interacciones medicamentosas
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ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Dr. William A. Sagástegui Guarniz
Universidad Católica los Ángeles
de Chimbote
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Noviembre 2010 1
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Cuando los efectos de un fármaco son
modificados por:
la presencia simultánea de otro u otros
medicamentos,
de un alimento,
una bebida o
alguna sustancia química ambiental.
2
CONSECUENCIAS DE LAS
INTERACCIONES
Int. Benefiociosa: cuando se observa un
incremento de la efectividad terapéutica,
Ejm:
la combinación de fármacos en tratamiento de:
cáncer,
hipertensión, angina,
Vasodilatadores más β-bloqueadores,
3
Interacción adversa : cuando se disminuye
la eficacia terapéutica, o aumenta la toxicidad,
Ejm: disminuye la eficacia terapéutica:
Cuando se administra Quinidina y esta
disminuye el efecto analgésico de la Codeína,
inhibiendo el metabolismo de codeína a morfina,
aumenta la toxicidad, cuando se administra
etanol con depresores del SNC.
CONSECUENCIAS DE LAS INTERACCIONES
4
EJEMPLO:
MAO
EFECTOS: Crisis hipertensivas aguda Mortal5
INCIDENCIAS DE LAS INTERACCIONES
Cuanto más fármacos tome un paciente, mayor
probabilidad de interacciones y de reacciones adversas.
Cuando se administran dos fármacos: es posible que
se produzca una interacción medicamentosa;
Cuando se administran tres: es muy probable;
Cuando se administran cuatro, difícil que no se
produzca una interacción medicamentosa.
Estudio en Hospitales: pacientes que toman mas de
5 fármacos, incidencia de RAM = 7 al 40 %
6
LUGAR DE LA INTERACCIÓN
MEDICAMENTOSA
Interacciones externas: o incompatibilidades
farmacéuticas o fisicoquímicas que impiden
mezclar 2 ó mas fármacos en la misma solución para
la administración parenteral, por precipitación o
inactivación.
Interacciones internas: Farmacológicas,
ocurren en el tracto (GI), en el hígado o en el sitio
de acción de la droga.
8
LUGAR DE LA INTERACCIÓN
MEDICAMENTOSA
Interacciones farmacéuticas o externas:
incompatibilidades fisicoquímicas que impiden
mezclar 2 ó mas fármacos en la misma solución para
la administración parenteral, por precipitación o
inactivación.
Aminoglucósidos-lactato ringer (precipitación)
Cada ampolla contiene: Moroxidina 500
mg, Dipirona Sódica 500 mg,
Clorfeniramina Maleato 4 mg,
Fenilefrina 3 mg.
9
INCOMPATIBILIDADES
Diclofenaco (Voltarem amp). Solución inyectable
no deberá mezclarse con otras soluciones
inyectables.
Las soluciones para infusión de NaCl al 0.9% o
glucosada al 5% sin NaHCO3 como aditivo tienen el
riesgo de formación de cristales o precipitados.
Diclofenaco
10
INTERACCIONES
Interacciones internas: Farmacológicas, ocurren
en el tracto (GI), en el hígado o en el sitio de acción de
la droga.
Pueden ser:
A) Interacciones Farmacocinéticas:
Se deben a modificaciones sobre los procesos de
absorción, distribución, metabolismo y excreción.
B) Interacciones Farmacodinámicas:
Son las debidas a modificaciones en la respuesta del
órgano efector originando fenómenos de sinergia,
antagonismo y potenciación.11
LUGAR DE LA INTERACCIÓN
MEDICAMENTOSA
SangreFármaco ligado
Absorción
Fármaco libreIntestino
Metabolitos
AdministraciónOral
Distribución
Excreción
Orina
Organo
blanco
“Receptores”
Reservorio de
los tejidos
BIOTRANSFORMACION
HEPATICA 12
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
En procesos de absorción:
Cuando un fármaco disminuye la Biodisponibilidad del otro por interferir en su solubilidad en la luz gastrointestinal
pueden ocurrir por:
interacciones fisicoquímicas,
por alteración de la motilidad gastrointestinal
vaciamiento gástrico,
por cambios en la flora intestinal o
por daño de la mucosa y
a nivel tisular por asociación con fármacos
vasoconstrictoras.
13
A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS
Por cambios del pH:
- Antiácidos interfieren con la absorción de fcos solubles en medio ácido, cambian
el pH y esto afecta la ionización de otros
fármacos.
- ranitidina, diazepam, AINES, sulfas, bisacodilo, antibióticos (norfloxacina, nitrofurantoína), ketoconazol, itraconazol, espironolactona, atazanavir. 14
A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS
Los iones calcio e hierro y los
cationes metálicos presentes en los
aminoácidos son quelados por la
tetraciclina.
