro C. Interacciones farmacológicas clínicamente rele-vantes. En: Manual del residente de farmacología clínica.Sociedad Española de Farmacología clínica. 2002.

8. Montoro JB, Salgado A. Interacciones Fármacos-Ali-mentos. Rubes Editorial, S.L Barcelona 1999.

9. De Smet PAGM. Herbal Remedies. N Engl J Med 2002;347: 2046-2056.

10. Sorensen JM. Herb-drug, Food-drug, Nutrient-drug, andDrug-drug interactions: mechanisms involved and theirmedical implications. J Altern Complement Med 2002; 3:293-305.

interacciones de los fármacos más consumidos

Education