interacciones farmacológicas de los antirretrovirales … · medicamentos que se metabolizan a...

[ 3 e r S e m i n a r i o d e A t e n c i ó n F a r m a c é u t i c a ]

Interacciones Farmacológicas de los Antirretrovirales con Fármacos Activos sobre el Sistema Nervioso Central Dr. Javier Becarés MartínezServicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazMadrid

7


INTRODUCCIÓN

Una interacción entre dos medicamentos administrados conjuntamente seproduce cuando la respuesta clínica o farmacológica observada esdistinta a la que se produciría cuando ambos medicamentos seadministran por separado.

Una interacción farmacológica se puede producir por dos posiblesmecanismos, farmacocinético y farmacodinámico.

Interacción farmacocinética: es la que se produce cuando se modificaalguno de los siguientes procesos: liberación, absorción, distribución,metabolismo o eliminación del medicamento.

Interacción farmacodinámica: en este caso se modifica la respuesta oefecto farmacológico del medicamento, sin que se altere ninguno de susparámetros farmacocinéticos (Tmáx, Cmáx, AUC, etc.)

Como predecir interacciones farmacocinéticas con antirretrovirales1.

Para optimizar la eficacia terapéutica y minimizar la toxicidadfarmacológica debemos tener en cuenta los siguientes factores de cadamedicamento:

■ ¿Cómo se metaboliza el medicamento? ¿Es un sustrato del citocromo P450o se metaboliza por otra vía? ¿Qué subfamilia del CYP450 es laresponsable de su metabolismo?

■ ¿El medicamento posee efecto inhibidor o inductor enzimático?. ¿A quéisoenzimas afecta, y cuál es la potencia del efecto?. En este sentido,ritonavir es el inihibidor más potente del CYP450.

■ ¿Para una combinación de fármacos similares ya ha sido observada lainteracción?. En ocasiones podemos extrapolar los resultados de unacombinación de fármacos. Por ejemplo, indinavir y nelfinavir sonmetabolizados en una proporción similar por el CYP3A4, además sonmoderados inhibidores de esta isoenzima. No siempre es posible laextrapolación, efavirenz tiene propiedades inductoras e inhibidorasenzimáticas, reduce la concentración de indinavir e incrementa la denelfinavir. 8

■ ¿La consecuencia de la interacción es clínicamente significativa?. Estaimportancia clínica depende de factores relacionados con el paciente, dela magnitud del cambio en los parámetros farmacocinéticos y de laeficacia y toxicidad de los medicamentos implicados. Entre los factoresdependientes del paciente destacamos: edad, enfermedadesconcomitantes, estado de la función hepática y/o renal, farmacogenética(acetilador rápido o lento), etc.

Por otra parte, debemos conocer con qué medicamentos el riesgo de lainteracción es mayor:

■ Medicamentos que se metabolizan a través del sistema microsomalhepático (CYP450) o que modifican la actividad enzimática de estecitocromo (barbitúricos, inhibidores de la proteasa, etc.).

■ Medicamentos que alteran la eliminación renal de otros medicamentos.

■ Medicamentos con estrecho margen terapéutico (carbamazepina,fenitoína, etc.).

Para poder valorar de forma adecuada una interacción farmacológica y asípoder prevenirla, es necesario realizar una anamnesis farmacológicacompleta al paciente. Nunca podemos olvidar los medicamentos que elpaciente pueda adquirir sin receta médica, productos naturales y otrasterapias alternativas.

Las principales interacciones que se producen entre fármacosantirretrovirales comercializados en España y medicamentos que actúansobre el SNC, son de tipo farmacocinético, y dentro de éstas, metabólicas.

En una interacción metabólica se pueden producir dos resultados:

■ Inducción enzimática: existe un tiempo de latencia desde que el agenteinductor comienza a actuar hasta que se manifiesta su efecto:disminución de la concentración plasmática del medicamento afectado.

■ Inhibición enzimática: el efecto se manifiesta inmediatamente ydepende de la concentración del fármaco que actúa como inhibidor. Seproduce un incremento de la concentración plasmática delmedicamento afectado.

En la siguiente figura (fig.1) se representa el resultado de una interacciónmetabólica. 9

Interacciones Farmacológicas de los Antirretrovirales con Fármacos Activos sobre el Sistema Nervioso Central


MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES

Hasta este momento, en España están comercializados dos grupos demedicamentos antirretrovirales (ARV), que actúan sobre dos dianas del VIH,los inhihidores de la transcriptasa inversa (ITI) e inhibidores de la proteasa(IP) (fig.2).