Ca2+
Fe2+
Mg2+
16
INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS
Los antiácidos de Mg+2, Al+3, o sales Fe+2
interfieren con:
• Antibióticos: azitromicina y eritromicina, isoniazida, norfloxacino y ciprofloxacina,
• con T4,
• propranolol, corticoides,
17
O
O
OH
NH2OH
I
I
I
I
O
O
I
I
OH
NH2OH
I
2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3-iodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid
2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid
Liotironina o TriiodotironinaTetraiodotironina
Diazepam
pka: 3.62
N
N
OCH3
Cl
NN
O
NH
O
F
OH
CH3
Norfloxacino
Pka: 9.59
NH
O-
O
Cl
Cl
Na+
Diclofenaco
pka: 4.296
O
OH
O
CH3
CH3
Naproxeno
pka: 4.296
ON
O
N
N
N
O
Cl
O
Cl
CH3 H
Ketoconazol
pka: 7.01
N
O OO O
CH3CH3
Bisacodilo
pka: 5.248
O
OH
O
CH3
CH3
S
NHN
OO
O
NH2
CH3
S
NH2
O
O
NH2
Sulfametoxazol
pka: 5.7SulfanilamidapKa: 10.1
pH = 1 - 3
pH = 6
pH = 8
S NH
O
O
O
NH2
NH2
SulfacarbamidapKa: 5.4
SangrepH = 7.4
A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS
Pueden formarse complejos que imposibilitan la
absorción: La colestiramina:
• Adsorción:
- colestiramina adsorbe a digoxina, warfarina, fenitoína, estatinas, tiazidas, corticoides, estrógenos
Ácido fólico, 21
A.1. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS
Pueden formarse complejos que imposibilitan la
absorción: La colestiramina:
• Colestiramina adsorbe o forma complejos con:AINEs: Diclofenaco, Ibuprofeno, Piroxicam,
Paracetamol, Meloxicam, Tenoxicam, Sulindac,
Fenilbutazona
Amiodarona.
Antibióticos: Metronidazol, Cefalosporinas orales,
Tetraciclina
22
INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS
La colestiramina:
Anticoagulantes: Dicumarol, Warfarina
Antidepresivos: Doxepina, Imipramina.
Antidiabéticos orales sulfonilureas:
(clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glimepirida,
glipizida, gliquidona, glisentida)
Candasertam
Cloroquina.
Digoxina y Digitoxina
Corticoides orales: hidrocortisona23
SE IMPOSIBILITAN LA ABSORCIÓN: LA
COLESTIRAMINA:
24
CH3 OH
OH
CH
Etinil Estradiol
S
NH
O
O
ONH
Cl
CH3S
NH
O
O
O
NH
CH3
CH3
Clorpropamida
Tolbutamida
S
NHO
ONH
O
O
NH
Cl
O
CH3
Glibenclamida
O
O
O
OH
CH3
CH3
OH
Cortisona (Glucocorticoide)
INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS
Diuréticos: Furosemida, Hidroclorotiazida
Fenobarbital.
Sales de Hierro
Hipolipemiantes: Atorvastatina, Fluvastatina,
Pravastatina, Lovastatina, Simvastatina
Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo,
Metotrexato:.
Propranolol:
Tiroideos: Levotiroxina, liotironina:
Vitaminas liposolubles: Vit A, Vit E, Vit D
Warfarina:25
O O
OH O
CH3
Warfarina
pka: 5.5
O
O
CH3
CH3
CH3CH3
CH3CH3
Vitamina K O
O
O
OH
CH3
Ac. Acetilsalicílico
(Aspirina)
Propanolol
INTERACCIÓN EN LA ABSORCIÓN DE
MEDICAMENTOS
Puede también ocurrir adsorción:
como sucede con el carbón activado que adsorbe
muchas drogas:
cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de
estricnina, fenobarbital, clorpromacina, nicotina,
aspirina
Esto puede usarse desde el punto de vista
terapéutico en el tratamiento de envenenamientos.
27
EL CARBÓN ACTIVADO
Es utilizado como agente adsorbente para tratar
envenenamientos y sobredosis por ingestión oral.
Previene la absorción del veneno en el estómago.
La dosificación: adulto es de 1 g/kg en la primera hora
de la intoxicación y después 0,5 g/kg cada 4 h.
Las dosis pediátricas son 12-25 g.
El uso incorrecto puede producir broncoaspiración
(ingreso a los pulmones), que puede ser fatal si no es
controlado.
Para el uso fuera del hospital, se presenta en
comprimidos de 1 g, o en tubos o botellas plásticas, de
12,5 ó 25 g, premezclados con agua. 28
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por alteración de la motilidad GI y el vaciamiento gástrico:
Pueden afectar la velocidad de absorción como la cantidad de droga absorbida;
- Proquinéticos (acelera la absorción de ciertos medicamentos) interfieren con digital, BZD.
La metoclopramida aumenta la motilidad y el vaciamiento gástrico y esto puede favorecer concentraciones altas y tempranas de drogas rápidamente absorbibles por el intestino alto
- Anticolinérgicos disminuyen la motilidad demoran abs de medicamentos: levodopa
- Laxantes reducen la absorción de fármacos29
INTERACCIONES FÁRMACO-ALIMENTO
Los alimentos reducen la absorción por formación de complejos de:
Sales de Fe, T4, digoxina, Quinolonas, tetraciclinas, macrólidos
Las comidas grasas aumentan la absorción de: griseofulvina, albendazol, vit. D
El alimento reduce el metabolismo de 1er paso de: propranolol, metoprolol y sinvastatina
Y aumenta el metabolismo de: teofilina 30
O
O
O
O
O
O
OH
OHOH
OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
H
H
H
OH
CH3
O
OH
Digoxina
pka: 15.152
ONH
NH2
Cl
O
N CH3
CH3
CH3
Metoclopramida
pka: 16.41
OO
N
OHOOH
OH
OH
NH2
CH3
OH
CH3 CH3
HH
Tetraciclina
pka: 14.108
NN
O
NH
O
F
OH
Ciprofloxacino
pka: 9.595
IMS: A NIVEL DE LA ABSORCION
Efecto de los antibióticos sobre la absorción
de medicamentos:
* Neomicina, sulfazalasina x Abs. Digoxina (30%).
