introdução à química farmacêutica & medicinal · estatinas: do protótipo natural ao...
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Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Parte 5Parte 5
Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Parte 5Parte 5
Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro
eliezer 2011
eliezer 2011
Estatinas: do protótipo natural ao super-fármacoLDL = LIPOPROTEÍNA DE BAIXA DENSIDADE = COLESTEROL LDL = LIPOPROTEÍNA DE BAIXA DENSIDADE = COLESTEROL RUIMRUIM
CH3F
CO2H
OH
HO
CH3
HO
O
H3C
CH3
O
HO O
NCH3
HN
O
3
mevastatina1975
Similaridade Molecular ?Similaridade Molecular ?Similaridade Molecular ?Similaridade Molecular ?eliezer 2011
BiossínteseBiossíntese do do colesterolcolesterol
OH
CO2HHO
H3CO
CO2HHO
H3C
SCoA
HMG-CoA
redutase
3-hidróxi-3-metil-glutaril-CoA
ácido mevalônicoácido mevalônico
CH3
OH2CP
O
OP
OH
O
OHOHCH3
CH3
H3C
CH3
CH3
HO
pirofosfatopirofosfato de de isopentenilaisopentenila
colesterolcolesteroleliezer 2011
A.EndoA.Endo, J. , J. AntibiotAntibiot..1976, 29, 13461976, 29, 1346
PenicilliumPenicillium citrinumcitrinumIdem, Ibid, 1979,32,852Idem, Ibid, 1979,32,852
MonascusMonascus ruberruber((compactinacompactina))
A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 01
ProtótipoProtótipo naturalnatural
SimilaridadeSimilaridademolecularmolecular
γγγγγγγγ--lactonalactona US$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 bi
HCH3
O
O
H3 C
CH3
O
HO O
11975 975 –– MevastatinaMevastatina (ML(ML--263b263b
Arthur A. Patchett
HO O PróPró--fármacofármaco
Akira Endo, Sankyo Co
MeviloninaMevilonina
SimSimvastatinvastatin(ZoccorR)MK-7331988
J. Med. Chem. 1986, 29, 849
1987 1987 –– MS&D (MevacorMS&D (MevacorRR))
γγγγγγγγ--lactonalactonaJ.Med.Chem. 2002,45, 5609.
US$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 biUS$ 5,5 bi(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)(2007)
Lovastatin (MKLovastatin (MK--803)803)1980 – Merck & Co. Aspergillus terreus
O
H3C
HCH3
O
H3C
CH3 CH3
O
HO O
HCH3
O
O
H3C
CH3
O
HO O
H3C
PróPró--fármacofármaco
ICICICICICICICIC5050505050505050 = 11,2 = 11,2 = 11,2 = 11,2 = 11,2 = 11,2 = 11,2 = 11,2 nMnMnMnMnMnMnMnMeliezer 2011
mevastatinamevastatina
aberturaabertura lactonalactona
sistemasistema decalinadecalina
ÉsterÉster quiralquiral
lactonalactona
álcoolálcool alílicoalílico
CH3
O
O
OHO
O
CH3
H3CH
*
**
**
*
*
CH3
O
OH
CO2H
HO
O
CH3
H3CH
*
**
**
*
*
HO
ββββ
CYP3A4CYP2D6
CYP2C9
pravastatina
pontopontohidrofóbicohidrofóbico
aquiralaquiral
ICICICICICICICIC5050505050505050 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 = 44,1 nMnMnMnMnMnMnMnMsistemasistema decalinadecalina
CH3
O
OH
CO2H
HO
O
CH3
H3CH
*
**
**
*
*ββββ
CH3
OH
CO2H
HO
**
*
*ββββ
CH3
OH
CO2H
HO
*
*ββββ
SegundaSegunda geraçãogeração
eliezer 2011
OH
CO2NaHO
N
CH3
CH3
F
H
fluvastatinafluvastatina Qumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinasQumiotipo das estatinas
SubSub--unidade hidrofóbica (aromática)unidade hidrofóbica (aromática)
CH3
CH3
F
Ar
O
OHO
OH
HO
CO2H
Ar = N-heterociclo
ICICICICICICICIC5050505050505050 = 27,6 nM= 27,6 nM= 27,6 nM= 27,6 nM= 27,6 nM= 27,6 nM= 27,6 nM= 27,6 nM
eliezer 2011
COOHN
H3C CH3
F
NH
O OH OH
atorvastatina
ácidoácido ((NN--pirrolpirrol))--3,53,5--didi--hidróxihidróxi--heptanóicoheptanóico
Biodisponibilidade=12%
Bruce Roth Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade Molecular
atorvastatina
N N
SH3C
O O
CH3
CH3
CH3
F
HOCO2H
OH
rosuvastatina
N
F
HOCO2H
OH
pitavastatina
ICIC5050 = 8,2 = 8,2 nMnM
ICIC5050 = 5,4 = 5,4 nMnM
ArArArArArArArAr
ICIC5050 = 3,4 = 3,4 nMnM
Kowa Pharmaceuticals Biodisponibilidade = 60%60%
Biodisponibilidade = 20%eliezer 2011
Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary. Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.
Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK. Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.
ISBNISBN--10 3527325492 10 3527325492 Setembro de 2010Setembro de 2010
ISBNISBN--10 3527325492 10 3527325492
Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade Moleculareliezer 2011
O O mercadomercado mundialmundial emem 2009: US$ 26 bi2009: US$ 26 bi
As estatinas movimentaram As estatinas movimentaram caca.. R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008 R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008
20102010
eliezer 2011
Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade Molecular
BioisosterismoBioisosterismo**
LM Lima & EJ Barreiro, LM Lima & EJ Barreiro, BioisosterismBioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, : A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, CurrentCurrent Medicinal Medicinal ChemistryChemistry, 2005, , 2005, 1212, 23, 23--4949
eliezer 2011
CO2H
NH2
HS
Cisteína
CO2HHSe
CO2H
NH2
HSe
Selenocisteína
CO2H
NH2
HSe
Selenocisteína
[O] CO2H
NH2
SeSe
NH2
HO2C
GFAJ-1
Halomonadaceae
NASA Astrobiology Institute
Lago Mono, Cal., EUA
Felisa Wolfe-Simon et al.
astrobióloga
Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularNASA Astrobiology Institute
F. Wolfe-Simon, J. S. Blum, T. R. Kulp, G.W. Gordon, S.E. Hoeft, J. Pett-Ridge, J.F. Stolz, S.M. Webb, P.K. Weber, P.C. W. Davies, A. D. Anbar, R.S. Oremland
A Bacterium That Can Grow by Using Arsenic Instead of Phosphorus,Science (DOI: 10.1126/science.1197258), 2 December 2010
N
NH
O
OO
HO
OAs
O
OHHO
N
NH
O
OO
HO
OP
O
OHHO
Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade Molecular
eliezer 2011
eliezer 2011
atorvastatinaatorvastatina rosuvastatinarosuvastatinaatorvastatinaatorvastatina rosuvastatinarosuvastatina
pitavastatinapitavastatinaeliezer 2011
F N
F
Grupamento Grupamento farmacofóricofarmacofórico PontosPontosfarmacofóricosfarmacofóricos
N
F
Grupamento Grupamento auxofóricoauxofórico BióforosBióforos
eliezer 2011
O
N
N
S
CH3
CH3
OOH
H
O
penicillin G
N
O
S
NH2
O
OH
H
HO
CH3
Antibiótico ββββ-lactâmico monocíclico
Nocardia uniformis
Ativo via oral
azetidinonaazetidinona
tienamicina
eliezer 2011
eliezer 2011
(a) f i n a l (a) f i n a l (a) f i n a l (a) f i n a l (a) f i n a l (a) f i n a l (a) f i n a l (a) f i n a l
eliezer 2011
QuimiotecaQuimioteca com 1625 compostos (com 1625 compostos (in vivo)in vivo) eliezer 2011
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer 2011
www.uff.br/rvqwww.uff.br/rvq
eliezer 2011
Ácido araquidônico
•• InflamaçãoInflamação
•• CâncerCâncer
••EndotélioEndotélio
vascularvascular
•• RinsRins
•• CérebroCérebro
•• PlaquetasPlaquetas
•• EstômagoEstômago
•• RinsRins
Ácido araquidônico
eliezer 2011
Coxibes
* P. Juni * P. Juni et alet al., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative meta--analysis”, analysis”, LancetLancet 2004, 2004, 364364, 2021, 2021
Deracoxib* (DeramaxxDeracoxib* (DeramaxxRR))
Cimicoxib, TiracoxibCimicoxib, Tiracoxib
eliezer 2011