10

[Figura 1] Interacción Metabólica

7

6

5

4

3

2

1

0

Interacción Metabólica

Cpla

smát

icas

Tiempo (días)1 3 5 7 9 11 13 15

No interacciónInducciónInhibición

[ Figura 2]

VIH Linfocito T

2TRANSCRIPCIÓN

INVERSA

1ACOPLAMIENTOY FUSIÓN DE LA MEMBRANA 3

INTEGRACIÓN

4TRANSCRIPCIÓN

5TRADUCCIÓN

6ENSAMBLAJE

7SALIDA DE VIRIONES

Núcleo

ADN de la célula

ADN de doble cadena

ARN

virión ARN

ADN vírico

Nuevasproteínasvíricas

Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ITI)

Podemos diferenciar tres grupos que presentan distinto riesgo de provocaro sufrir una interacción farmacológica: Inhibidores de la TranscriptasaInversa Análogos de Nucleósidos (ITIAN), Inhibidores de la TranscriptasaInversa Análogos de Nucleótidos (ITIANt) e Inhibidores de la TranscriptasaInversa No Nucleósidos (ITINN).

■ ITIAN: Presentan un riesgo bajo de provocar o de sufrir una interacciónfarmacológica porque no se metabolizan por el sistema microsomalhepático.

• Zidovudina (AZT): El grado de unión a proteínas plasmáticas es del35%. Se elimina mayoritariamente por glucuronidación hepática.

• Didanosina (DDI): El 5% de la concentración plasmática está unido aproteínas. Se elimina por vía renal inalterado (50%) y por metabolismohepático (50%).

• Zalcitabina (DDC): Eliminación renal inalterada 75%.

• Lamivudina (3TC): La unión a proteínas es inferior al 36%. Hasta el71% de la dosis se elimina inalterada por vía renal.

• Estavudina (D4T): La unión a proteínas es insignificante. El 50% seelimina de forma inalterada por vía renal.

• Abacavir (ABC): Principalmente se metaboliza en el hígado por lasenzimas alcohol deshidrogenasa y glucuronil transferasa.

■ ITIANt: El único medicamento de este grupo es el Tenofovir (TDF). Seelimina por vía renal principalmente.

■ ITINN: Los dos principios activos comercializados en España se eliminanprincipalmente por metabolismo hepático, por el CYP450. Presentanmayor riesgo de interaccionar con otros medicamentos.

• Nevirapina (NVP): El 90% de la dosis se metaboliza por la subfamiliaCYP3A4. Se comporta como autoinductor de esa subfamilia y enmenor medida de la subfamilia CYP2B6.

• Efavirenz (EFV): La fijación proteica es superior al 99,5%. El 99% de ladosis se metaboliza en el hígado, mediante el CYP450 y porglucuronidación. Se comporta como inductor/inhibidor mixto devarias subfamilias de este complejo enzimático. 11



Inhibidores de la Proteasa (IP)

Este grupo de antirretrovirales presenta el mayor riesgo de interaccionar conotros medicamentos. Todos ellos se metabolizan por el CYP450 y secomportan como inhibidores enzimáticos del CYP3A4 (RIT > IDV = NFV =APV > SQV). Actualmente, en la Fundación Jiménez Díaz, menos del 25% delos pacientes en tratamiento antirretroviral están en tratamiento con algunode los principios activos incluídos en este subgrupo. De todos ellos,principalmente indinavir, nelfinavir y lopinavir se consideran en la prácticacomo potenciales componentes de las combinaciones triples iniciales.

• Indinavir (IDV): Se metaboliza en el hígado, por el CYP3A4 y tambiénpor glucuronidación.

• Nelfinavir (NFV): Se metaboliza a través del CYP3A4, es inhibidor deesta subfamilia y en menor medida de otras isoenzimas como 2C9,2C19, 2D6 y 1A2. Es inductor de la glucuronidación hepática.

• Lopinavir/Ritonavir (ABT 378/R): También tiene metabolismohepático por el CYP3A4, se comporta como inhibidor de estasubfamilia (menos potente que ritonavir), e inductor de laglucuronidación.

• Ritonavir: El porcentaje de unión a proteínas es del 98%. Semetaboliza por el CYP 3A4, es un potente el inhibidor enzimático devarias subfamilias (CYP3A4 > 2D6 > 2C9 > 2C19 > 2A6 > 2E1). Inducela glucuronidación de otros fármacos.

• Saquinavir en cápsulas gelatinosas blandas (SQV-CGB): Presenta bajabiodisponibilidad oral. Se metaboliza en el hígado a través de lasubfamila 3A4.

• Amprenavir (APV): Se elimina mayoritariamente metabolizado por lasubfamila CYP3A4. Inhibe esta isoenzima y en menor medida lasubfamila 2C19.

• Atazanavir (ATV): Este principio activo se comercializarápróximamente en España. Como el resto de los IP, se metabolizaprincipalmente por la subfamilia 3A4 y se comporta como inhibidorde varias isoenzimas del CYP450.

De todos ellos, principalmente indinavir, nelfinavir y lopinavir se consideranen la práctica como potenciales componentes de las combinaciones triples12

iniciales. En la Fundación Jiménez Díaz en marzo de 2003 se emplean 104terapias de combinación. El 24% de los pacientes en tratamiento antirretroviralestán en tratamiento con alguno de los IP disponibles. En la siguiente figura(figura 3), se muestran las cinco combinaciones más frecuentes.

FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

Este grupo terapéutico supone un consumo de más de 237 millones deenvases al año en nuestro país, incluyendo fármacos antiinflamatorios noesteroideos (AINEs). La prevalencia de algún trastorno mental a lo largo de lavida en personas infectadas por el VIH, incluyendo el abuso de sustancias, seencuentra entre un 30 y el 73%2. Entre el 5 y el 10% de los pacientes a los quese les dispensa fármacos antirretrovirales en la Fundación Jiménez Díaz,reciben tratamiento concomitante con algún medicamento activo sobre el SNC,de acuerdo con lo escrito en los informes médicos de los pacientes.

El consumo de medicamentos del grupo N en España en el ámbito de laAtención Primaria, según fuentes de IMS es de 237 millones de envases alaño. (Fuente IMS, mayo 2003). 13


[ Figura 3]

43,214

Pacientes

5,89

7,678,39 13,2

21,6

TRIZIVIR 3TC+D4T+NEV 3TC+AZT+NEV3TC+DDI+EFV 3TC+D4T+EFV RESTO TERAPIAS


■ N02: Analgésicos: 124 Mill env./año

• N02A: Opiáceos: 1,2 mill.

• N02B: No opiáceos: 120 mill.(AINE´s incluidos)

• N02C: Antimigrañosos: 3 mill.

■ N03: Antiepilépticos: 6 Mill env./año

■ N04: Antiparkinsonianos: 3,5 Mill env./año

■ N05: Psicolépticos: 69,5 Mill env./año

• N05A: Antipsicóticos: 12 mill.

• N05B: Hipnóticos y Sedantes: 13,5 mill.

• N05C: Tranquilizantes: 43,8 mill.

■ N06: Psicoanalépticos: 29 Mill env./año

• N06A: Antidepresivos: 23 mill.

A continuación describiremos brevemente el resultado de la combinación deARV y los fármacos activos sobre el SNC más representativos de cadasubgrupo terapéutico.

POTENCIALES INTERACCIONES ENTRE ARV Y ANALGÉSICOS OPIOIDES

Este subgrupo terapéutico es poco importante desde el punto de vistacuantitativo, anualmente suponen 1,2 millones de envases.

Codeína: No está contraindicada su utilización con ninguno de los fármacosantirretrovirales. Puede incrementar la toxicidad del AZT por inhibición desu glucuronidación. Ritonavir y nelfinavir pueden incrementar laglucuronidación de la codeína y reducir su efecto terapéutico.

Dextropropoxifeno: Está contraindicado su combinación con ritonavir. En sulugar se puede utilizar codeína. El resto de IP pueden inhibir el aclaramientohepático de dextropropoxifeno, por lo que se debe vigilar su posible toxicidad.

Fentanilo: Se puede utilizar junto con todos los fármacos ARV. Semetaboliza por el CYP3A4. La nevirapina puede inducir el metabolismo14

hepático de fentanilo. Monitorizar eficacia de fentanilo. Efavirenz, puedeacelerar o inhibir el aclaramiento hepático de fentanilo. Todos los IPdisminuyen el metabolismo de fentanilo (RTV aumenta el AUC de fentanilomás de tres veces). Vigilar toxicidad de fentanilo.

Meperidina (Petidina, Dolantina®): Está contraindicado su uso junto con RTV,porque acelera el metabolismo hepático de meperidina y se acumula unmetabolito, normeperidina, que provoca hiperexcitabilidad del SNC conriesgo de mioclonías y convulsiones. Con el resto de IP, la meperidina noestá contraindicada aunque se debe monitorizar su toxicidad.

Metadona: Puede disminuir la glucuronidación y la aclaración renal deAZT: monitorizar toxicidad hematológica. Nevirapina y efavirenzaumentan el aclaramiento hepático de metadona y es necesario aumentarla dosis de metadona. Ritonavir, nelfinavir y lopinavir pueden disminuirla biodisponibilidad de metadona y puede ser necesario un aumento enla dosis.

Morfina: En general se puede combinar con todos los ARV. Ritonavir ynelfinavir pueden inducir la glucuronidación y reducir la concentraciónplasmática (Cp) de morfina.

Tramadol: Existe poca información. Teniendo en cuenta su metabolismo(CYP2D6), se puede combinar con todos los ARV con bastante seguridad. Elritonavir inhibe el CYP2D6 y puede aumentar Cp de tramadol, convienevigilar la toxicidad de tramadol.

POTENCIALES INTERACCIONES ENTRE ARV Y ANALGÉSICOS NO OPIOIDES

En este subgrupo terapéutico están incluidos los AINEs. En conjunto seconsumen en España 120 millones de envases al año. Salvo piroxicam, todosellos se pueden utilizar con bastante seguridad en pacientes que recibentratamiento con ARV.