* Ampicilina x Abs. y efecto farm. Atenolol (40%).
* Rifampicina efecto farmacológico de anticonceptivos.
* Antibióticos flora bacteriana intestinal
32
N
S
HH
NH CH3
CH3
O
OH
O
NH2
O
Ampicilina
pka: 12.9
NH2
O
ONHCH3
CH3
OH Atenolol
pka: 16.6
IMS: A NIVEL DE LA ABSORCION
Por cambios en la flora intestinal:
La flora intestinal, importante para sintetizar
vitamina K y también puede reactivar Metabolitos
inactivos conjugados excretados por la bilis
desconjugándolos, de manera que la administración
crónica de antibióticos modifica o elimina la flora
intestinal y por lo tanto evita la reactivación de estos
metabolitos y que no se prolongue el efecto de la
droga.
La administración de antibióticos como eritromicina y
tetraciclina destruye la flora intestinal y la absorción
del medicamento aumenta, pudiendo aumentar la
toxicidad.
34
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
A nivel tisular por asociación con drogas
Vasoconstrictoras:
Cambios en el flujo sanguíneo: adrenalina-lidocaína:
Epinefrina + anestésicos locales, disminuye absorción
del anestésico y se localiza al medicamento en el sitio
deseado,
disminuye la toxicidad sistémica y prolonga e intensifica los
efectos del anestésico.
Producto de esta interacción pueden producirse efectos
adversos como taquicardia, inquietud y palpitaciones si
se absorbe el vasoconstrictor. 35
INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN DE
ALGUNOS FÁRMACOS
Fármaco
blanco
Fármaco
precipitante
Efecto de la interacción
Digoxina
Digoxina
Levotiroxina
Warfarina
Ketoconazol
Metoclopramida
Propantelina
Colestiramina
Antiácidos
Antagonistas H2
Menor absorción de digoxina
Mayor absorción de digoxina (cambios
en motilidad intestinal)
Menor absorción por formación de
complejos
Menor absorción de ketoconazol por
menor disolución36
INTERACCIONES EN LA ABSORCIÓN DE
ALGUNOS FÁRMACOS
Fármaco
blanco
Fármaco
precipitante
Efecto de la interacción
Quinolonas
Tetraciclinas
Antiácidos con Al3+,
Mg2+, leche, Zn2+,
Fe2+.
Antiácidos con Al3+,
Mg2+, Ca2+, leche,
Zn2+, Fe2+, Bi2+.
Formación de complejos con escasa
absorción
Formación de quelatos con escasa
absorción.
37
OTRAS INTERACCIONES FÁRMACO-
ALIMENTO
Las comidas aumentan la absorción de:
Amitriptilina (antidepresivo, inhibe la recaptación de
serotonina y de norepinefrina),
carbamazepina (grasas), ciclosporina (naranjas, leche
o chocolate), claritromicina, cloroquina, gabapentina
(proteínas), itraconazol, tramadol, nitrofurantoína,
vit. A, B y D
Los fitoesteroles de la soja: antagonizan a tamoxifeno (antiestrógeno) Reducen
metabolismo de clozapina (antipsicótico), celecoxib
38
OTRAS INTERACCIONES FÁRMACO-
ALIMENTO
Los alimentos reducen la irritación de:
AINES, dexametasona, corticoides,
dipiridamol, ergotamina, espironolactona, etambutol,
hidroclorotiazida, imipramina, metformina,
metronidazol (<abs), nitrofurantoína, tioridazina,
azatioprina, baclofeno, bromocriptina
Evitar porque aumenta el metabolismo: Coles, palta o vegetales c/ vit. K (reduce [warfarina y
acenocumarol])39
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por distribución:
Este tipo de interacciones se puede producir
por:
A. alteraciones del flujo sanguíneo,
B. por alteración en la captación, extracción y
unión tisular,
C. por desplazamiento de la unión a proteínas
plasmáticas,
D. por alteración del transporte activo
en el sitio de acción y
E. por modificaciones del pH sanguíneo.
40
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por distribución: Por competencia con la unión a albúmina plasmáticas:
AINES, sulfas, BZD potencian los efectos de
sulfonilureas, metotrexato, acenocumarol, warfarina,
cilostazol, valproico, fenitoína, barbitúricos, ciclosporina
. Albúmina: en sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0
g/dL, y supone un 54,31% de la proteína plasmática.
Tiene carga eléctrica negativa, Posee un pK de 8.5
Tiene un peso molecular de 69.000,
Transporte de muchos fármacos y drogas ácidas41
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por distribución: Por competencia con unión a glicoproteina: carbamacepina y propranolol se potencian entre sí. Fcos
básicos
Por competencia en unión a tejidos: quinidina o diltiazem potencian el efecto de digital
42
POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS (PP)
El desplazamiento de los fármacos de su unión a la
albúmina depende del Volumen de distribución
(Vd) y del Índice Terapéutico (IT).
