introducción a falta de medidas preventivas, entre el 48% y 60% de los pacientes neutropénicos con...

IntroducciónIntroducción• A falta de medidas preventivas, entre el 48% y 60% de

los pacientes neutropénicos con fiebre tienen una infección establecida u oculta, y alrededor del 16% al 20% o más de los pacientes con neutropenia profunda (recuentos de neutrófilos de menos de 100/mm³) presentan bacteriemia (Bodey 1966; Schimpff 1986; Lucas 1996).

• Cambios en los organismos que causan infección. Mientras la incidencia de infecciones GN ha descendido, los microorganismos GP ahora representan entre el 60% al 70% de las infecciones documentadas por identificación de microorganismos (EORTC 1990; Hughes 2002).

PPROFILAXIS ROFILAXIS AANTIINFECCIOSA EN NTIINFECCIOSA EN LLEUCEMIAEUCEMIA

AntibacterianaAntibacteriana


Se han evaluado:Se han evaluado:• antibióticos orales no absorbibles: polimixina, neomicina,

aminoglucósidos, vancomicina • antibióticos absorbibles: quinolonas, TMP-SMZ • antibióticos intravenosos: ceftriaxona, vancomicina

Estudios de profilaxis con TMP-SMZ:Estudios de profilaxis con TMP-SMZ:• Tasa de infección reducida para pacientes tratados con TMP-

SMZ en comparación con placebo u otro agente (Hughes 1990; Walsh 1994)

• No demostraron diferencia significativa en la mortalidad Desventajas: • Mielosupresión y prolongación de la neutropenia• Aparición de bacterias resistentes• Excesivo crecimiento micótico• Colitis por Clostridium difficile• Cobertura inadecuada de Pseudomonas aeruginosa

Antibacteriana


• Quinolonas, desde 1980 en profilaxis por:– Amplio espectro antimicrobiano (mayor actividad contra

bacterias GN, incluida Pseudomonas aeruginosa en particular)– Preservación de la flora anaerobia del tracto digestivo

(descontaminación selectiva)– Alta concentración en las heces– Actividad bactericida sistémica– Buena tolerabilidad – Falta de mielosupresión

• Problemas:– Cobertura inadecuada para los GP (Cruciani 1996; Kern 1991). – Asociación con la aparición de bacterias resistentes de

estafilococo-coagulasa-negativa (Oppenheim 1989). – Aparición de bacilos GN resistentes a las quinolonas (Cometta

1994; Kern 1994).

Antibacteriana

¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección bacteriana?


Antibacteriana

• Encuesta EORTC (2005)Encuesta EORTC (2005)• 61% usan profilaxis antibacteriana• Alguno aún usa TMP/SMZ• Del 61%, 83% lo usan más en TPH alogénico que en LA (69%)

o en TPH autólogo (61%)• La mayoría comienzan antes de iniciar la neutropenia y

continúan cuando finaliza la misma o se inicia tratamiento por infección

• 25% espera la prevención de la infección por GN. Menos esperan una reducción de las infecciones en general, una prevención de la aparición de fiebre o prevenir la muerte.

¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección bacteriana?


Antibacteriana

1970

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2000

2008

TMP/SMZ

Quinolonas

Primeros metaanálisis

IDSA: No recomendación

Nuevos metaanálisisGrandes ensayos

RECOMENDACIÓN


Antibacteriana

Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Cruziani M, Rampazzo R, Malena M, et al. Clin Infect Dis 1996;23:795-805.

RESUMEN19 ensayos2.112 pacientesResultados: •Disminución de bacteriemia por GN•Igual bacteriemia por GP•Igual fiebre asociada•Igual muerte asociada a infección

Año 1996Año 19961970

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1990

2000

2008

Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. Engels EA, Lau J, Barza M. J Clin Oncol 1998;16:1179-1187.

Año 1998Año 1998

RESUMEN18 ensayospacientesResultados: •Disminución de bacteriemia, infección y documentación por GN•Disminución total de infección•Igual muerte asociada con infección


Antibacteriana

2002 Guidelines for the Use of AntimicrobialAgents in Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2002; 34:730–51

Recommendations for antimicrobial prophylaxis. TMPSMZ therapy is recommended for all patients at risk for P. carinii pneumonitis, regardless of whether they have neutropenia (A-I). However, there is no consensus to recommend TMP-SMZ or quinolones for routine use for all afebrile neutropenic patients. This lack of consensus is based, in great part, on the current concern about the emergence of antibiotic resistant bacteria that has resulted from the overuse of antibiotics. In some special cases, for patients with profound and prolonged neutropenia, a quinolone plus penicillin or TMPSMZ may be considered for critical periods of time, if the potential for resistant organisms is appreciated and outweighed.

