SESIS en PEDIATRA

Intoxicacin Por Organofosforados

INTRODUCCIN

Los organofosforados y carbamatos son ampliamente usados a nivel mundial como insecticidas en el hogar, la jardinera y la agricultura. La exposicin txica a estos compuestos es un serio problema de salud pblica, con ms de 3 millones de intoxicaciones y 200.000 muertes reportadas por ao, donde las intoxicaciones accidentales son ms frecuentes en nios, agricultores y trabajadores de manufactura (floricultura, ganaderos, fumigadores); adems, como son sustancias que estn al alcance de las personas, han sido empleadas como txicos en suicidios.

1. DEFINICIN DE COMPUESTOS ORGANOFOSFORADOS

Bajo esta denominacin se incluyen a ms de 200 sustancias qumicas que se emplean principalmente como insecticidas y nematicidas. Sin embargo, algunas de ellas se utilizan como herbicidas, fungicidas, plastificantes y hasta como armas qumicas en la guerra (Gases nerviosos: Sarn, Tabun. Soman).

Qumicamente los rganofosforados son esteres del cido fosfrico (fsforo pentavalente) con una variedad de alcoholes, generalmente liposolubles. Son sustancias biodegradables, poco persistentes en el medio ambiente. Estos compuestos son liposolubles y voltiles, caractersticas que facilitan su absorcin; su toxicidad es variable (TABLA 1), y los efectos farmacolgicos varan de acuerdo al grado de toxicidad y va de entrada en el organismo. Son altamente txicos para los seres humanos, lo que los hace un importante problema para la salud pblica. (1)

TABLA 1: PRINCIPALES PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS SEGN TOXICIDAD

Altamente txicos:Moderadamente txicos:

Mevinfs (Phosdrin, Duraphos). Etilparatin (parathion, Thiophos). Fensulfotin (Dasanit). Sulfotep (Dithione). Carbofenotin (Trithion) Cumafs (Asuntol) Fosfamidn (Dimecron). Metamidofs (Monitor). Monocrotofs (Azodrn). Dialifor (Torak). Bromofs etil (Nexagan). Diclorvs (Vapona). Etoprp (Mocap). Triazofs (Hostathion). Quinalfs (Bayrusil). Etin (Ethanox). Sulfprofs (Helotin). Malatin (Cythion). Propiltiopirofosfato (Aspon).

TABLA 2. Clasificacin de los plaguicidas segn categora toxicolgica

CategoraDefinicinDosis letal 50 (oralaguda en ratas)

IExtremadamente txicos0-5 mg/kg

IIAltamente txicos5-50 mg/kg

IIIMedianamente txicos50-500 mg/kg

IVLigeramente txicosMayor de 500 mg/kg

TABLA 3: Principales Plaguicidas Organofosforados de uso domstico

Nombre ComnNombre Comercial

Azametiphos Coumaphos Phorate Demetn-s-metil Diazinn Disulfotn Metamidofos Monocrotophos Malathion Metil Paratin P-nitrofenil tiofosfato Terbuphos Snip Asuntol, Cumafos Thimet Systox Basudin Disystn Tamarn Azodrin Belatin Metilparatin, Folidol-M Baythion Counter

TABLA 4: Principales Plaguicidas Organofosforados utilizados en la agricultura

TipoNombre ComnNombre Comercial

I. No Sistmicos

DialquilfosfatosDiclorvos"Lainsec", Vapona"

Dimetil Tionofosfatos FenlicosFenitrotin"Smnithion", "Folithion",

Metilparatin"Folidol-M, Metacide"

Dietil Tionofosfatos FenlicosParatin"Folidol"

Dialquil Tionofosfatos HeterociclicosClorpirifos"Dursban". "Lorsban

Diazinn"Basudin", "Diacide", "Diazil"

Dimetil DitiofosfatosFentoato"Cidial", "Taonone

Malatin"Malathion", "Cythion"

Metilazinfos"Guthion", Gusathion".

