introdução e desenvolvimento de fármacos_tamanho menor

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Química Farmacêutica

Química Farmacêutica?

Química Terapêutica, Química Medicinal eFarmacoquímica. Antigamente conhecidacomo Farmácia Química.

Química Farmacêutica? Química Farmacêutica?

Definições

Química Farmacêutica: É a ciência que procura descobrir e desenvolver

(design) novos químicos que possam ser úteis como medicamentos.

Pode envolver a síntese, ou o estudo da relação entre a estrutura e atividade

biológica, podendo elucidar a interacção entre o composto e o sítio alvo.

Utiliza conhecimentos de química, bioquímica, biologia celular e

farmacologia.

QUÍMICA FARMACÊUTICA

Conceito

Grupo farmacofórico

Relação estrutura – atividade

Interação fármaco - receptor

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FORMA

A) Modificação das propriedades físico-químicas

B) Melhoramento da biodisponibilidade

C) Redução da toxicidade

Fármaco disponível para

absorção (Disponibilidade

farmacêutica)

DOSE

I – FASE FARMACÊUTICA

Desintegração da forma farmacêutica

Dissolução da substância ativa

II – FASE

FARMACOCINÉTICA

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Excreção

Fármaco disponível

para ação

(Disponibilidade

biológica)

III – FASE

FARMACODINÂMICA

EFEITOS

INTERAÇÃO FÁRMACO -

RECEPTOR

Figura 1 – Fases importantes da ação dos fármacos.Fonte – Korolkovas, Burckhalter, 1988.

Classificação dos medicamentos

Por efeito farmacológico: Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-

hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, etc.

Por estrutura química: têm em comum a mesma estrutura; ex:

penicilinas, barbitúricos, opiáceos, esteróides, catecolaminas, etc.

Por sitio alvo: são compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,

usualmente envolvem um mensageiro químico;

Por sitio de ação: são agrupados de acordo com enzima ou receptor

com o qual interagem.

O fármaco torna-se medicamento após a formulação

adequada (i.e. a forma de dosagem)

Existem formas de dosagem de aplicação :

oral, sublingual, ocular, nasal e auricular

parenteral (via parentérica; injetáveis), intramuscular,

intravenosa, epidural e subcutânea

retal ou vaginal

Introdução

Antes do Século XX a medicina consistia em ervas e poções. A partir do

meio do séc XIX houve esforços no sentido de isolar e purificar os

compostos. Apareceu a indústria farmacêutica.

Após esse período passa a haver um esforço no sentido de sintetizar os

princípios ativos isolados e inclusive melhorá-los.

Se o mecanismo de atuação do fármaco a nível molecular é pouco

conhecido, a pesquisa do fármaco centra-se no composto condutor;

Se já é conhecido a nível molecular e celular o sitio alvo, então é

possível desenhar o fármaco que vai interagir com ele. A investigação é

neste caso orientada pelo alvo.

Descoberta e Desenvolvimento deFármacos

Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de um fármaco

1. Escolha da doença

2. Escolha do alvo do fármaco

3. Identificar os bioensaios

4. Encontrar o composto condutor

5. Isolar e identificar o composto condutor se necessário ou seja, determinar a sua

estrutura

6. Identificar a relação entre a atividade e a estrutura (REA)

7. Melhorar as interacções com o alvo

8. Melhorar as propriedades farmacocinéticas

9. Estudo do metabolismo do fármaco

10. Fármaco é patenteado

11. Testes de toxicidade

12. Processo de design e manufaturação

13. Ensaios clínicos

14. Mercado do medicamento

15. Fazer dinheiro

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Escolha da doença

A indústria farmacêutica concentra-se na procura de um novo

fármaco ou em melhorar os já existentes;

Os projetos de investigação tendem a ser direcionados a

fármacos utilizados no 1º Mundo, uma vez que é aí que se centra

o poder económico;

As doenças mais em voga são: enxaquecas, depressões, úlceras,

obesidade, gripe, cancro e doenças cardiovasculares.

Atualmente a malária também é uma doença alvo de

investigação devido ao turismo para sítios exóticos.

Escolha do alvo do fármaco

Definir se o alvo : uma enzima, um ácido nucleico ou um

receptor ?

Depois: desenhar uma molécula para o receptor ou o

inibidor para a proteína.

Descoberta dos sítios alvos das drogas

No passado, a descoberta dos sítios alvos era feita depois de saber qual é que era o fármaco

eficaz. Hoje em dia isto acontece?

Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases são

responsáveis pela hidrólise de proteínas (envolvidas na reparação e regulação do ciclo

celular) celulares e têm um a papel importante na inflamação e na morte das células.