Año 2002Año 20021970

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Antibacteriana

Año 2005Año 2005Profilaxis antibiótica para las infecciones bacterianasen pacientes neutropénicos afebriles después de la quimioterapia. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, van de Wetering M, Kremer L, Leibovici L. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Modificación significativa más reciente: 29 de julio de 2005

1973-2004: 100 ensayos (10.274 pacientes). La profilaxis antibiótica disminuyó significativamente el riesgo de muerte en comparación con el placebo o ninguna intervención (RR, 0,66 [IC del 95%: 0,54 a 0,81]). NNT para evitar una muerte por todas las causas: 60 (IC del 95%: 34 a 268). También se vio una reducción en la mortalidad en los ensayos de quinolonas analizados por separado. La profilaxis con quinolonas redujo el riesgo de mortalidad por todas las causas, RR 0,52 (IC del 95%: 0,37 a 0,84). Ya que la mayoría de los ensayos en esta revisión fueron de pacientes con cáncer hematológico, debe considerarse la profilaxis, preferentemente con quinolonas, para estos pacientes.

1970

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2008


AntibacterianaMortalidad por todas las causasQuinolonas frente a placebo o no intervenciónGafter-Gvili A. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Modificación significativa más reciente: 29 de julio de 2005


AntibacterianaMortalidad por infecciónQuinolonas frente a placebo o no intervenciónGafter-Gvili A. La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Modificación significativa más reciente: 29 de julio de 2005


Antibacteriana

Año 2005Año 20051970

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Levofloxacin to Prevent Bacterial Infection in Patients with Cancer and Neutropenia. Bucaneve GP, Micozzi A, Menichetti F et al. for GIMEMA Infection Program. N Engl J Med 2005;353:977-87.

Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. Cullen M, Steven N, Billingham L et al. N Engl Med J 2005;353:988-998

GIMEMA TRIALGIMEMA TRIAL SIGNIFICANT TRIALSIGNIFICANT TRIAL

RESUMEN760 pacientes. Levofloxacino (500 mg/día VO) / placeboResultados: •24% < episodios febriles•Menor tasa de infecciones documentadas, bacteriemias o polimicrobianas•No diferencias en muerte

RESUMEN1.565 pacientes. Levofloxacino (500 mg/día VO) / placeboResultados: •29% < episodios febriles•Menor hospitalización•No diferencias en muerte


Antibacteriana

Año 2005Año 20051970

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GIMEMA TRIALGIMEMA TRIALN=760 Levofloxacino Placebo RR P

Globales 243/375 (65%) 308/363 (85%) 0,76 (0,7-0,83) 0,001LA 123/183 (67%) 154/179 (86%) 0,78 (0,69-0,97) <0,001TPH 129/192 (62%) 154/184 (84%) 0,8 (0,71-0,9) <0,001

Globales 74/339 (22%) 131/336 (39%) 0,55(0,43-0,71) <0,001LA 39/165 (24%) 74/165 (45%) 0,52 (0,38-0,72) <0,001TPH 35/174 (20%) 57/171 (33%) 0,60 (0,41-0,86) 0,007

Infecciones totales 21/339 (6%) 47/336 (14%) 0,44 (0,27-0,72) 0,001Bacteriemias 15/339 (4%) 38/336 (11%) 0,39 (0,21-0,69) 0,001

Infecciones totales 42/339 (12%) 61/336 (18%) 0,68 (0,47-0,98) 0,04Bacteriemias 37/339 (11%) 54/336 (16%) 0,67 (0,45-1,0) 0,06

Coste 1.953 2.841 <0,0001Coste medio por paciente en uso de antibióticos (euros)

Episodios febriles

Infecciones documentadas microbiológicamente

Infecciones por Gramnegativos

Infecciones por grampositivos


Antibacteriana

Año 2005Año 20051970

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2000

2008

GIMEMA TRIALGIMEMA TRIAL


Antibacteriana

Año 2006Año 2006Antibiotic Prophylaxis in Neutropenic Patients. New evidence, practical decisions. Leibovici L, Mical P, Cullen M, Bucaneve G, Gafter-Gvili A, Fraser A, Kern WV. Cancer 2006;107:1743-1751(Actualización del metaanálisis anterior (2005) con los datos de los ensayos nuevos)

1970

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2000

2008

Mortalidad por todas las causasSólo pacientes con LA o TPH (N=1.530)


Antibacteriana

Año 2006Año 20061970

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2008

Antibiotic Prophylaxis in Neutropenic Patients. New evidence, practical decisions. Leibovici L, Mical P, Cullen M, Bucaneve G, Gafter-Gvili A, Fraser A, Kern WV. Cancer 2006;107:1743-1751(Actualización del metaanálisis anterior (2005) con los datos de los ensayos nuevos)