Dietil DitiofosfatosCarbofenotin"Garrath, Trithion"

FosfonatosLeptofos"Phosvel", "Abar"

Triclorfn"Dipetrex", Neguron","Dylox"

II. Sistmicos

Tiofosforil Dialquil TioeteresDisulfn"Disyston"

Forato"Thimet"

Tiofosforil Dialquil SulfxidosMetiloxidemotn"Metasyst ox"

Tiofosforil DialquilsulfomasMetildemetonsulfo"Metalsosystoxsul"

Fosforil Alquil AmidasMonocrotofosAzodrin","Nuvacron"

Tiofosforil AlquilamidasDimetoato"Cygon", "Perfektion",

Fosforilaquil CarboxilatosMevinfos"Phosdrin"

AmidofosfotiolatosMetamidofos"Monitor", "Tamarn"

III. HerbicidaGlicosato"Roundrup"

IV. Acaricidas Organofosforados

FormetanatoCarbolDicarzol

a. Mecanismo De Accin

El mecanismo de accin de todos los organofosforados es la inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa (AChE)

En la transmisin colinrgica normal, el neurotransmisor acetilcolina (ACh) es liberado en la sinapsis en respuesta a un potencial de accin que alcanza la terminacin nerviosa de la neurona colinrgica. La acetilcolina es responsable de la transmisin fisiolgica del impulso nervioso de: (2)a. Las fibras colinrgicas postganglionares simpticas y parasimpticas a las clulas efectoras (receptores muscarnicos). b. Las neuronas preganglionares a las postganglionares en los sistemas parasimpticos y simpticos (receptores nicotnicos). c. Los nervios motores al msculo esqueltico (receptores nicotnicos). d. Algunas terminaciones nerviosas en SNC. (1)

Estas vas forman parte de lo que se llama el sistema nervioso colinrgico que a su vez puede ser dividido en sistema muscarnico y nicotnico, de acuerdo al tipo de receptor. El sistema nervioso muscarnico acta sobre msculos de glndulas secretoras en pulmn y sistema gastrointestinal, msculo liso de las paredes bronquiales, sistema nervioso central, y el nervio vago. El sistema nicotnico incluye los ganglios autonmicos del sistema nervioso autnomo, msculos esquelticos y mdula espinal. (2)

Normalmente, la acetilcolina es liberada de la terminal presinptica para que se pueda unir a su receptor en la neurona postsinptica o en el rgano blanco. Despus se disocia rpidamente del receptor y es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AchE) en acetato y colina, que entran al pool metablico presinptico para ser utilizados nuevamente. (2) La inactivacin de la AchE por los organofosforados, resulta en un gran aumento en la concentracin de acetilcolina en la sinapsis, resultando en sobrestimulacin de las neuronas postsinpticas y los rganos efectores blanco. Los organofosforados inhiben la funcin de la colinesterasa al formar un complejo enzima-inhibidor reversible. Este complejo se puede degradar espontneamente permitiendo que la enzima sea reactivada o puede ir a un proceso llamado envejecimiento; sta, es una reaccin de dealquilacin dependiente de tiempo que resulta en una inactivacin irreversible de la enzima. (2)

El proceso de envejecimiento es variable y puede ser medido en minutos, horas o das dependiendo del compuesto organofosforado, ya que entre ms lipoflico sea, mayor ser la unin a la enzima. (2)

La unin del organofosforado a la acetilcolinesterasa es irreversible, por lo que los sntomas pueden persistir hasta 3 meses que es el tiempo que tarda en regenerarse.

Los carbamatos tienen un mecanismo de accin similar al de los organofosforados, diferencindose de stos por ser reversible el complejo formado entre el enzima colinesterasa y el carbamato, disminuyendo el tiempo de presentacin de sntomas.

b. Toxicocintica

Absorcin: Pueden penetrar al organismo por inhalacin, ingestin y a travs de la piel intacta, debido a su alta liposolubilidad, caracterstica que hace que pasen las barreras biolgicas ms fcil, y por su volatilidad facilitando su inhalacin. (1)

Distribucin: Una vez absorbidos, los organofosforados y sus metabolitos se distribuyen rpidamente por todos los rganos y tejidos: glndulas salivales, hgado, riones, con mayor acumulacin en el tejido graso y el tejido nervioso, dada su riqueza en lpidos, de donde pueden ser posteriormente liberados. Por esta razn, se pueden presentar crisis colinrgicas con compuestos como el fentin y clorfentin, los cuales son los ms lipoflicos causando redistribucin del tejido adiposo hacia la sangre. Los niveles pico pueden ser observados a las 6 horas, aunque la vida media de estos compuestos puede variar de horas a das dependiendo de la absorcin y la distribucin desde el tejido graso, lo que permite encontrar el txico hasta 48 horas despus de la exposicin. (2,3)