Piroxicam: Está contraindicada su utilización junto con ritonavir. Semetaboliza extensamente por el sistema microsomal hepático. Ritonavir esun potente inhibidor del CYP450 por lo que aumenta la Cp de piroxicamincrementando el riesgo de efectos adversos graves (dispepsia, hemorragiadigestiva, confusión, nefrotoxicidad) 3. 15



Podemos indicar que, dado que existen alternativas al tratamiento con“oxicams” se recomienda no combinarlos con ritonavir o si es indispensablesu utilización, asociarlos a otros IP distintos a ritonavir.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y MEDICAMENTOS ANTIMIGRAÑOSOS 4,5

En España se consumen tres millones de envases al año de este tipo demedicamentos. Los medicamentos antimigrañosos son de dos tipos:ergopéptidos y “triptanes”. En la siguiente tabla (tabla1) se resumen suscaracterísticas farmacocinéticas.

Alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina): Está contraindicada lautilización de estos medicamentos con delavirdina (no comercializado enEspaña), efavirenz y con todos los IP. La utilización conjunta de derivadosergóticos e inhibidores del CYP3A4, produce ergotismo (náuseas, vómitos,isquemia vasoespástica aguda), con riesgo de amputación de extremidades.16

[ TABLA 1] Parámetros farmacocinéticos y vías de eliminación demedicamentos antimigrañosos

%

MedicamentoBiodisponibilidad Semivida Eliminación Metabolizado Metabolitos

oral (%) (h) inalterado por activosen orina MAO-A CYP

Ergopéptidos

Ergotamina <1 3,35 ND No 3A4 probable

Dihidroergotamina <1 10-13 ND No 3A4 Sí

Triptanes

Sumatriptan 14 2 ND Sí ND No

Zolmitriptan 40-80 2.5-3 ND Sí 1A2 Sí

Naratriptan 70 5-6.8 50-70 No Sí ND

Rizatriptan 45 2-3 30 Sí ND ND

Eletriptan 50 3.6-5.5 9 No 3A4,1A2 Sí

Almotriptan 80 3.2-3.7 30 Sí 3A Sí

Frovatriptan 24-30 25 50 ND 1A2 ND

Para el tratamiento específico de la migraña, como alternativa a losergopéptidos se debe utilizar Sumatriptan.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y ANTICONVULSIVANTES 6,7

En nuestro país se consumen anualmente seis millones de envases deanticonvulsivantes (sin tener en cuenta el consumo en institucionescerradas). La incidencia de crisis convulsivas en pacientes VIH+ varía del 3al 11%. Es más frecuente en enfermedad avanzada y están producidasprincipalmente por lesiones cerebrales secundarias a infeccionesoportunistas. Se manifiestan principalmente como crisis generalizadas y serecomienda el tratamiento anticonvulsivante desde la primera crisis, por elriesgo de evolución a estatus epiléptico.

Hay dos aspectos relacionados con la infección por el VIH que debemosconsiderar para optimizar el tratamiento farmacológico de las crisis:

■ Presencia de hipoalbuminemia: Importa en el caso de medicamentosque se unen significativamente a proteínas. De entre los anticonvulsivantes:fenitoína, carbamazepina, clonazepam, diazepam, tiagabina. De los ARV:Efavirenz, ritonavir, saquinavir, nelfinavir y amprenavir.

■ Hipergammaglobulinemia: Puede incrementar el riesgo de reaccionesde hipersensibilidad a fármacos anticonvulsivantes.

Carbamazepina: Se metaboliza por el CYP3A4. Es un potente inductor delCYP3A4. Puede reducir las Cp de ARV que se metabolizan por estasubfamilia, por ejemplo de indinavir 8. Los antirretrovirales que inhiban estaisoenzima incrementan el riesgo de toxicidad por carbamazepina, porejemplo ritonavir 9. Su utilización junto con indinavir y con saquinavir encápsulas duras está contraindicada.

Clonazepam: Se metaboliza ampliamente a través del CYP3A4. Suasociación con ITINN y con IP, debe ser estrechamente monitorizada por elriego de incremento en la toxicidad de clonazepam.

Fenitoína: Puede reducir la glucuronidación del AZT. Es inductor delCYP3A4, se ha observado que produce ineficacia terapéutica de saquinavirformulado en cápsulas duras. Se metaboliza ampliamente a través delCYP3A4, los ARV que inhiban esta isoenzima incrementan el riesgo de 17



toxicidad. Es necesario monitorizar las Cp de fenitoína cuando se asocia aITINN y a IP y también hay que vigilar la eficacia del tratamiento con IP.

Fenobarbital: Induce el CYP3A4, se ha observado que produce ineficaciaterapéutica de saquinavir formulado en cápsula dura. Se metabolizaampliamente a través del CYP3A4, los ARV que inhiban esta isoenzimaincrementan el riesgo de toxicidad. Es necesario monitorizar las Cp defenobarbital cuando se asocia a ITINN y a IP y vigilar la eficacia del IP.