Infecciones causadas por MO resistentes a quinolonasSólo pacientes con LA o TPH (N=2.712)


Antibacteriana

Año 2007Año 2007Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovice L, Menichetti F. Eur J Cancer 2007;(s5):5-12ECIL-1

El uso de fluoroquinolonas ha demostrado ser efectivo (Grado AI) en la reducción de:

MortalidadEpisodios febrilesInfecciones bacterianas y bacteriemias (global, por GN y por GP)Uso empírico de antibióticos

1970

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2000

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Antibacteriana


Recomendaciones

¿El uso de fluoroquinolonas como profilaxis previene las infecciones bacterianas en pacientes con leucemia aguda o en receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos?

SÍ

Levofloxacino 500 mg/día VO AICiprofloxacino 500 mg/12h VO AIOfloxacino 200-300 mg/12h VO BINorfloxacino 400 mg/12h VO BI

1970

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2000

2008


Antibacteriana


Recomendaciones

¿Cuándo debe comenzarse la administración de fluoroquinolonas y cuándo finalizarla?

Comenzar con quimioterapia y finalizar con fin de la neutropenia o al iniciar el tratamiento antibiótico por neutropenia febril Grado AII

En caso de uso de ciclofosfamida como acondicionamiento, posponer el uso de quinolonas entre 24 y 48 horas desde su finalización Grado AIII

1970

1980

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2000

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IntroducciónIntroducción• Las infecciones fúngicas invasoras (IFI) producen una significativa

morbilidad y mortalidad en los pacientes neutropénicos tras quimioterapia. Las tasas de mortalidad asociadas con IFI documentada está entre 30-60% e incluso mayores en pacientes tras TPH.

• El riesgo de padecer una IFI se relaciona con la intensidad del régimen citotóxico y la duración de la neutropenia. Varía entre 2 y 40%.

• Los hongos productores más frecuentes son Aspergillus spp y Candida spp.

• Hallazgos en autopsias de 68% de pacientes con la enfermedad pero que no tenían diagnóstico clínico. Cifras constantes en el tiempo.

• Además, suponen un gran incremento de los costes sanitarios.


AntifúngicaAntifúngica


AntifúngicaAntifúngica

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Control de la infección. Medidas ambientales

Terapia antifúngica empírica

FluconazolCandidaCandida

AspergillusAspergillus

¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección fúngica?

¿Por qué tiene sentido revisar la profilaxis frente a la infección fúngica?


Antifúngica

1990

2000

2008

Fluconazol

Metaanálisis

IDSA: No recomendación general

Gran metaanálisisEnsayos Posaconazol

RECOMENDACIÓN


Antifúngica

Aspectos básicosAspectos básicos

¿A quién debemos proteger?

¿De qué hongo?

¿Con qué antifúngico?

¿Cuánto tiempo?

Pacientes con alto riesgo de IFI: TPH, LA, SMD

Incidencia basal >10%. Hoy Aspergillus spp

Azoles/candinas/polienos. Dosis, vía, efectos adversos

Diferencias entre LA en QT y TPH (inmunosupresión)


Antifúngica

Profilaxis anti CandidaProfilaxis anti Candida

FluconazolFluconazol

TPH. Aparentemente bien definido desde mediados de los 90 (Goodman, Slavin)

LA y SMD. No definido pese a mostrar tendencias en metaanálisis.


Antifúngica

Profilaxis anti AspergillusProfilaxis anti Aspergillus

Consideraciones generalesConsideraciones generales

•Hongo susceptible a menos antifúngicos

•El período de alto riesgo de infección puede ser muy largo, sobre todo en TPH (fase post injerto)

•Los antifúngicos candidatos son: itraconazol, voriconazol y más recientemente posaconazol

•Los antifúngicos candidatos tienen más interacciones y efectos secundarios que fluconazol

•Coste elevado


Antifúngica


ItraconazolItraconazol

La dosis óptima es 400 mg/día en solución oral o 200 mg/día IV.

Las cápsulas a 400 mg/día o la solución oral a 200 mg/día no han probado ser eficaces.

Tres estudios muestran la evidencia de que este fármaco es útil para prevenir las IFIs.


Antifúngica



Intravenous and Oral Itraconazole versus Intravenous and OralFluconazole for Long-Term Antifungal Prophylaxis in AllogeneicHematopoietic Stem-Cell Transplant Recipients. A Multicenter, Randomized Trial. Drew J. Winston et al. Ann Intern Med. 2003;138:705-713.