Si el Vd es grande el fármaco desplazado de la
albúmina se mueve hacia la periferia, donde no es
alcanzada por los órganos de eliminación y el
tiempo de vida media se prolonga.
Si el Vd es pequeño el fármaco no se mueve tanto
hacia la periferia y la fracción libre en plasma
aumenta.43
POR DESPLAZAMIENTO DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS (PP)
Si el IT es pequeño, el aumento de las
concentraciones libres en plasma podrían tener
significación clínica.
Un medicamento desplazará a otro cuando su pKa
(afinidad de la proteína) sea > que la del
medicamento desplazado o > concentración molar.
44
como:
IMS: A NIVEL DE LA DISTRIBUCION
* La albúmina es el principal ligando de
medicamentos ácidos y se han identificado 5
sitios de fijación :
* - Sitio I : Ac. grasos, bilirrubina, dicumarol, fenitoina.
- Sitio II :BZD, dicloxacilina, dicumarol, ibuprofeno,
indometacina, metotrexate, naproxeno.
- Sitio III : Digoxina, digitoxina.
- Sitio IV : Acidos grasos.
- Sitio V : Bilirrubina.
45Albúmina sérica humana HSA (PDB 1BM0),
dominios I, II y III en morado, verde y azul
ASP - ALA - HIS - LIS - SER - GLU - VAL - ALA - HIS - ARG - FEN - LIS - ASP - LEU - GLI –GLU - GLU - ASN - FEN - LIS - ALA - LEU - VAL - LEU - ILE - ALA - FEN - ALA - GLN - TIR –
LEU - GLN - GLN - CIS - PRO - FEN - GLU - ASP - HIS - VAL - LIS - LEU - VAL - ASN - GLU –
VAL - TRE - GLU - FEN - ALA - LIS - TRE - CIS - VAL - ALA - ASP - GLU - SER - ALA - GLU –ASN - CIS - ASP - LIS - SER - LEU - HIS - TRE - LEU - FEN - GLI - ASP - LIS - LEU - CIS –
TRE - VAL - ALA - TRE - LEU - ARG - GLU - TRE - TIR - GLI - GLU - MET - ALA - ASP - CIS –CIS - ALA - LIS - GLN - GLU - PRO - GLU - ARG - ASN - GLU - CIS - FEN - LEU - GLN - HIS –
LIS - ASP - ASP - ASN - PRO - ASN - LEU - PRO - ARG - LEU - VAL - ARG - PRO - GLU - VAL –ASP - VAL - MET - CIS - TRE - ALA - FEN - HIS - ASP - ASN - GLU - GLU - TRE - FEN - LEU –LIS - LIS - TIR - LEU - TIR - GLU - ILE - ALA - ARG - ARG - HIS - PRO - TIR - FEN - TIR –
ALA - PRO - GLU - LEU - LEU - FEN - FEN - ALA - LIS - ARG - TIR - LIS - ALA - ALA - FEN –TRE - GLU - CIS - CIS - GLN - ALA - ALA - ASP - LIS - ALA - ALA - CIS - LEU - LEU - PRO –
LIS - LEU - ASP - GLU - LEU - ARG - ASP - GLU - GLI - LIS - ALA - SER - SER - ALA - LIS –GLN - ARG - LEU - LIS - CIS - ALA - SER - LEU - GLN - LIS - FEN - GLI - GLU - ARG - ALA –FEN - LIS - ALA - TRP - ALA - VAL - ALA - ARG - LEU - SER - GLN - ARG - FEN - PRO - LIS –
ALA - GLU - FEN - ALA - GLU - VAL - SER - LIS - LEU - VAL - TIR - ASP - LEU - TIR - LIS –VAL - HIS - TRE - GLU - CIS - CIS - HIS - GLI - ASP - LEU - LEU - GLU - CIS - ALA - ASP –
ASP - ARG - ALA - ASP - LEU - ALA - LIS - TIR - ILE - CIS - GLU - ASN - GLN - ASP - SER –ILE - SER - SER - LIS - LEU - LIS - GLU - CIS - CIS - GLU - LIS - PRO - LEU - LEU - GLU –
LIS - SER - HIS - CIS - ILE - ALA - GLU - VAL - GLU - ASN - ASP - GLU - MET - PRO - ALA –
ASP - LEU - PRO - SER - LEU - ALA - ALA - ASP - FEN - VAL - GLU - SER - LIS - ASP - VAL –CIS - LIS - ASN - TIR - ALA - GLU - ALA - LIS - ASP - VAL - FEN - LEU - GLI - MET - FEN –
LEU - TIR - GLU - TIR - ALA - ARG - ARG - HIS - PRO - ASP - TIR - SER - VAL - VAL - LEU –LEU - LEU - ARG - LEU - ALA - LIS - TRE - TIR - GLU - TRE - TRE - LEU - GLU - LIS - CIS –
CIS - ALA - ALA - ALA - ASP - PRO - HIS - GLU - CIS - TIR - ALA - LIS - VAL - FEN - ASP –