Agentes que promovem a atividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento

de doenças autoimunes e infecções virais. Agentes que as inibem são importantes nas

doenças degenerativas e após enfartes.

Ex2: Escolher o alvo especifico para a espécie: Ex: parede celular nas bactérias (penicilina);

flagelo no protozoário que causa a doença do sono; enzimas são estruturalmente diferentes

no homem e nos micróbios.

Identificar os bioensaios

Escolher o melhor teste: deve ser simples, rápido e permite

tirar conclusões, dado que elevado número de compostos

vão ser analisados.

Os testes podem ser

in vitro (células isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou

in vivo (em animais).

Testes in vivo

Há que induzir a doença no animal de modo produzir sintomas

observáveis. Esse animal é depois tratado com o fármaco em estudo com o

objetivo de aliviar os sintomas;

Nos animais transgénicos usados nestes testes parte dos seus genes são

substituídos por genes humanos. São normalmente ratos ou

camundongos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o

enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptível a uma doença

particular.

1. Envolve o animal;

2. Problemas de farmacocinética

3. Os resultados obtidos podem ser enganadores e

difíceis de racionalizar;

4. Resultados diferentes podem ser observados em

diferentes animais.

Desvantagens dos testes in vivo:

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Testes in vitro

São usados tecidos específicos, células ou enzimas.

Inibidores de enzimas são testados em soluções da enzima;

Fármacos são testados em tecidos isolados que expressam na sua

superfície o receptor. Ex: broncodilatores são testados no músculo liso

traqueal para ver se há contracção;

A afinidade dos receptores ao fármaco pode ser feita fazendo a

marcação radioativa do fármaco.

Gene que codifica o enzima ou receptor é clonado e depois expresso

em células de levedura ou de Escherichia coli ou em células tumorais.

• Normalmente os produtos naturais têm uma estrutura complexa e

muitas vezes completamente nova. É difícil de sintetizar sendo

necessário a sua extracção a partir da fonte natural - o processo é

lento e caro. É vantajoso a síntese de análogos mais simples.

Ex: anti-malária artemisinina

Pesquisa na natureza

Compostos condutores extraídos das plantas

Temos vários: morfina, cocaína, quinina, nicotina, muscarina, etc. Alguns são

usados como fármacos (morfina e quinina) enquanto outros são usados como

base para a síntese de outros fármacos (anestésicos locais). Recentemente

temos o taxol (anti-cancerigeno) extraído da árvore de teixo e a artemisinina

(anti-malária) a partir da uma planta chinesa.

Taxol

O taxol é obtido na casca do Teixo, onde a

extração varia entre 40 a 165 mg/Kg.

Para se obter 1 Kg de taxol, é necessária,

em média, 3 mil árvores.

Por este motivo, há necessidade de

criação laboratorial através de síntese.

Compostos sintetizados por bactérias e fungos

- São normalmente utilizados como antibióticos.

Levostatina – isolada do Aspergillus terreus, faz baixar o colesterol

Ciclosporina – isolada do fundo Tolypocladium inflantum no solo é

usado como supressor da resposta imunitária a quando dos

transplantes.

Esponjas e os corais têm capacidade de produzir compostos com

propriedades anti-inflamatórias, anti-virais e anti-cancerígenas.

A curacina A é obtida do Cianobacterium marinho tem

actividade anti-tumoral.

Compostos do mundo marítimo

SN

H H

CH3

OMe

CH3

Novos fármacos a partir dos já existentes

1. Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com

a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade

terapêutica. Exs:.

N

N

CO2HONH

EtO2CN

CO2HO

HN

NH2

EtO2C

N

CO2HONH

H3C

EtO2C

Cilazapril (Roche) Lisinopril (Merck)

Enapril (Merck)

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Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o

ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas

adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;

Novos fármacos que mimetizam os ligandos naturais

HO

HO

NHR

OHH

R = H, Noradrenalina

R = Me, Adrenalina

HO

HO

HN

CH3

OH

Dobutamina

HOH2C

HO

HN CH3

CH3CH3

OH

Salbutamol

Usado no choque cardiogénico:

Falha do bombeamento cardíaco,

com hipotensão

Usado no

tratamento da

asma

1. Gás mostarda usado na 2ª guerra mundial, é usado na leucemia uma

vez mata as células brancas do sangue;

2. Trabalhadores na indústria de explosivos usam o TNT que causa

dilatação dos vaso sanguíneos. Fármacos foram desenvolvidos no

tratamento da angina de peito.

3. Trabalhadores na indústria da borracha: Dissulfiram evita a

oxidação normal do álcool, sendo portanto usado no tratamento do

alcoolismo crónico.