•Buena tolerancia

•Mejores resultados para Candida spp

•Mejor en prevención de Aspergillus spp


Antifúngica



Itraconazole Prevents Invasive Fungal Infections in Neutropenic Patients Treated for Hematologic Malignancies: Evidence From a Meta-Analysis of 3,597 Patients. Axel Glasmacher et al. J Clin Oncol 2003;21:4615-4626.


Antifúngica



Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Kieren A. Marr et al Blood 2004;103:1527-33

•Peor tolerancia hepática y digestiva del itraconazol

•Mismos resultados en infecciones por Candida spp

•Mejor en prevención de Aspergillus spp


Antifúngica


MicafunginaMicafungina

Micafungin versus Fluconazole for Prophylaxis against Invasive Fungal Infections during Neutropenia in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Jo-Anne H. van Burik et al. Clin Infect Dis 2004: 39:1407-1416

•Primera demostración de la utilidad de las equinocandinas en la profilaxis de las IFIs en neutropénicos


Antifúngica


CaspofunginaCaspofungina

Open-Label, Randomized Comparison of Itraconazole versusCaspofungin for Prophylaxis in Patients with Hematologic MalignanciesGloria N. Mattiuzzi et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:143-147

•Aprox 200 pacientes con LMA y SMD

•Ambos fármacos produjeron similar protección

•Ambos fueron bien tolerados.


Antifúngica

Año 2007Año 2007Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. N Engl J Med 2007;356:348-359.

Prospectivo y aleatorizado (no ciego). Pacientes con LMA o SMD tras quimioterapia. 304 pacientes posaconazol (200 mg/8h en susp. oral) y 240 fluconazol (400 mg/día en susp. oral) + 58 itraconazol (200 mg/12h en susp. oral).Resultados: •Disminución significativa en el grupo de posaconazol en IFI probada o probable, en aspergilosis invasora.•Aumento significativo en supervivencia y efectos adversos en el grupo de posaconazol.

1990

2000

2008


Antifúngica

Año 2007Año 2007Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: SystematicReview and Meta-Analysis. Eyal Robenshtok, Anat Gafter-Gvili, Elad Goldberg, Miriam Weinberger, Moshe Yeshurun, Leonard Leibovici and Mical Paul. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489.

1982-2007: 64 ensayos (5.881 pacientes). La profilaxis antifúngica disminuyó significativamente el riesgo de muerte global en comparación con placebo, ninguna intervención o uso de antifúngicos no sistémicos (RR, 0,84; IC del 95%: 0,74-0,95). En TPH alogénico, disminuyó significativamente la muerte global (RR, 0,62; IC al 95% 0,45-0,85) así como la mortalidad relacionada con la infección fúngica y la tasa de IFI documentada. En LA disminuyó significativamente la mortalidad asociada a la infección fúngica y la tasa de IFI documentada pero no la tasa de mortalidad global (RR, 0,88; IC al 95% 0,74-1,06). Se concluye que la profilaxis con antifúngico debe considerarse en pacientes sometidos a TPH alogénico y probablemente a pacientes con LA de alto riesgo.

1990

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AntifúngicaMortalidad por infección fúngica

Año 2007Año 2007Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: SystematicReview and Meta-Analysis. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489.


AntifúngicaMortalidad por infección fúngica


AntifúngicaIFI documentada

Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: SystematicReview and Meta-Analysis. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489.


AntifúngicaIFI documentada


AntifúngicaFluconazol frente a fármacos activos frente a Aspergillus


Antifúngica

TPH alogénico–Fluconazol 400 mg/día IV o VO Grado AI 2

–Itraconazol 200 mg/día IV seguido de solución oral 200 mg/12 h Grado BI 1,2,3

–Posaconazol 200 mg/8h VO Grado AI 2,3

–Micafungin 50 mg q/día IV Grado CI–Polienos4 IV Grado CI

Quimioterapia de inducción en Leucemia Aguda y TPH autólogo–Fluconazol 50-400 mg/día IV o VO Grado CI 2

–Itraconazol solución oral 2.5 mg/kg/12 h Grado CI 1,2,3

–Posaconazol 200 mg/8h VO Grado AI 2,3

–Candinas IV insuficientes datos–Polienos4 IV Grado CI

•1 Limitado a interacciones farmacológicas y tolerancia•2 Azoles no se deben usar empíricamente en caso de profilaxis previa con azoles•3 Se recomienda controlar las concentraciones séricas del fármaco•4 Incluye dosis bajas de anfotericina B convencional y formulaciones lipídicas •La recomendación ECIL para la anfotericina B aerosolizada es DI

Recomendaciones (ECIL)

introducción a falta de medidas preventivas, entre el 48% y 60% de los pacientes neutropénicos con...

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