GLU - FEN - LIS - PRO - LEU - VAL - GLU - GLU - PRO - GLN - ASN - LEU - ILE - LIS - GLN –ASN - CIS - GLU - LEU - FEN - GLU - GLN - LEU - GLI - GLU - TIR - LIS - FEN - GLN - ASN –
ALA - LEU - LEU - VAL - ARG - TIR - TRE - LIS - LIS - VAL - PRO - GLN - VAL - SER - TRE –PRO - TRE - LEU - VAL - GLU - VAL - SER - ARG - ASN - LEU - GLI - LIS - VAL - GLI - SER –
LIS - CIS - CIS - LIS - HIS - PRO - GLU - ALA - LIS - ARG - MET - PRO - CIS - ALA - GLU –
ASP - TRE - LEU - SER - VAL - VAL - LEU - ASN - GLN - LEU - CIS - VAL - LEU - HIS - GLU –LIS - TRE - PRO - VAL - SER - ASP - ARG - VAL - TRE - LIS - CIS - CIS - TRE - GLU - SER –
LEU - VAL - ASN - ARG - ARG - PRO - CIS - FEN - SER - ALA - LEU - GLU - VAL - ASP - GLU - TRE –TIR - VAL - PRO - LIS - GLU - FEN - ASN - ALA - GLU - TRE - FEN - TRE - FEN - HIS - ALA –
ASP - ILE - CIS - TRE - LEU - SER - GLU - LIS - GLU - ARG - GLN - ILE - LIS - LIS - GLN –
TRE - ALA - LEU - VAL - GLU - LEU - VAL - LIS - HIS - LIS - PRO - LIS - ALA - TRE - LIS –GLU - GLN - LEU - LIS - ALA - VAL - MET - ASP - ASP - FEN - ALA - ALA - FEN - VAL - GLU –
LIS - CIS - CIS - LIS - ALA - ASP - ASP - LIS - GLU - TRE - CIS - FEN - ALA - GLU –GLU - GLI - LIS - LIS - LEU - VAL - ALA - ALA - SER - GLN - ALA - ALA - LEU - GLI - LEU.
En rojo: Aminoácidos
Ácidos (Glutamato y
Aspartato). Total: 98.
En morado: Aminoácidos
Básicos (Afue) (Lisina,
Arginina e Histidina).
Total 98
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
2. Interacción por desplazamiento de fármacos (unión a proteínas)
Unión reversible, hay equilibrio entre las moléculas unidas y sin unir.
Se afectan los fármacos con Vd bajo: Tolbutamida (96% unida,)
Ejm:
piroxicam (99% unida): puede incrementar 3-4
veces la concentración plasmática: de sulfamidas
libre en plasma, o de anticoagulantes orales,
hipoglucemiantes orales, metotrexato,
antidepresivos tricíclicos y fenitoína.
47
DESPLAZAMIENTO DE LOS SITIOS DE UNIÓN DE
LA PROTEÍNA PLASMÁTICA
48
IMS. DISTRIBUCIÓN: OCURRIDAS EN EL HOMBRE POR
DESPLAZAMIENTO DE MEDICAMENTOS DE LA ALBÚMINA
PLASMÁTICA
Medicamento desplazado :
* Acetaminofen
* Benzodiazepinas
* Glibenclamida
* Bilirrubina
* Digoxina
* Metotrexate
* Fenitoina
* Propanolol
* Sulfonamidas
* Warfarina
Agente desplazante :
* Fenitoina, salicilatos
* Heparina
* AINEs: salicilatos, sulfonamidas
* Quinidina
* Salicilatos, sulfonamidas
* Amiodarona, heparina
* Heparina
* warfarina
* Ketoprofeno, naproxeno49
IMS: A NIVEL DE LA DISTRIBUCION
Por modificaciones del pH sanguíneo:
Las modificaciones del pH de la sangre cambian el
grado de ionización de algunos fármacos y por tanto la
facilidad de su paso a través de la barrera
hemaotencefálica (penetran los no ionizados y
liposolubles).
Ejemplos: penicilinas, cefalosporinas 3ra. generación,
imipenem, ciprofloxacino, metronidazol, sulfaprim,
rifampicina 50
IF. POR CAMBIOS EN EL METABOLISMO
Dependen de las enzimas del citocromo P450, formado
por un grupo de isoenzimas que se localiza en las
membranas del retículo endoplásmico liso,
Es el sistema de metabolismo de fármacos más
utilizado, tanto por la variedad de reacciones oxidativas
como por el número de fármacos que la utilizan.
Las isoformas del citocromo P450 son:
CYP 1 A2 (12%), CYP 2 A6 (4%), CYP 2 C9 (20%), CYP 2 C19, CYP 2 D6
(4%), CYP 2 E1 (6%), CYP 3 A4 (28%), CYP 3 A5, CYP 4 A11, CYP 4 A7.
En orden decreciente las familias que más metabolizan son: 3 A, 2 D6 y 2
C; 51
52
Figura: Mecanismo de la hidroxilacion aromática.
53
Figura 2: Ejemplos de glucurónidos.