Valproato: la utilización de este medicamento en pacientes VIH+ escontrovertida porque se ha visto que estimula la replicación viral “in vitro”.El valproico inhibe la glucuronidación de AZT 10. Además incrementa elriesgo de pancreatitis de ddI y de ddC.

Alternativas terapéuticas

Es necesario considerar tratamiento con fármacos alternativos, que no semetabolicen a través del CYP450 ni tengan efectos sobre él, que se unan enbaja proporción a proteínas plasmáticas y que no tengan efectos sobre lareplicación viral.

■ Neuralgia: Amitriptilina o gabapentina.

■ Crisis convulsivas: Gabapentina o vigabatrina, se eliminanmayoritariamente inalterados, por vía renal. Otras alternativas:Topiramato (baja unión a proteínas plasmáticas); lamotrigina(metabolismo por glucuronidación hepática). Otros anticonvulsivantes dereciente comercialización como levetiracetam son una buena alternativa,ya que se elimina inalterado por orina y tiene escasa afinidad por lasproteínas plasmáticas.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y ANTIPSICÓTICOS

El consumo de fármacos neurolépticos en nuestro país, en régimenambulatorio, asciende a 12 millones de envases. Ante un cuadro psicótico deun paciente VIH+ está indicado el uso de neurolépticos. En este contextohay que tener en cuenta, sobre todo en estadios avanzados de SIDA, elefecto en el sistema cardiovascular del bloqueo alfa adrenérgico de los18

antipsicóticos de baja potencia, la mayor incidencia de efectosextrapiramidales en estos pacientes y el riesgo de interacciones con los ARV.

En la tabla 2 se muestran las isoenzimas hepáticas responsables delmetabolismo de algunos neurolépticos.

Clozapina: Su asociación con ritonavir está contraindicada. Ritonaviraumenta su metabolismo hepático a través del CYP1A2, con riesgo deineficacia terapéutica. Como sabemos clozapina tiene el riesgo de disminuirel recuento de leucocitos, aunque esto no contraindica su prescripción enpacientes VIH+.

Olanzapina: es inhibidor débil de CYP3A4 y del CYP2D6. Puede disminuirla Cp de ITINN y de IP. En un estudio en voluntarios sanos, ritonavir redujoel AUC de olanzapina de forma significativa11.

Pimozida: Su uso conjunto con efavirenz y con todos los IP estácontraindicado. Estos ARV son potentes inhibidores del CYP3A4, por loque se produce un incremento en la Cp de pimozida con aumento delriesgo de cardiotoxicidad (prolongación QT, torsade de pointes, parocardiaco).

Risperidona: La utilización conjunta de risperidona, ritonavir e indinavirproduce un incremento importante en la toxicidad de risperidona, que vadesde síntomas extrapiramidales 12 hasta el coma 13. 19


[ TABLA 2] Isoenzimas hepáticas responsables del metabolismo dealgunos neurolépticos

Neuroléptico Isoenzima del CYP450 Efecto sobre el CYP450

Clorpromazina CYP2D6, CYP1A2 ?

Clozapina CYP1A2>>CYP2D6. CYP3A

Haloperidol CYP2D6>CYP3A4

Olanzapina CYP2D6, CYP1A2 Inhibidor débil: CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4

Perfenazina CYP2D6 Inhibe CYP2D6

Pimozida CYP3A

Risperidona CYP2D6> CYP3A4

Tioridazina CYP2D6> CYP2C19 ? Inhibe CYP2D6


En general las recomendaciones del tratamiento antipsicótico son:

■ Utilizar bajas dosis de neurolépticos de alta potencia.

■ Los neurolépticos atípicos como olanzapina y risperidona, tienen menosefectos extrapiramidales que los neurolépticos tradicionales.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y ANSIOLÍTICOS-HIPNÓTICOS

La prevalencia de síntomas de ansiedad en pacientes VIH+ se sitúa alrededordel 11%. En este subgrupo terapéutico están incluidas las benzodiazepinas.El consumo de medicamentos tranquilizantes e hipnóticos, en el ámbitonacional asciende a más de 47 millones de envases al año.

En general es preferible la prescripción de benzodiazepinas que no semetabolicen a través del CYP450, junto con ARV ITINN o IP, dado que suutilización conjunta puede provocar un incremento en las Cp del ansiolíticoy un incremento de su toxicidad (sedación prolongada, confusión, ataxia,debilidad, etc.).

Alprazolam: Ritonavir reduce su aclaramiento hepático un 41% 14. Se ha deadministrar con precaución junto con ritonavir.

Efavirenz y los inhibidores de la proteasa incrementan de forma significativalas Cp de midazolam y triazolam, con riesgo de toxicidad grave. En el casode otras BDZ como clorazepato, y diazepam está contraindicado su usojunto con ritonavir.