Descobertas por acaso

ClS

Cl

N SS NH3C

H3C

S

S

CH3

CH3

Dissulfiram

Isolamento e purificação do composto

A partir da natureza ou da síntese;

A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do

composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;

A grande variedade de técnicas cromatográficas facilita este

procedimento.

Determinação da estrutura

O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a

espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite

chegar até à estrutura inequívoca do composto

Relação estrutura-atividade

Busca saber quais os grupos funcionais que são

importantes na ligação ao receptor ou à enzima;

Isto envolve um procedimento geral: síntese da

molécula fazendo variar os grupos funcionais. Se a

atividade do composto diminuir com a remoção de

grupo funcional significa que ele é determinante a sua

presença na molécula para a atividade biológica.

Grupos funcionais existentes nos fármacos

Grupos funcionais hidroxilas: formam ligações de hidrogênio.

Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo é transformado

num ester.

Grupos funcionais amino: formam ligações de hidrogénio e iónicas (as +

importantes). Transformam-se em amidas.

Anéis aromáticos: estão envolvidos em interações de Van der Waals

Duplas ligações: estão envolvidos em interações de Van der Waals.

As cetonas: estão envolvidos em ligações de hidrogênio e interações

dipolo-dipolo.

As amidas: estão envolvidos em ligações de hidrogênio.

Região Farmacofórica: são os grupos funcionais que são

importantes para a sua atividade biológica.

O design do medicamento é feito com os objetivos:

Aumentar a atividade (aumentar as interações);

Reduzir os efeitos secundários (aumentar a seletividade);

Ser administrado ao doente de uma forma fácil e eficiente;

Facilitar a sua síntese

Dimimuir a toxicidade

Diminuir custos

Design do fármaco em termos de farmacocinética: é fazer

com que o fármaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo

e chegue até ao alvo.

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Permite à industria que fabricou e descobriu o

medicamento a sua comercialização exclusiva durante

uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 anos da

patente são perdidos nos testes do fármaco, testes

clínicos e burocracia envolvida na sua provação.

Patentes:Desenvolvimento de Fármacos

Agências reguladoras

Resolução CNS 251/97

Processo de pesquisa e desenvolvimento de

fármacos

Descoberta de novos compostos-protótipos

Otimização do composto-protótipo

Estudos pré-clínicos

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Desenvolvimento de Fármacos


Os estudos pré-clínicos têm como objetivo principal a

avaliação farmacológica em sistemas in vitro e em animais

in vivo para a obtenção do maior conhecimento possível

acerca das propriedades e dos efeitos adversos do

fármaco em desenvolvimento.



Neste estágio torna-se importante ainda, a avaliação dos

efeitos do composto sobre a fertilidade e a reprodução,

testes de teratogenicidade, mutagenicidade e

carcinogenicidade (Quadro 2).



De acordo com o artigo 52 as normas do ConselhoNacional de Saúde (CNS), toda pesquisa em que o serhumano for submetido a estudos pré-clínicos:

1. Os estudos devem ser planejados de maneira a obter omáximo de informações, utilizando-se o menor númeropossível de animais;

2. Todos os animais utilizados devem ser criados embiotérios que assegurem boa qualidade;

3. Os estudos pré-clínicos devem ser realizados em trêsespécies de mamíferos, sendo pelo menos uma não roedor;



De acordo com o artigo 52 as normas do ConselhoNacional de Saúde (CNS), toda pesquisa em que o serhumano for submetido a estudos pré-clínicos:

4. Os animais devem pertencer a linhagens bem definidas,evitando-se cepas com características genéticas especiais;

5. Deve-se utilizar igual número de machos e fêmeas;

6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo menos duasvias de administração;

7. A investigação toxicológica pré-clínica de ummedicamento deve incluir estudos de toxicidade aguda,toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrônica etoxicidade crônica.


Nos testes de toxicidade aguda o animal é exposto a uma únicadose do medicamento ou a doses fracionadas, de tal forma queo período total de administração não exceda 24 horas.Devem ser planejados de tal modo que seja possível obter:

a) Um índice de letalidade (não necessariamente com alto nívelde pressão estatística);

b) O modo pelo qual o medicamento induz agudamente amorte;

c) Estabelecer uma relação quantitativa entre as dosesadministradas e os sinais de toxicidade, incluindo-se alteraçõesde peso corporal e consumo de alimentos, observaçõescomportamentais, bioquímicas (sangue e urina), hematológicase histopatológicas;

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Nos testes de toxicidade aguda:

d) Todos os animais que morrem devem ser necropsiados e osdemais devem ser submetidos a eutanásia e necropsia até ofinal do período de observação;

e) O período de observação ideal devem ser de 14 dias e nuncainferior a sete;

f) Grupos controles devem ser realizados (animais injetadosapenas com o veículo e animais não tratados) (CNS, 1988)


Nos testes de toxicidade de doses repetidas o medicamentoé administrado a intervalos regulares, por um períodomínimo de 14 dias. Deve-se utilizar três níveis de dosesespaçadas geometricamente, sendo a menor correspondenteà maior dose que não produz efeitos detectáveis após umaúnica administração (CNS, 1988).