Antidepresivo: Inhibidor de la recaptación de Nad
METABOLISMO: BIOACTIVACIÓN
54
Metabolismo del Propanolol: Fase I y Fase II
55
Inducción enzimática
La inducción del metabolismo: Los mayores
inductores son: fenobarbital, rifampicina,
constituyentes del humo del tabaco y el alcohol de
forma crónica.
aumenta el grado de biotransformación hepática,
aumenta el índice de producción de metabolitos,
disminuye el tiempo de vida media,
Aumenta el aclaramiento hepático,
disminuye la concentración sérica total y de droga
libre y
Disminuye los efectos farmacológicos si los
metabolitos son inactivos:56
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por metabolismo:
Por inducción del citocromo P450 3A4, 2C9, 2D6:
fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, primidona,
rifampicina, griseofulvina, hipérico, dexametasona,
prednisona, alcohol crónico, tabaco
Reducen el efecto de: estrógenos, ACO, digital,,
BZD, propranolol, corticoides, teofilina, vit.D,
AINES, sulfonilureas, anticoag. orales, propoxifeno,,
losartán, amiodarona, ciclosporina, tamoxifeno57
INDUCTORES ENZIMÁTICOS
Alcohol
Barbituricos
Carbamazepina
Dicloralfenazona
Fenazona
Fenitoína
Glutetimida
Humo del tabaco
Primidona
Rifampicina
58
INTERACCIONES POR INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Fármaco Blanco Fármaco Precipitante Efecto de la interacción
Anticoagulantes (orales)
Anticonceptivos (orales)
Barbituricos
Carbamazepina
Fenazona
Rifampicina
Barbituricos
Carbamazepina
Fenitoína
Primidona
Rifampicina
Disminución de los
efectos anticoagulantes
Disminuciòn de los
efectos anticonceptivos.
Hemorragia por
interrupción, fallos en la
anticoncepción.
59
INTERACCIONES POR INDUCCIÓN
ENZIMÁTICA
Fármaco Blanco Fármaco Precipitante Efecto de la interacción
Corticosteroides
Fenitoína
Haloperidol
Barbituricos
Carbamazepina
Fenitoína
Primidona
Rifampicina
Rifampicina
Humo de tabaco
Disminución de los
efectos de los
corticosteroides.
Disminución de los
efectos de la fenitoína.
Mayor riesgo de
convulsiones.
Disminución de los
efectos del haloperidol
60
IF: INHIBIDOR ENZIMÁTICO
Inhibidor Enzimático: En la inhibición del
metabolismo se producen efectos opuestos a los
inductores;
Incrementa su vida media y su nivel estable,
aumenta la intensidad de su efecto y
la probabilidad de que produzca toxicidad.
Ocurre en el plazo de 2 a 3 días a diferencia de la
inducción que tarda varios días o incluso semanas.
Inhibidores de importancia clínica: la exposición
aguda al alcohol, el cloramfenicol, la cimetidina, el
disulfiram y el propoxifeno 61
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
Alopurinol
Cimetidina
Ciprofloxacino
Cloranfenicol
Disulfiram
Eritromicina
Fenilbutazona
Fluconazol
Fluoxetina
Grepafloxacino
Isoniazida
Ketoconazol
Metronidazol
Omeprazol
Sulfinpirazona
Verapamilo
Ácido valproico
62
Fluoxetina: (antidepresivo) Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS),
INTERACCIONES POR INHIBICIÓN
ENZIMÁTICA
Fármaco Blanco Fármaco Precipitante Efecto de la interacción
Anticoagulantes
orales
Corticosteroides
Fenitoína
Alimentos que
contienen tiramina
Fenilbutazona
Metronidazol
Sulfinpirazona
Eritromicina
Cloranfenicol e
isoniazida
Inhibidores de la
monoaminooxidasa
(IMAO)
Aumento de los efectos
anticoagulantes. Posibles
hemorragias.
Aumento de los efectos de los
corticosteroides. Posible toxicidad.
Posible intoxicación con fenitoína.
Crisis hipertensivas inducidas por
tiramina (intervienen también otros
mecanismos)
63
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por metabolismo:
Inhibidores del citocromo P450 3A4: 30%
metabolismo Hepat. y 60% intest:
ketoconazol, fluconazol, itraconazol, eritromicina y
claritromicina, norfloxacina y ciprofloxacina, jugo de
pomelo, cloranfenicol, estrógenos, sulfas, EtOH agudo,
SAQ, RIT, gestodeno, fluvoxamina, nefazodona,
fluoxetina, sertralina, verapamil, diltiazem
potencian el efecto de: anticoag. orales, BZD,
fenitoína, ciclosporina, verapamil, cisaprida, olanzapina,
antiH1, estatinas (excepto pravastatina y fluvastatina),
tamoxifeno
64
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por inhibición del citocromo P450 2D6 (2% metab):
Fluoxetina, sertralina,
Débiles: mirtazapina, amiodarona, sulfas, fluvastatina,
tioridazina, haloperidol, celecoxib
potencian el efecto de: antidepresivos tricíclicos,
antipsicóticos, opioides, antiarrítmicos
Fluconazol inhibe la formación del metabolito activo de
losartán por CYP2C9 (< actividad)65
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por inhibición del citocromo P450 1A2 (10% metab):
Fluvoxamina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina ,
claritromicina
Potencian el efecto de: clozapina, teofilina, cafeína
antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, paracetamol,
propranolol, verapamil
Fluconazol inhibe la formación del metabolito activo de
losartán por CYP2C9 (< actividad) 66
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Inhibidores del citocromo P450 2C19 (20% metab):
Fluoxetina, paroxetina, ticlopidina, sertralina, omeprazol
potencian el efecto de: antidepresivos tricíclicos,
propranolol, sulfonilureas
Inhibidores del citocromo P450 2C9 (20% metab):
Fluvoxamina, amiodarona, fluconazol
Potencian el efecto de: anticoagulantes orales,
diltiazem, sulfonilureas
Por inhibición de xantino-oxidasa:
Alopurinol: potencia el efecto de azatioprina
67
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
4. Interacciones causadas por cambios en la excreción:
• Cambios en el pH urinario.