En un estudio 15, ritonavir redujo de forma significativa el aclaramientohepático de triazolam y no así el de zolpidem, por lo que lacontraindicación de la utilización conjunta de éste con ritonavir escuestionable.

La buspirona es un fármaco ansiolítico eficaz en los pacientes VIH+ 16,aunque recientemente se ha descrito un caso de enfermedad de pseudo-Parkinson asociado a la interacción de buspirona con ritonavir 17.

Para el tratamiento de los síntomas de la ansiedad se recomienda noutilizar benzodiazepinas de primera elección, por el riesgo de abuso y por20

su perfil de seguridad. Se recomienda el uso de inhibidores selectivos dela recaptación de serotonina (ISRS). Una alternativa cuando sea necesariouna remisión rápida de la sintomatología, es el uso de antihistamínicossedantes (hidroxizina, difenhidramina). Dentro del grupo de las BDZ, espreferible elegir los principios activos que no se eliminen a través delCYP450, como lorazepam y oxazepam.

INTERACCIONES POTENCIALESENTRE ARV Y ANTIDEPRESIVOS

La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente en los pacientesVIH+. La prevalencia de depresión mayor en esta población puede alcanzarel 40% 18. En nuestro país se consumen anualmente 23 millones de envasesde medicamentos antidepresivos.

Para el tratamiento de la depresión en pacientes VIH+ los fármacosantidepresivos tricíclicos no están contraindicados, aunque, por su perfil deseguridad se prefieren los ISRS.

Desipramina: Se ha documentado que el ritonavir incrementa un 145% elAUC de desipramina, por lo que se recomienda reducir la dosis.

Paroxetina, sertralina y fluoxetina son medicamentos que se puedencombinar con todos los ARV.

Fluoxetina: Incrementa la Cp de ritonavir un 18% aunque no son necesariosajustes en la dosis19. Parece ser que la inhibición del CYP2D6, principalmentepor ritonavir, se asocia con la acumulación de norfluoxetina y con laaparición de síndrome serotoninérgico 20.

Venlafaxina: Se recomienda no asociar con indinavir, ya que venlafaxinadisminuye un 28% el AUC de indinavir 21.

Bupropion: Ritonavir, nelfinavir y efavirenz han demostrado in vitro quemediante la inhibición del CYP2B6, pueden incrementar la Cp debupropion 22. La utilización conjunta de bupropion y ritonavir debeevitarse, ya que ritonavir también inhibe su metabolismo mediado por elCYP3A4 con riesgo de toxicidad grave (convulsiones) 23. 21



Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Está contraindicado suuso concomitante con fármacos ARV ITINN e IP, ya que puede disminuye lasCp de los IP, de nevirapina y efavirenz 24,25.

El tratamiento de la depresión en los pacientes VIH+ se puede realizar conun amplio abanico de alternativas terapéuticas que van desde losantidepresivos más clásicos hasta los nuevos principios activos. Losefectos adversos observados han sido leves y reversibles.

INTERACCIONES POTENCIALES ENTRE ARV Y FÁRMACOS PROCINÉTICOS Y ANTIEMÉTICOS

Dentro de este subgrupo terapéutico destaca la contraindicación deltratamiento concomitante de cisaprida con efavirenz o con cualquiera de losIP comercializados en nuestro país.

Cisaprida es un agente procinético metabolizado principalmente por elCYP3A4, y puede interaccionar con gran número de medicamentos,incrementándose el riesgo de arritmias cardiacas graves 26.

En los pacientes que reciban tratamiento antirretroviral con efavirenz o IP,se recomienda utilizar domperidona como agente procinético, que además,no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Como antiemético, los principios activos recomendados sonmetoclopramida y cuando estén indicados los agentes anti 5HT3

(ondansetrón como cabeza de serie).

CYP450: SUSTRATOS Y MODIFICADORES DE SU ACTIVIDAD

Como hemos visto las interacciones metabólicas se producen porinducción o inhibición de las isoenzimas del CYP450. En la siguiente tablase muestra algunos de los sustratos y modificadores de la actividad de lasprincipales subfamilias de isoenzimas del CYP450.22

La glucuronidación hepática se realiza a través del complejo enzimático delas uridindifosfato-glucuroniltransferasas (UDFGT). La glucuronidación serealiza después de la oxidación, por esto en algunos principios activos quesufren glucuronidación, se manifiesta más el efecto sobre el CYP450.

