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Introduction
La réduction de la sécrétion gastrique acide
Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies:
- MUGD - RGO ± œsophagite peptique - Lésions GD induites par les AINS - Syndrome de Zollinger Ellison - Eradication d’ HP en association avec 2 ( trithérapie) ou 3 ATB (tétratherapie) avec ou sans sels de Bismuth
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Réduction de la sécrétion gastrique acide
ANTISECRETOIRES
Introduction
Cellule PariétaleAcido - secrétante
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Cellule Pariétale
Inhibition de la sécrétion acide
Pompe à protonH+K+
ATPase
Hcl
Pôle basal
Pôle apical
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Pompe à Proton
Hcl
Canalicule sécrétoire
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Cellule Pariétale
Inhibition de la sécrétion acide
Anti-H2
Anti-cholinergiques
Inhibiteurs de la PP Action puissante + prolongée
H+K+ ATPase
Hcl
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Omeprazole : Molécule ancestrale ( 1989) Molécules de deuxième génération :
- Lansoprazole - Pantoprazole - Rabéprazole - Esoméprazole
Inhibiteurs de la Pompe à Proton
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Benzimidazoles substitués
oesomeprazole
Omeprazole et les autres …..Omeprazole et les autres ….. - Noyau commun :pyridinyl - 2- méthyléne sulfinyl benzimidazole, - Substitut sur la pyridine et le benzimidazole ≠ selon la molécule
Pantoprazole
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PANTOPRAZOLE
3ème IPP dans le monde.1994 : mise sur le marché mondial .
25,5 millions de patients traités
3ème IPP dans le monde.1994 : mise sur le marché mondial .
25,5 millions de patients traités
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Pantoprazole = Pro drogue inactive
H+
Sulfenamide cyclique : Métabolite actif
+ SH -
Inhibition irréversible de la Pompe à Proton
H+K +ATP ase
Canalicule sécrétoire PP activée Canalicule sécrétoire PP activée
Interaction covalenteavec la pompe à proton
Mécanisme d’action
« Protonation »
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Mécanisme d’action
Pole apical Cellule Pariétale
Liaison covalente du sulfénamide cyclique ,via ponts S-S à des résidus cystéines de la S / Unité ɑ de la Pompe H+K+ ATP ase activée
βɑ
Lumière Canalicule = Milieu Acide ++Activation des IPP (Bases faibles )
Panto 822
Inhibition Sécrétion acide Basale/Stimulée
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Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines –Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1).
Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1).Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).
PantoprazoleParticularités Pharmacodynamiques
• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP• Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5
PantoprazoleParticularités Pharmacodynamiques
• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP• Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5
Mécanisme d’action
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Le Pantoprazole est hyper-sélectif des cystéines cibles Le Pantoprazole est le seul IPP qui se lie en position 822 des cystéines –Cibles (position la plus profonde de la pompe à proton)(1).
Le Pantoprazole a une action plus prolongée par rapport aux autres IPP : 24 heures de soulagement(1).Le Pantoprazole est le seul IPP qui soulage le patient des symptômes nocturnes(1,3).