• Cambios en la excreción tubular activa renal:
probencecid reduce la excreción de penicilinas
(compiten por el transporte)
• Cambios en el flujo sanguíneo renal: AINEs
disminuyen excreción de litio.
• Excreción biliar y ciclo enterohépatico: fallo de los
anticonceptivos administrados con tetraciclinas o penicilinas.68
INTERACCIONES POR CAMBIO EN LA EXCRECIÓN RENAL
Fármaco Blanco Fármaco
Precipitante
Efecto de la interacción
Ác. Nalidixico,
cefalosporinas,
Diazepam,
Indometacina,
Penicilinas, PAS.
Metotrexato
Acetohexamina
Glibenclamida
Probenecid
Salicilatos y otros
AINEs
Fenilbutazona
Aumento de las concentraciones
séricas, posible toxicidad con
algunos fármacos.
Aumento de las concentraciones
séricas, posible toxicidad con
metotrexato.
Efectos hipoglucemiantes
aumentados y prolongados por
menor excreción renal.69
70
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por excreción:
En filtración glomerular:
- Teofilina aumenta la FG de Litio, disminuyendo
su Eficacia
- los vasodilatadores aumentan la FG de
fluconazol, y las tiazidas la disminuyen.
71
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por excreción:
En secreción tubular:
- AINES, antibióticos, sulfonilureas, glucurónidos de Fcos ,
metotrexato, alopurinol, uricosúricos compiten entre sí
por el transportador A- potenciando sus Efectos
- los diuréticos compiten por A- disminuyendo su Efecto
los salicilatos y AINES potencian el efecto de
metotrexato
- Metformina compite con trimetoprima
72
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Por excreción: En reabsorción tubular:
Los acidificadores urinarios (vit.C, PO4-3) aumentan la
reabsorción de salicilatos (potencian Efecto)
Los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) potencian los
efectos de anfetaminas, atropina, anti arrítmicos
En solubilidad urinaria:
- los alcalinizadores urinarios (bicarbonato) reducen la
solubilidad de norfloxacina (cristaluria)
73
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
En ciclo entero-hepático:
- los antibióticos reducen la hidrólisis del conjugado de
estrógeno, impidiendo la reabsorción en el ciclo EH y reducen
la efectividad de ACO
Inhiben la excreción de fármacos a través de la glicoproteína P
(PGP):
- verapamil disminuye secreción de digoxina (potencia efectos
o riesgos)
- espironolactona disminuye secreción de digoxina (potencia
efectos o riesgos)
- verapamil reduce la excreción de ciclosporina (potencia
toxicidad)74
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Se producen cuando hay una interferencia entre los mecanismos de acción de los fármacos.
Los fármacos pueden comportarse como:
- Antagonistas si sus mecanismos llevan a efectos opuestos. Los antagonismos pueden ser de diversas clases
- Sinergistas si sus mecanismos se suman o potencian en el efecto final
75
INTERACCIONES FARMACODINAMICAS
Interacciones aditivas, sinérgicas o de
suma
Interacciones opuestas o antagónicas
Interacciones por trastornos en el
equilibrio hidroelectrolítico.
76
INTERACCIONES ADITIVAS, SINÉRGICAS O DE SUMA
Fármaco Resultado de la interacción
Antihipertensivos +
fármacos vasodilatadores,
antianginosos, fenotiazinas
Depresores del SNC +
(alcohol, antihistaminicos,
hipnosedantes, etc)
Amiodarona +
Disopiramida
Aumento de sus efectos
antihipertensores. Ortostasis.
Transtornos de la capacidad
psicomotora, somnolencia, estupor,
depresión respiratorio, coma, muerte.
Prolongación aditiva del intervalo
QT,
77
INTERACCIONES ADITIVAS, SINÉRGICAS O DE SUMA
Fármaco Resultado de la interacción
Metotrexate + cotrimoxazol
(SMT+TMP)
bloqueantes neuromusculares
+ antibacterianos
aminoglucosidos
Suplementos de potasio +
diuréticos ahorradores de
potasio
Megaloblastosis medular por
antagonismo del ácido fólico.
Aumento del bloqueo
neuromuscular, recuperación
tardía, apnea prolongada.
Hiperpotasemia.
78
INTERACCIONES ANTAGÓNICAS NO COMPETITIVAS
Fármaco afectado Fármaco que
interaccionan
Resultado de la
interacción
Diuréticos
(Furosemida)
Antihipertensivos
Fármacos
hipoglucemiantes
Hipnóticos
AINEs
AINEs
Glucocorticoides
Cafeína
Disminuyen efecto
diurético.
Disminuyen efecto
antihipertensivo.