Algunos ARV que son inhibidores del CYP450 actúan como inductores de laglucuronización. Así por ejemplo, ritonavir y, con menor potencia, nelfinavirson inductores de las UDFGT. En la tabla 4 se resumen las principales 23


[ TABLA 3] Sustratos y modificadores de la actividad de lasprincipales subfamilias de isoenzimas del CYP450

Familia Subfamilia Enzima Sustrato Inductor Inhibidor

ImipraminaFluvoxamina

ClozapinaCYP1 A 1 y 2 Ondansetrón Ritonavir Nelfinavir

ParacetamolRiluzolTacrina

RitonavirCYP2 B 6 Bupropion Nevirapina Nelfinavir

Efavirenz

CYP2 C 8, 9, 10 AINE Ritonavir EfavirenzFenitoína Fluoxetina (2C9) Ritonavir

Delavirdina

DelavirdinaAntidepresivos Efavirenz

CYP2 C 19 Diazepam Ritonavir AmprenavirMetadona Nelfinavir

Ritonavir

ATC

CYP2 D 6ISSR Neurolépticos RitonavirOpiáceos Éxtasis Nelfinavir

Ondansetrón

EtanolCYP2 E 1 Paracetamol Ritonavir

Anestésicos inhalados

BDZ Carbamazepina

CBZ Fenitoína EfavirenzCYP3 A 3, 4, 5 Opiáceos Fenobarbital FluoxetinaITINN Hypericum IP

IP NevirapinaEfavirenz


familias y subfamilias de las UDPGT, inductores o inhibidores enzimáticos ylos sustratos sobre los que éstos actúan:

MONITORIZACIÓN TERAPÉUTIVA DE ARV

Tanto factores farmacocinéticos, como farmacodinámicos e inclusofarmacogenéticos, tienen una gran importancia para explicar la elevadavariabilidad inter e intraindividual que se observa en las concentracionesplasmáticas de ARV, esto produce también una gran variabilidad en larespuesta terapéutica.

Existe un creciente interés en la utilización de la monitorización terapéutica(MT) de ARV para optimizar el tratamiento de la infección por el VIH, esdecir, alcanzar mejor respuesta terapéutica y disminuir la toxicidad.

Monitorización de ITIAN

Tienen dos inconvenientes que, de momento, dificulta su MT:

■ Necesitan ser activados intracelularmente (trifosforilarse) para ejercer suacción farmacológica.

■ Como consecuencia de ser profármacos, las concentraciones plasmáticasde estos fármacos no se correlacionan con su eficacia. Habría que24

[ TABLA 4] UDP-Glucuroniltransferasas. Sustratos, inductores einhibidores

Familia Subfamilia Sustrato Inductor Inhibidor

UDPGT UDPGT1 AINEs Fenobarbital AINEsUDPGT2 Amitriptilina Nelfinavir BDZ

Lorazepam Ritonavir CodeínaOxazepam FenitoínaLamotrigina Morfina

Morfina ValproatoCodeína

NaloxonaParacetamol

PropofolValproato

Zidovudina

determinar concentraciones intracelulares de sus derivados trifosforilados,esto es un proceso analítico todavía complicado.

Monitorización de ITINN

Aún no está demostrado si la MT es útil en este grupo de medicamentos.Tanto nevirapina como efavirenz presentan semividas plasmáticasprolongadas, esto permite alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadasen los intervalos de dosificación utilizados.

Monitorización de IP

Los medicamentos inhibidores de la proteasa reúnen todas las característicasnecesarias para ser candidatos a monitorización terapéutica:

■ No requieren activación intracelular.

■ Sus concentraciones plasmáticas se correlacionan con la respuestaterapéutica.

■ El tiempo de semivida de eliminación plasmática es relativamente corto.

■ Presentan elevada variabilidad inter e intraindividual en lasconcentraciones plasmáticas.

■ Provocan interacciones farmacocinéticas, debido sobre todo por sumetabolismo hepático.

■ El método analítico para la determinación de sus niveles plasmáticos essencillo.

Todavía está sin demostrarse cuál es el parámetro farmacocinético ideal pararealizar la MT. Recientemente se ha introducido el “cociente inhibidor”, conocidocomo IQ, permite integrar información farmacológica con datos de resistencia.El IQ se define como el cociente entre la Cmin del ARV y la concentracióninhibitoria 50 ó 90 de dicho ARV. Este cociente debe ser superior a 1.

CONCLUSIONES

La información al paciente y la prescripción médica deben ser procesosindividualizados para cada paciente. 25



Para poder predecir una interacción farmacológica entre ARV ymedicamentos activos sobre el SNC, es necesario averiguar todos losmedicamentos que toma el paciente.

Antes de que el paciente inicie el tratamiento con un nuevo medicamento,debemos consultar o averiguar su farmacocinética y sus efectos sobre lafarmacocinética y farmacodinamia de los que ya esté tomando.

Debemos vigilar la posible interacción, mediante monitorización terapéuticao atendiendo a los signos y síntomas no esperados que presente el paciente.

Siempre que sea posible, cuando el paciente esté en tratamiento connevirapina, efavirenz o con inhibidores de la proteasa, se debe evitar laprescripción de medicamentos activos sobre el SNC que presentenmetabolismo hepático a través del CYP 450.

En todos los subgrupos terapéuticos de fármacos activos sobre el sistemanervioso central, existen principios activos cuya prescripción junto con ARVes más segura y el riesgo de interacción es menor.

