interactions médicamenteuses 4 ème année du diplôme de docteur en pharmacie stéphane gibaud
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Interactions médicamenteuses
4ème année du diplôme de Docteur en pharmacie
Stéphane GIBAUD
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
1. Définition
Interaction médicamenteuse (IAM)
• L'interaction médicamenteuse résulte de l'administration concomitante ou successive de deux ou plusieurs médicaments pouvant mener à des conséquences graves pour la santé du patient.
• Toute interaction se traduit par une modification de la pharmacocinétique de l’activité pharmacologique d ’un médicament.
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
2. Classifications
• Additive : additive totale lorsque les effets des deux médicaments s'ajoutent arithmétiquement ; additive partielle lorsque les effets s'ajoutent partiellement.
• Potentialisation : la somme des effets des deux médicaments est supérieure à leur simple addition.
• Antagonisme : l'effet d'un médicament est diminué ou supprimé lors de l'administration du second médicament.
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
3. IAM Pharmacodynamiques
• IAM de nature pharmacodynamique
• Ces interactions surviennent à la suite :– d'une action directe ou indirecte au niveau d'un récepteur
3. IAM Pharmacodynamiques
• Quelques exemples sont à connaître :
– Ototoxicité des aminosides et de la vancomycine
– Cardiotoxicité des digitaliques associés aux hypokaliémiants
– Hémorragies lors d'association d'antivitamines K et d'antiagrégants plaquettaires
– Potentialisation de l'action des curares par certains antibiotiques (aminosides, polymyxines)
3. IAM Pharmacodynamiques
• Quelques exemples sont à connaître (suite) :
– Sédation exagérée lors d'association d'alcool et de benzodiazépines
– Syndrôme sérotoninergique par augmentation importante de la sérotonine au niveau du cerveau lors d'associations d'antidépresseurs de type ISRS et d'IMAO.
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
4. IAM Pharmacocinétiques
Interactions pharmacocinétique =
modification de la résorptionmodification de distributionmodification du métabolismemodification de l’excrétion urinaire
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Modification de la résorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
4. IAM Pharmacocinétiques
4.1. Modification de la résorption
Par des facteurs physicochimiques :
• IAM indirecte : variations du pH gastrique
4. IAM Pharmacocinétiques
IAM directe : Médicaments à l’origine des variations de pH ex : pansements digestifs (alcalinisation) -> Conséquences sur :
-> acide faibles (résorption )
ex : pénicillinesAVK, AINS
-> bases faibles (résorption )
ex : substances hydrolysées
Remarque : l’alcalinisation gastrique accélère la vidange gastrique
4. IAM Pharmacocinétiques
IAM directe : complexation, chélation, adsorption
Tétracyclines
Complexées par :
les sels minéraux (Ca, Mg, Al)des poudres alcalinesdu lait
les sels de fer
4. IAM Pharmacocinétiques
Effets du sulfate de fer sur les
concentrations de tétracycline
(Neuvonen. et coll., 1970)
0
0,4
0,8
1,2
1,6
2
2,4
2,8
3,2
0 1 2 3 4 5 6
tétracycl. (500 mg)
tétracycl.(500 mg) + sulf. de fer (200 mg)concentration (µg/ml)
temps (heures)
4. IAM Pharmacocinétiques
Digoxine, furosémide et quinolones
Fixées par les pansements gastriques (empêchent le contact avec la muqueuse)
4. IAM Pharmacocinétiques
Médicaments porteurs de fonctions OH ou acides (ex: AVK, Vit K1, furosémide, digitaline)
chélation par le Questran® Cholestyramine
4. IAM Pharmacocinétiques
Exemple : Dissolution des tétracyclines par une de pH
La cimétidine ou de bicarbonate de Na perturbe la solubilisation des comprimés de tétracycline (essentiellement en milieu acide).
la résorption de la tétracycline après dissolution à faible pH est essentiellement de nature duodénale.
La prise simultanée de de cimétidine ou de bicarbonate de sodium et de tétracycline conduit à une diminution de la résorption de cette substance
OHH3C H N
OH
C
H H
OH O OH O
O
NH2
H3C CH3
H HOH
+
pKa3 = 9,7
pKa2 = 7,7 pKa1 = 3,3
4. IAM Pharmacocinétiques
Effets du bicarbonate de sodium sur la résorption de
tétracycline (Barr W.H. et coll., 1971) 0
3
6
9
0 6 12 18 24
eau + tétracyc.(250 mg)bicarb (2 g) + tétracycl. (250 mg)Vitesse d'élimination (mg/h)
Temps (heures)
4. IAM Pharmacocinétiques
Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer
P. et coll., 1980) 0
1
2
3
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
tétracycl.(500 mg) + cimét.(400 mg)
tétracycl. (500 mg)Concentration (µg/ml)
Temps (heures)
4. IAM Pharmacocinétiques
Effets du cimétidine sur les concentrations de tétracycline (Fischer
P. et coll., 1980)Administrations répétées
0
1
2
3
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
tétracycl.+ cimét 500 mg - 5 jourstécycl. 5 joursConcentration (µg/ml)
Temps (heures)
Biodisponibilité non modifiée car la cimétidine augmente la vidange gastrique
4. IAM Pharmacocinétiques
IM indirecte par des facteurs physiologiques : Vidange gastrique
Principe : la résorption d’un médicament est :• faible au niveau gastrique• maximale au niveau du duodénum et du jéjunum
-> Un ralentissement allonge le temps de contact avec la muqueuse et la résorption
-> Un transit accéléré la résorption
Temps
Concentrations
0 2 4 6 8 10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Seuil thérapeutique
Seuil des effets secondaires
Seuil toxique
4. IAM Pharmacocinétiques
VIDANGE GASTRIQUE
MétoclopramideRéserpineAnticholinestérasesBicarbonate de sodiumAlcalinisation
Anticholinergiquesatropineantidépr. tricycl.