Oposición al efecto
hipoglucemiante
Oposición a la
hipnosis79
80
Hormona: de acción contraria a la
de la insulina en sangre. Actúa
sobre el metabolismo intermedio de
grasas y proteínasCORTISOL
INTERACCIONES ANTAGÓNICAS COMPETITIVO
Diazepam es agonista del receptor BZ, el flumazenil es el antagonista del mismo receptor.
Acetilcolina (agonista del receptor muscarínico) Atropina (antagonista del mismo receptor)
Morfina, fentanilo, meperidina (agonistas opiodes), Naloxona, naltrexona (antagonistas opioides).
Histamina y Antihistaminicos H1(clorfenamina, loratadina, cetiricina, etc)
81
INTERACCIONES POR TRASTORNOS EN EL EQUILIBRIO
HIDROELECTROLÍTICO
Fármaco afectado Fármaco que
interaccionan
Resultado de la
interacción
Digital (digoxina)
Litio
Litio
Diuréticos no
ahorradores de potasio
Diuréticos tiazidicos y
afines y disminución
de sal en la dieta.
Aumento de sal en la
dieta
Toxicidad digitalica por
cambio en el equilibrio
iónico en el miocardio.
Incremento en las
concentraciones séricas
de litio, posible
intoxicación.
Disminución en las
concentraciones séricas
de litio
82
EJEMPLOS DE INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
83
De antihipertensivos:
- Potenciación del efecto antihipertensivo por mirtazapina,
fenotiazinas, BZD, fenobarbital, diuréticos, hierbas
medicinales diuréticas
- Disminución del efecto antihipertensivo por
descongestivos, anfetaminas, efedrina, IMAO’s,
ergotamina, estrógenos
- Riesgo de pico hipertensivo por altas dosis o
superposición del uso de propranolol con metildopa o
clonidina84
De fármacos cardíacos:
- Riesgo de taquicardia por asociación de 2 o
más de los sgtes fcos: descongestivos,
anfetaminas, efedrina, teofilina, ADT,
fenotiazinas, homatropina,
Potenciación de bradicardia por asociación de
dos o más de los sgtes: beta-bloqueantes,
diltiazem, verapamil, amiodarona, digoxina,
clonidina. 85
De fármacos cardíacos:
- Riesgo de arritmias por prolongación del intervalo QT:
astemizol, terfenadina, cisaprida, olanzapina, pimozida,
tioridazina, clorpromazina, haloperidol, droperidol,
eritromicina
Potenciados por inhibidores del metabolismo:
macrólidos, quinolonas, etc.
Arritmias por pérdida de K+:
- digoxina,
- con diuréticos tiazidas o del asa. 86
INTERACCIONES DE DIGOXINA
Menor absorción por colestiramina, carbón, fibras laxantes
o sulfas, antiácidos y sucralfato (alejar las tomas)
Aumento de Conc plasmática por: amiodarona, verapamil y
diltiazem, espironolactona (inhiben a la PGP), propafenona
Posible aumento de C plasmática por: antibióticos
(eritromicina, neomicina) por < Eubacterium lentum
inactiva
Riesgo de toxicidad por: diuréticos, indometacina,
corticoides, agonistas beta-2
Riesgo de bloqueo cardíaco por: beta-bloqueantes, A-Ca,
sales de Mg parenterales
87
De anticolinérgicos:
Visión borrosa, constipación, sedación por
asociación de:
ADT, fenotiazinas, haloperidol, clozapina,
IMAO´s, ciclopentolato, homatropina,
hioscina, hierbas antiespasmódicas,
anti-H1, escopolamina,
88
INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS DE
HIPOGLUCEMIANTES
a- Potenciación de hipoglucemia por:
etanol
salicilatos y aspirina
ß-bloqueantes
andrógenos o anabólicos
b-Antagonismo de la hipoglucemia por:
glucocorticoides, estrógenos, diuréticos, bloqueantes
cálcicos, fenitoína, T4, anfetaminas, baclofeno,
isoniazida, tabaquismo, clonidina/metildopa
89
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS DE
HIPOGLUCEMIANTES
a- Potenciación de hipoglucemia por fármacos que desplazan a
sulfonilureas de albúmina:
salicilatos, AINES, anticoagulantes, sulfamidas, cloranfenicol, clofibrato
b- Potenciación de hipoglucemia por fármacos que inhiben el
metabolismo hepático de sulfonilureas y rosiglitazona:
antifúngicos (ketoconazol, fluconazol, etc.), cloranfenicol, cimetidina o
ranitidina, ciclosporina, ciprofloxacina
c- Inhibición del efecto hipoglucemiante por fármacos que inducen el
metabolismo hepático de sulfonilureas:
rifampicina, carbamazepina, fenitoína, tabaquismo
f- Potenciación de hipoglucemia por disminución de excreción renal de
metformina por:
amilorida, nifedipina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima, vancomicina 90
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE ANTICOAGULANTES
ORALES
Farmacodinámicas:
Potenciación por cefalosporinas, antibióticos (>cloranfenicol,
aminoglucosidos), metotrexato, antineoplásicos, corticoides,
T4, vit E
Antagonismo por vitamina K (crucíferas o coles), estrógenos o
ACO
Farmacocinéticas:
Menor absorción por colestiramina
> Conc pl por AINES, valproico, hipoglucemiantes (*U
albumina) 91
92MUCHAS GRACIAS......