BIBLIOGRAFÍA

1. Tseng AL, Foisy MM. Significant interactions with new antiretrovirals and psychotropicdrugs. Ann Pharmacother. 1999 Apr; 33 (4): 461-73.

2. Gallego Deike l, Gordillo Alvarez-Valdés MV. Trastornos mentales en pacientesinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Ann Med Interna. 2001 Nov; 18(11): 597-604.

3. Abate M, Beaird S, Siepler J, DrugdexR Editorial Staff. Drug evaluation monographs.DrugdexR Information System. Denver, Colorado: Micromedex Inc., 1999.

4. Eadie MJ. Clinically significant drug interactions with agents specific for migraineattacks. CNS Drugs. 2001; 15 (2): 105-18.

5. Baldwin ZK, Ceraldi CC. Ergotism associated with HIV antiviral protease inhibitortherapy. J Vasc Surg. 2003 Mar; 37 (3): 676-8.

6. Romanelli F, Jennings HR, Nath A, et al. Therapeutic dilemma: The use ofanticonvulsivants in HIV-positive individuals. Neurology 2000; 54: 1404-7.

7. Romanelli F, Ryan M. Seizures in HIV-seropositive individuals: epidemiology andtreatment. CNS Drugs 2002; 16 (2): 91-8.

8. Hugen PW, t al. Carbamazepine-indinavir interaction causes antiretroviral therapyfailure. Ann Pharmacother. 2000 Apr; 34 (4): 465-70.

9. Kato Y, et al. Potencial interaction between ritonavir and carbamazepine.Pharmacotherapy. 2002 Jul; 20 (7): 851-4.26

10. Trapnell CB, et al. Glucuronidation of 3'-azido-3'-deoxythymidine (zidovudine) by humanliver microsomes: relevance to clinical pharmacokinetic interactions with atovaquone,fluconazole, methadone, and valproic acid. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Jul; 42(7): 1592-6.

11. Penzak SR, et al. Influence of ritonavir on olanzapine pharmacokinetics in healthyvolunteers. J clin Psychopharmacol. 2002 Aug; 22 (4): 366-70.

12. Nelly DV, et al. Extrapyramidak symptoms with ritonavit/indinavir plus risperidone. Annpharmacother. 2002 May; 36 (5): 824-30.

13. Jover F, et al. Reversible coma caused by risperidone-ritonavir interaction. ClinNeuropharmacol. 2002 Sep-Oct; 25 (5): 251-3.

14. Greenblatt DJ, et al. Alprazolam-ritonavir interaction: implications for product labeling.Clin Pharmacol Ther. 2000 Apr; 67 (4): 335-41.

15. Greenblatt DJ, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance byritonavir. J adquir Imnune Defic Syndr. 2000 Jun 1; 24 (2): 129-36.

16. Ferrando SJ, Wapenyi K. Psychopharmacological treatment of patients with HIV andAIDS. Psichiatr Q 2002 Spring; 73 (1): 33-49.

17. Clay PG, Adams MM. Pseudo-Parkinson disease secondary to ritonavir-buspironeinteraction. Ann Pharmacothe. 2003 Feb; 37 (2): 202-5.

18. Atkinson JH Jr, et al. Prevalence of pschyatric disorders among men infected withhuman inmunodeficiency virus: a controlled study. Arch Gen Psychiatry. 1988; 45: 859-64.

19. Ouellet D, et al. Effect of fluoxetine on pharmacokinetics of ritonavir. Antimicrobial Agentsand Chemotherapeutics 1998; 42: 3107-112.

20. DeSilva FE, et al. Serotonin syndrome in HIV infected individuals receiving antiretroviraltherapy and fluoxetine. AIDS 2001 Jul 6; 15(10): 1281-85.

21. Levin GM, et al. A pharmacokinetic drug-drug interaction study of venlafaxine andindinavir. Psychopharmacol Bull. 2001 Spring; 35 (2): 62-71.

22. Hesse LM, et al. Ritonavir, efavirenz and nelfinavir inhibit CYP2B6 activity invitro:Potential Drug Interactions with Bupropion. Drug Metab Dispos. 2001 Feb; 29 (2):100-2.

23. Penzac Sr, et al. Depression in patients with HIV infection. Am J Health Syst Pharm.2000; 57: 376-386.

24. De Maat M, Et al. Drug interaction between St John´s wort and nevirapine. AIDS 2001;15: 420-1.

25. Barnes J. Et al. St John´s wort (Hypericum perforatum L.): a review of its chemistrypharamcology and clinical properties. J Pharm Pharmacol. 2001 may; 53 (5): 583-600.

26. Michalets El, Williams CR. Drug interactions with cisapride. Clinical implications. ClinPharmacokinet. 2000 Jul; 39 (1): 49-75.

27


interacciones farmacológicas de los antirretrovirales … · medicamentos que se metabolizan a...

Documents