PantoprazoleParticularités Pharmacodynamiques
• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP• Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5
PantoprazoleParticularités Pharmacodynamiques
• Spécificité : Liaison covalente sur une cystéine cible 822 : située dans la portion membranaire profonde de la de la S/U α (PP) inaccessible à certains agents : Glutathion/ Dithiothreitol ( réduisent les ponts disulfures avec l’IPP) Action prolongée (24h) P/R aux autres IPP• Sélectivité: cellule pariétale - Actif à PH très bas < 3 ( canalicules sécrétoires +++ ) - Stable et inactif à PH > 3,5
Mécanisme d’action
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Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro »
Sélectivité du Pantoprazole à la cellule pariétale (PH<3) « Démontrée in vitro »
Mécanisme d’action
20
50
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Propriétés Pharmacocinétiques
(Répétition prises)
Variable Pantoprazole 40mg
Biodisponibilité au 1er Jour 77 %ASCO au 1er Jour 9,93 mmol.h/L
Cmax2 5,73 mmol/L
Demi-vie d’ élimination (t ½ ) 1-2 hLinéarité
( Dose/Concentration) OUI
Variation interindividuelle(PH œsophagien /gastrique) Très faible
Métabolisme hépatique CYP450 ( CYP 2C19/CYP 3A4)
Absorption intestinale ( Cp gastro-résistants )
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EFFICACITÉ CLINIQUE DU PANTOPRAZOLE
- LES ESSAIS CLINIQUES –
Reflux Gastro- œsophagienMaladie ulcéreuse GD
Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP
Syndrome de Zollinger - Ellison
Reflux Gastro- œsophagienMaladie ulcéreuse GD
Les ulcères GD induits par les AINS Eradication HP
Syndrome de Zollinger - Ellison
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Eradication Helicobacter pylori
Helicobacter pylori
Pathologies digestives: - Maladie ulcéreuse GD ++ (UD >80% ; UG:70%)
- Dyspepsie fonctionnelle - Lymphome Gastrique - Cancer de l’estomac
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Eradication Hélicobacter pylori
• Maladie Ulcéreuse GD• Ulcères GD induits par les AINS • Lymphome Gastrique de bas grade de malignité • Dyspepsie non ulcéreuse
Traitement standard:IPP à double dose + 2 ATB
7- 14 jours
Traitement standard:IPP à double dose + 2 ATB
7- 14 jours
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Eradication Helicobacter pylori
71%
93.8%
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Eradication Helicobacter pylori
Pantoprazole 40mg ou 80 mg / j + 2 ATB ( Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )
Omeprazole 40mg / j + 2 ATB (Amoxicilline 1g/j ; Metronidazole 400-500mg/j ; Clarithromycine 250-500mg /j )
Vs
Etude randomisée , contrôlée : n = 50 - 386 Ulcère BD , Dyspepsie NU ( Hp +)
Pdt 5 – 10 jours
Comparaison des 2 Régimes à base Omeprazole / Pantoprazole
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p< 0,001
p< 0,05
Eradication Helicobacter pyloriTaux d’ éradication Hélicobacter pylori
Pantoprazole (80 mg / j) ≥ Omeprazole (40mg / j)
Helicobacter 1999 Sep; 4 (3): 178-84Gastroenterology 1998 Apr 15; 114(Suppl. Pt 2): 107J Clin Gastroenterol 2000 Sep; 31(2): 130-6 Digestion 1998; 59 Suppl. 3: 415
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Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
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Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
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Cicatrisation des Ulcères GD
associés aux AINS
Prévention IIaire des Ulcères GD en cas d’utilisation
prolongée de l’aspirine à faible dose / AINS
IPP
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
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Le Pantoprazole est efficace dans l’ulcère GD induit par AINS
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
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Ulcères GD induits par AINSEfficacité du Pantoprazole :
Cicatrisation des Ulcères Induits par les AINS à 4 semaines
Pantoprazole > Omeprazole > Misoprostol
Ulcères GDcicatrisés
4 semaines
Dig Liver Dis 2000 Apr; 32 (3): 201-8
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Maastrich III Maastrich III
Prévention Secondaire des UGD et HD sous AINS
IPP ( long cours)
Prévention Secondaire des UGD et HD
sous Aspirine à faible dose :
Eradication Hp + IPP (long cours)
Ulcères GD induits par AINS / Aspirine à faible dose
Am J Gastroenterol 2007;102:1808–1825
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Rémission Endoscopique
à 12 mois
Rémission Endoscopique
à 12 mois
n = 120 pts ATCD UBD cicatrisé Sous AINS au long cours
p = 0,02
Efficacité du Pantoprazole dans la Prévention Secondaire des UGD induits par les AINS au long coursPantoprazole > Omeprazole > Misoprostol
Ulcères GD induits par AINS
Gut 2000 Dec; 47 Suppl.III: A82
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Secretion acide normale AGRESSEUR
Facteurs Gastro- duodenaux:Secretion acido- peptique
Vidange gastrique Helicobacter Pylori
Facteurs impliqués Facteurs impliqués Facteurs œsophagiens
Péristaltisme œsophagien
Résistance de la muqueuseDéfaillance du système anti-reflux
- Relaxations Transitoires du SIO +++
- Hypotonie du SIO
- Hernie hiatale
Reflux Gastro - œsophagien et complications
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Reflux Gastro - œsophagien et complications
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Reflux Gastro - œsophagien et complications
Traitement d’attaque du RGO
Soulagement des symptômes œsophagiens
Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade)
Soulagement des symptômes œsophagiens Cicatrisation des lésions d’ œsophagite peptique (qq soit le stade)
Efficacité PantoprazolePantoprazole > Placebo > RanitidinePantoprazole Oesomeprazole
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Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Placebo
Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /jPantoprazole > Placebo
Dose journalière efficace : Pantoprazole 40 mg /j
p<0,001
NS
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Reflux Gastro - œsophagien et complications Pantoprazole > Ranitidine Pantoprazole > Ranitidine
p<0,005
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Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole Efficacité Equivalente : Pantoprazole / Oesomeprazole
Reflux Gastro - œsophagien et complications
Gillessen J Clin Gastroenterol 2004 ; 38 : 332-40.