Nos estudos de toxicidade subcrônica o medicamento éadministrado a intervalos regulares por um período mínimode 30 dias e o protocolo de administração das doses ésimilar ao teste de toxidade de doses repetidas.

a) A avaliação deve ser a mais ampla possível incluindo-senecessariamente observações comportamentais, perfilbioquímico (sangue e urina), alterações hematológicas ehistopatologia;

b) Sempre que possível a escolha da espécie para os estudossubcrônicos e crônicos deve levar em conta a semelhançafarmacocinética com o ser humano;


Nos estudos de toxicidade subcrônica:

c) Se nos estudos crônicos o fármaco é adicionado aoalimento ou a água, deve-se assegurar sua estabilidadenestas condições; ajustando as concentrações no alimentoou na água, de modo a manter as doses diáriasadministradas constantes em relação ao peso do animal(CNS, 1988).

Nas avaliações de toxicidade crônica o medicamento éadministrado a intervalos regulares, por um período mínimode 90 dias, seguindo os mesmos critérios da toxicidadesubcrônica. A duração dos estudos pré-clínicos de cadamedicamento está relacionada ao tempo previsto para o seuuso terapêutico (CNS, 1988).

Estudos clínicos

Os estudos clínicos correspondem à pesquisa conduzida empacientes, ou em voluntários sadios, usualmente, destinada aavaliar um novo tratamento.

Estudos clínicos

a) Fase I - avalia a tolerância em seres humanos edetermina a posologia segura.

Nesta fase utilizam-se fármacos químicos ou biológicosnovos, pela primeira vez administrados a seres humanoshígidos.

A fase I inicia-se com a administração de uma pequena dosede um agente experimental administrado a poucosvoluntários, três ou mais indivíduos, podendo chegar até 80.

Os voluntários são monitorados por 24 horas, já que sebusca avaliar os efeitos das primeiras doses (estabelecer afaixa de dose tolerada, de única a múltiplas doses, ou seja,dose segura e posologia).

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Estudos clínicos

b) Fase II - estuda a eficiência terapêutica, intervalo de dose,cinética e metabolismo.

Um pequeno número de indivíduos com atenção específica éselecionado - 100 a 300 pacientes (ou mais), subdivididosem IIa e IIb.

O estudo IIa caracteriza-se por ser realizado em populaçãoselecionada de pacientes, e tem por objetivo avaliar váriosaspectos de segurança e eficácia (curva dose-resposta, tipode paciente, frequência da dose, etc).

Os estudos IIb avaliam a eficácia e a segurança domedicamento em teste nos pacientes com a doença a sertratada, diagnosticada ou prevenida.

Estudos clínicos

c) Fase III - estudos de eficácia comparativa, consistem doaumento da amostragem e diversificação da gama depessoas nos testes.

Nesta fase são incluídos tratamentos mais prolongados como composto, cerca de seis a 12 meses, visando a flexibilidadena dosagem, bem como a coleta de dados sobre a segurançae eficácia do mesmo.

O medicamento em estudo é administrado a uma populaçãode pacientes muito próxima daquela a que se destina após asua comercialização.

usam grupos-controle que têm placebo como agentecomparativo e podem impor que os pacientes façam uso daterapia padrão.

Estudos são multicêntricos internacionais,

Estudos clínicos

d) Fase IV - Depois de comercializado, o medicamentocontinua a ser estudado - Farmacovigilância

A fase IV é de responsabilidade do órgão regulamentador e éo estudo do uso do fármaco na prática médica.

Esta vigilância após a comercialização, que ocorre após aaprovação da ANVISA

Nessa fase, podem ser descobertos novos efeitosterapêuticos ou tóxicos, incluindo efeitos a longo prazo ouraros que não eram discerníveis em pequeno grupo deindivíduos.

A importância da farmacovigilância pode ser exemplificadapelos inúmeros fármacos que foram introduzidos naterapêutica e, posteriormente, por razões de toxicidadeforam retirados.

Fases de Desenvolvimento - Testes clínicos

Fase IV

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