Metabolismo: Una vez absorbidos y distribuidos en el organismo, los plaguicidas organofosforados son metabolizados de acuerdo con la familia a la que pertenezca el compuesto. Son metabolizados por una serie de enzimas (esterasas, enzimas microsomales, transferasas) fundamentalmente en el hgado, sufriendo una serie de transformaciones qumicas. Algunos compuestos son activados a compuestos ms txicos despus del proceso; sin embargo, la mayor parte de estas transformaciones tienden a aumentar la hidrosolubilidad del plaguicida y por consiguiente facilitan su excrecin. (1,2)

Eliminacin: En trminos generales, entre el 75 y el 100 % de los organofosforados administrados por va oral se transforma en compuestos solubles, los cuales se eliminan por la orina y las heces. (2)

2. ETIOLOGA

La toxicidad por organofosforados se produce en diferentes circunstancias: (4)a) Laboral: la ms frecuente. La va de entrada es la inhalatoria o cutneo-mucosa.b) Accidental: Ingestin accidental del producto o alimentos contaminados por estos insecticidas. Uso en terrorismo qumicoc) Voluntaria: con fines autolticos.

Las vas de entrada son: (4) Va area: la ms frecuente, con inicio rpido de sntomas. Entre los grupos ms expuestos a esta va son los agricultores, fumigadores, entre otros. Va digestiva: en las intoxicaciones accidentales y en los intentos autolticos. La clnica por esta va es ms grave pero de inicio ms lento. Va cutnea: Relacionado con exposiciones laborales o uso indebido de pediculicidas. El inicio de los sntomas es ms lento y de menor gravedad. Va parenteral: excepcional.

3. CLNICA

Las intoxicaciones con compuestos organofosforados pueden generar tres cuadros clnicos: la intoxicacin aguda, el sndrome intermedio y una neurotoxicidad tarda; adems de una accin txica directa sobre distintos parnquimas, como cualquier otro txico xenobitico. (1)

a. Intoxicacin aguda

El cuadro de intoxicacin aguda genera un conjunto de signos y sntomas denominados sndrome colinrgico el cual se presenta como consecuencia de la excesiva estimulacin de los receptores de acetilcolina, y que se caracteriza principalmente por cambios en el estado de conciencia, debilidad muscular y excesiva actividad secretora. La aparicin de este cuadro vara entre pocos minutos hasta doce horas posterior al contacto con el txico, dependiendo de la edad del paciente y las caractersticas de la exposicin, como el agente, ruta de exposicin, dosis y afinidad por el receptor, la cantidad ingerida y la toxicidad intrnseca del organofosforado; en los nios los efectos nicotnicos se observan con mayor frecuencia que en los adultos. (1)

En la tabla 5 se resumen los cuadros clnicos de la intoxicacin aguda: efectos muscarnicos, nicotnicos y en el sistema nervioso central. (1)

TABLA 5. Caractersticas del Sndrome Colinrgico

SINDROME MUSCARNICO

OJOSDificultad de acomodacin, Epifora, Hiperemia conjuntival, Miosis, Visin borrosa

MEMBRANAS MUCOSASHiperemia, Rinorrea

PULMON-BRONQUIOSBroncorrea, Cianosis, Disnea, Dolor torcico, Espiracin difcil por broncoconstriccion y broncorrea, Tos

TRACTO DIGESTIVOAnorexia, Clico, Incontinencia fecal, Diarrea, Nuseas, Sialorrea, Tenesmo, Vmito

CORAZON-VASOSBloqueo cardiaco, Bradicardia, Arritmias, Hipotensin

VEJIGADisuria, Miccin involuntaria

PIELDiaforesis

GLANDULAS EXOCRINASHipersecrecin, Sudoracin

SINDROME NICOTINICO

SINAPSIS GANGLIONARESCefalea, Hipertensin pasajera, Mareo, Palidez, Taquicardia, Calambres

MUSCULO ESQUELETICO(Placa motora)Debilidad generalizada (incl. msculos respiratorios), Fasciculaciones, Mialgias, Parlisis flcida

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Ansiedad Ataxia Babinski Cefalea Coma Confusin Convulsiones Depresin Depresin de centros respiratorio y circulatorio Perturbacin mental Irritabilidad Somnolencia

Manifestaciones cardiovasculares

Las complicaciones cardacas suelen acompaar las intoxicaciones por organofosforados y carbamatos, las cuales son la mayora de veces fatales. (2)