NS
Cicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semainesCicatrisation des lésions d’ œsophagite à 8 semaines
RGO + Œsophagite Grade B/C
n=227 Pts
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p< 0,001
I Barrison . Gastroenterology 2001 Apr; 120 (5 Suppl. 1): A439
Reflux Gastro - œsophagien et complications Traitement d’entretien du RGO
Œsophagite peptique grade II-III cicatrisée
Taux de rechute endoscopique à 12 mois
Efficacité du Pantoprazole > OmeprazoleDemi-dose
Efficacité du Pantoprazole > OmeprazoleDemi-dose
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Reflux Gastro - œsophagien et complications
Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole Efficacité du Pantoprazole équivalente à Oesomeprazole
NS
Gut 2003 ; 52(Suppl. VI) : A127.
Rémission clinique et endoscopique à 6 moisRémission clinique et endoscopique à 6 mois
Traitement d’entretien du RGO
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Syndrome de ZOLLINGER ELLISON
Hypersécrétion acide Chirurgie+++ Guérison ( 50% des cas)
Médical Symptomatique ++ Contrôler la sécrétion acide Soulager les symptômes
INHIBITEURS POMPE A PROTON +++
Traitement Traitement
Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés) Débit acide basal < 10 mmol H+/h (Pts non opérés) < 5 mmol H+/h ( Pts opérés)
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• Etude multicentrique , non comparative (1)
- 26 pts Zollinger Ellison
- Pantoprazole (per os) : 80 –240 mg/J
Diminution efficace de la Secretion acide basale
Débit acide basal < 10 mmol H+/h
Effet maintenue pdt 6 mois ( 94% des pts)
Syndrome de ZOLLINGER ELLISON
(1) Wyeth Laboratories 2001
• Etude non comparative : - 21 pts Zollinger Ellison - Pantoprazole IV : 160 mg/j – 240 mg/j
Contrôle efficace et rapide de la secretion acide (1h) Effet maintenue pdt 7jours
Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison
Pantoprazole à forte dose ( per os /IV ) Efficace dans le traitement du Syndrome Zollinger Ellison
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Toxicologie Les effets indésirables
Les interactions médicamenteuses
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Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole est bien toléré quel que soit :
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Tolérance du Pantoprazole Le Pantoprazole peut être prescrit en toute sécurité quelque soit :
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RCP : Pantoprazole/Omeprazole/Lansoprazole ( VIDAL 2008)
Contre indications et précautions d’emploi du Pantoprazole, Omeprazole, Lanzoprazole et la Ranitidine selon les RCP du Vidal 2008:
![Page 43: Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies:](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070309/551d9d84497959293b8be849/html5/thumbnails/43.jpg)
Faible taux d’interactions médicamenteuses avec le Pantoprazole par rapport aux autres IPP(3).
Interactions médicamenteuses
![Page 44: Introduction La réduction de la sécrétion gastrique acide Objectif thérapeutique essentiel et incontournable dans le traitement de certaines maladies:](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022070309/551d9d84497959293b8be849/html5/thumbnails/44.jpg)
Conclusion
• IPP : Traitement de choix des affections liées à l’acidité gastrique
• L’efficacité de la molécule est d’autant plus grande que l’inhibition sécrétoire est plus profonde et plus durable : Le Pantoprazole répond à ces critères
• Cette molécule est également intéressante du fait de l’absence d’ interférences avec d’ éventuels traitements concomitants,et le taux d’effets secondaires négligeables
• Cependant « dans la vrai vie » le choix de l’IPP doit tenir compte : - Disponibilité - Coût - Effets secondaires - Rapidité d’action