Analgésiques centrauxmorphinepéthidine
IsoniazideHydrox. d ’Al ou d ’Al
4. IAM Pharmacocinétiques
4. IAM Pharmacocinétiques
IAM indirecte par des facteurs physiologiques
- Flux sanguin intestinal- Flore intestinale
4. IAM PharmacocinétiquesMédicaments Effets sur la flore Conséquences
Huile de paraffine
Fixe la vitamine K Effet des AVK
Antibiotiques à large spectre
Destruction de la flore
Synthèse de Vit K
Effet des AVK
Destruction de la flore
Catabolisme MTX
Effet du MTX
ß-glucoronidase qui scinde les produits conjugués
cycle entéro-hépatique des stéroïdes
( leur résorption)
4. IAM Pharmacocinétiques
IAM indirecte : Effet sur le premier passage hépatique
Certains médicaments modifient le flux sanguin hépatique -> réduction de l’apport aux hépatocytes
Exemple : interaction cimétidine-propranolol
La cimétidine diminue de 30% le flux sanguin hépatique -> accumulation de propranolol
PLAN
1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Resorption4.2. Modification de la distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Métabolisme
4. IAM Pharmacocinétiques
4.2. Modification de la distribution
• Variations de fixation protéique
• inhibition compétitive (si les sites de fixation sont les mêmes)
inhibition non compétitive (changement de conformation de la molécule d‘albumine)
4. IAM Pharmacocinétiques
Facteurs favorisants Conséquences
acides faibles,
affinité élevée pour l’albumine
nombre limité de sites de fixation
surtout si index thérapeutique faible
surtout pendant la phase initiale
Variations de fixation protéique :
4. IAM Pharmacocinétiques
Exemples de composés fortement fixés :
– AINS – Anticoagulants oraux– Phénytoïne– Sulfamides hypoglycémiants– Méthotrexate– Clofibrate …
fraction libre
effet thérapeutiqueadaptations posologiques
4. IAM Pharmacocinétiques
Exemples
• AVK (fixation > 95%)
défixés par des médicaments courants :– sulfamides– AINS– phénitoïne– clofibrate– amiodarone
4. IAM Pharmacocinétiques
• Méthotrexate
– défixé par les salicylés
• Digoxine (fixation > 95%)
– peu défixée (liaison « solide »)
4. IAM Pharmacocinétiques
Paramètres pharmacocinétiques du tolbutamide avant et après l’administration du sulfaphénazole
Paramètre pharmacocinétiques du tolbutamide
Avant sulfaphénazole
Après sufaphénazole
Demi- Vie (h) 4 27,5
Clairance totale (ml/mn)
34 7
Augmentation de la fraction libre
108 %
Augmentation du volume de distribution
37 %
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1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Résorption4.2. Distribution4.3. Modification de l’excrétion urinaire4.4. Métabolisme
4. IAM Pharmacocinétiques
4.3. Modification de l’excrétion urinaire
• Par augmentation du débit urinaire• digitaliques ( flux sanguin)• vasodilatateurs ( flux sanguin)• solutés hypertoniques (diurèse hyperosmolaire)• diurétiques
• Modification de la sécrétion
pH majore l’excrétion des ac.faibles (diurèse alcaline utilisée en toxicol. d’urgence)
• Par compétition (diminution de l’excrétion)– probénécide - pénicilline– aspirine -indométacine
4. IAM Pharmacocinétiques
élimination accélérée
effet thérapeutique adaptations posologiques
élimination ralentie
effet thérapeutique adaptations posologiques
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1. Définition
2. Classifications
3. IAM pharmacodynamiques
4. IAM pharmacocinétiques4.1. Absorption4.2. Distribution4.3. Excrétion urinaire4.4. Modification du métabolisme
4. IAM Pharmacocinétiques
4.4. Modification du métabolisme
Inducteurs enzymatiques
• Carbamazépine• Phénobarbital• Phénytoïne• Primidone• Rifabutine• Rifampicine • Griséofulvine …
4. IAM Pharmacocinétiques
Médicaments concernés par une inhibition enzymatique :
anticoag. oraux œstroprogest.béta-bloquants progest.ciclosporine isoniazidetacrolimus quinidinescorticoïde sulf. hypoglyc.digitaliques théophylline
4. IAM Pharmacocinétiques
Inhibiteurs enzymatiques
• Cimétidine ≥ 800 mg/j• Allopurinol• Chloramphénicol• Clofibrate• Erythromycine, Troléandomycine• Isoniazide