La causa de la cardiotoxicidad es multifactorial, encontrndose como primera posibilidad la activacin excesiva del sistema simptico y parasimptico, secundarias al txico y al tratamiento con atropina, as como la acidosis, el trastorno electroltico y la hipoxemia, los cuales son dainos para el miocardio. (2)

Las manifestaciones cardacas, se pueden clasificar en 3 fases: 1. Periodo inicial de taquicardia e hipertensin: efecto nicotnico causado por la excesiva liberacin de catecolaminas desde la mdula adrenal, la cual tiene control simptico y es mediada por acetilcolina.Factores predisponentes para prolongacin del QT y alto riesgo de taquicardia ventricular polimorfa:

Edad: ser adulto mayor. Gnero femenino. Fraccin de eyeccin alterada (30% mantienen funcin muscular normal y no requieren de atropina. Cuando la actividad enzimtica desciende por debajo de 10% la actividad muscular empeora y requiere el uso de atropina. La actividad entre 10% y 30% se correlaciona con manifestaciones musculares moderadas y menor necesidad de atropina. (1,2)

5. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Sndrome convulsivo Coma hipo o hiperglicmico Neurosis conversiva Enfermedad diarreica aguda Edema agudo pulmonar no cardiognico Insuficiencia cardiaca congestiva asma bronquial Intoxicacin por PBC Sndrome de Guillain Barr Intoxicacin alcohlica (4)

6. TRATAMIENTO

Los pilares del tratamiento de la intoxicacin por organofosforados y carbamatos incluyen decontaminacin, apoyo respiratorio y uso de 2 antdotos (atropina y oximas) y de ser necesario anticonvulsivantes. (2)

Mantener una adecuada ventilacin y oxigenacin:

Asegurar va area permeable, respiracin y vigilar signos de adecuada circulacin (ABC). Administrar oxgeno, y ubicar al paciente en decbito lateral izquierdo, preferiblemente en posicin de Trendelemburg, para evitar el riesgo de aspiracin de contenido gstrico. Aplicar oxgeno por mscara a alto flujo. Intubar s la va area no es segura. En estos pacientes es esencial una adecuada aspiracin de secreciones. (1,2)

Descontaminacin:

Se debe realizar una descontaminacin adecuada segn la va de entrada del txico: (4)

Va de entrada respiratoria: retirar al paciente de la zona contaminada

Va de entrada cutneo-mucosa: Hay que desechar la ropa del paciente y lavar con abundante agua y jabn. Se recomienda que el personal que lo realice utilice sistemas de proteccin: guantes, mascarillas y gafas, as como una zona bien ventilada y rotacin del personal.

Va de entrada digestiva: Lavado gstrico: Es recomendado solamente en pacientes en quienes se sospeche la presencia de restos txicos en el estmago (ingestin < 2 horas) o en pacientes con intubacin orotraqueal para minimizar el riesgo de broncoaspiracin. Carbn activado: es un absorbente eficaz, dosis para adulto y nios mayores de 12 aos: 1 gr/Kg, en 250 - 300ml de agua, en nios menores de 12 aos: 0.5 gr/Kg en 100 - 300 ml de agua. El carbn activado debe usarse despus de lavado gstrico, seguido siempre de catrtico, ya que no es recomendable usar solo (se puede usar Sulfato de magnesio o sodio: Adultos y nios mayores de 12 aos: 20-30 gr/dosis, nios menores de 12 aos: 250mg/Kg/dosis o Citrato de magnesio: Adultos y nios: 4ml/Kg hasta un mximo de 300ml) En medio extrahospitalario se puede inducir el vmito si se va a demorar mucho la asistencia hospitalaria. Se puede inducir el vomito mediante maniobras mecnicas o administrando jarabe de ipecacuana. (3)

TABLA 7: Dosis del Jarabe de Ipeca

EDADDOSISFLUIDO

6 a 12 meses5 ml10 ml / kg

13 meses a 5 aos7.5 ml15 ml / kg

6 a 12 aos15 ml120-240 ml

Mayores de 12 aos30 ml200-300 ml

Si a los 20 - 30 minutos no se ha producido el vmito se puede repetir la dosis, si an no se presenta realizar lavado gstrico.

Nunca administrar leche o aceite ya que al ser liposoluble aumenta su absorcin.

Obtener acceso venoso

Manejo Especfico

Atropina: Se utiliza para el manejo de los efectos muscarnicos por competicin de receptores con la acetilcolina. La atropinizacin debe iniciarse una vez est asegurada la va area. Antes de la primera dosis de atropina es importante registrar: frecuencia cardaca, tensin arterial, tamao de las pupilas, verificar ruidos respiratorios y presencia o no de sudoracin axilar. (1)

La dosis inicial es de 1 a 5 mg IV (nios 0,02 a 0,05 mg/kg), dosis que se repite en intervalos cortos de tiempo, de 2 a 4 minutos. Se puede usar otro esquema en el cual se emplea la dosis inicial ya mencionada, y se repiten las dosis siguientes duplicando la dosis anterior cada 5 minutos cuando no haya respuesta. En ambos casos buscando como gua teraputica la aparicin de signos de atropinizacin: (1,2) Ruidos respiratorios limpios Frecuencia cardaca >80 x min Presin arterial sistlica >80 mmHg Pupilas >2mm Axilas secas (resequedad o normalidad de piel y mucosas)

En pacientes con intoxicaciones severas, posteriormente se puede requerir un goteo continuo de atropina entre 0,01 y 0,08 mg/kg/h que deber retirarse gradualmente para evitar bradiarritmias. (1)

Vigilar sndrome anticolinrgico: de presentarse suspender la infusin durante 30 a 60 minutos hasta que la agitacin y los ruidos intestinales se normalicen y reinicie nuevamente la infusin a una velocidad ms baja pero con la misma dosis.

Oximas: Actan mediante la reactivacin de la colinesterasa eliminando su grupo fosfato. Idealmente deben ser empleadas en las primeras seis horas para evitar la unin irreversible entre el txico y la colinesterasa. (1)

La ms empleada es la pralidoxima (amp 1g/20 ml) a una dosis de 25 a 50 mg/kg (1 a 2 g), diluido en 100 cc de solucin salina 0,9% para pasar en 30 minutos, seguido de una infusin continua a 8 mg/kg/h por 24 horas. Otra alternativa es la administracin de 1 a 2 g por va IV o IM cada cuatro horas.

Diferentes autores recomiendan reservar el uso de oximas para los pacientes con intoxicaciones moderadas a severas por organofosforados. (1)

Dentro de sus efectos adversos se ha descrito hipertensin, nuseas, cefalea, taquicardia, larigoespasmo, hepatotoxicidad. La terapia temprana con oximas durante las primeras 24 horas de la intoxicacin aguda por organofosforados, ha demostrado una disminucin en la incidencia del sndrome intermedio y una recuperacin ms rpida de los efectos a nivel del sistema nervioso central. (1)

Manejo de complicaciones

Si se presentan convulsiones la primera eleccin son las benzodiacepinas a dosis usuales. En caso de sndrome intermedio, se debe realizar intubacin orotraqueal y traslado a UCI (ventilacin mecnica). Se debe realizar monitorizacin electrocardiogrfica para el manejo especfico de las arritmias. En el caso de intencin suicida se recomienda la valoracin por psiquiatra. La valoracin del paciente a las 2-4 semanas despus de haber sido dado de alta es importante para evaluar la presencia de signos de neuropata retardada; para ello se requiere la confirmacin mediante neuroconducciones y electromiografa y el inicio de rehabilitacin. (1)

7. PRONSTICO

La mortalidad en intoxicaciones agudas por organofosforados est entre el 3 y 20%. El pronstico de estos pacientes depende del tipo de producto involucrado, la cantidad de plaguicida, la va de absorcin y la rapidez del diagnstico y la instauracin de las medidas teraputicas. De igual forma es importante tener en cuenta la administracin del tratamiento adecuado, pues la recuperacin en los 2-4 primeros das es un indicativo de un buen pronstico.

BIBLIOGRAFIA:

1. Fernndez A., D.G.; Mancipe G., L.C. y Fernndez A., D.C. - Intoxicacin por organofosforados. Revista Med 18 (1): 84-92, 20102. Plazas H., D.C.; Olarte, M.F. - Intoxicacin por inhibidores de la colinesterasa (organofosforados y carbamatos) en nios y adolescentes: revisin de la literatura y gua de manejo. Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2011; 11(1): 26-33.3. Pino V., A.; Brezmes R., M. Intoxicacin por organofosforados. Unidad de Cuidados Intensivos Peditricos y Neonatal del Hospital Universitario de Valladolid. Ultima revisin 2012.4. Gua clnica de intoxicacin por organofosforados y carbamatos

PEDIATRA III 0