Os Os sutissutis efeitosefeitos do do grupamentogrupamento metilametila……
eliezer 2011
COX-2
COX-1
Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 422
eliezer 2011
COX-2 COX-2
COX-2 COX-1
CO2H
NH
ClCl
H
EmEm verdeverde oo diclofenacodiclofenaco ee emem laranjalaranja oo lumiracoxibelumiracoxibe;; EmEm BB observaobserva--sese asas fortesfortes interaçõesinterações dodocarboxilatocarboxilato comcom ArgArg--120120 ee ligaçãoligação--HH comcom TyrTyr--355355 nana COXCOX--11;; aa presençapresença dada isoleucinaisoleucina--384384,,nestanesta isoformaisoforma,, induzinduz orientaçãoorientação distintadistinta dosdos pontospontos farmacofóricosfarmacofóricos dosdos inibidores,inibidores, permitindopermitindoqueque aa metilametila dodo lumiracoxibelumiracoxibe previnaprevina estasestas interações,interações, possíveispossíveis nana COXCOX--22.. NestaNesta isoformaisoforma,,ambosambos inibidoresinibidores temtem interaçõesinterações--HH comcom TyrTyr--385385 enquantoenquanto queque oo lumiracoxibelumiracoxibe interageinterage tambémtambémcomcom aa SerSer--530530.. EmEm sumasuma temos,temos, nesteneste caso,caso, umum duploduplo efeitoefeito--MeMe dodo liganteligante ee dodo biorreceptorbiorreceptor..
DesenhoDesenho estruturalestrutural dos dos novosnovos derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos
O
F
F
OO N
F
Literatura de patentesLiteratura de patentes
O
NH
S
O O
CH3
1995-flosulido
OO2N
NH
SO O
CH3
1974-nimesulido
1982-safrol
19981998-safrolido
O
OCH2
O
O NH
S
O O
CH3
ProdutoProduto natural natural brasileirobrasileiro abundanteabundanteemem óleosóleos essenciaisessenciais de de Piper spPiper sp
BióforoBióforo natural = natural = benzodioxolabenzodioxola
eliezer 2011
O
O
HN
O SN
CH3
CIRPE = 19 % (100 M/kg)
O O
Pleurisia = 43% (100 M/kg)
eliezer 2011
O
O S
O O
HN
CH3
W
Lages, 1998
O
O
W
S
O O
HN
CH3
Khanapure, 2003
F
J. Med. Chem. 2003, 46, 5484
O
O
S
O O
CH3
O
F
Khanapure, 2006
J. Med. Chem. 2005, 48, 3930
eliezer 2011
eliezer 2011
N
N
F3C
H3C
DesenhoDesenho estruturalestrutural dos dos novosnovos derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos
NN X
H3C
SO
O NH2
1995-Celecoxibe1999 - CelebraR
sistema terfenílico
N-fenil-3-metil-5-yl-pirazola
19861986
Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade Molecular
eliezer 2011
NN
F3C
SO
O NH2
H3C
unidadeunidadefarmacofóricafarmacofórica
GFGF
sistema terfenílico
NN
H3C
N
N
CH3
H3CS
O O
NH2NN
H3C
N
SO
O NH2
N
CH3
CH3
DesenhoDesenho estruturalestrutural dos dos novosnovos derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos
sistema bispirazólico
TransposiçãoTransposiçãodo do GFGF
celecoxibecelecoxibeGFGF
novo novo padrãopadrão molecularmolecular
NN
H3C
N
N
CH3
H3CNH
SCH3
O
O
NN
H3C
N
N
R
R'NH
SCH3
O
O
OutroOutro novo novo padrãopadrão molecular originalmolecular original
bispirazolabispirazola
eliezer 2011
NN
H3C
N
N
CH3
H3C NN
H3C
N
N
Ph
NN
H3C
N
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LASSBio-321 LASSBio-367LASSBio-356
NH
SCH3
O
ONH
SCH3
O
O NH
SCH3
O
O
O
NN
H3C
N
N
CH3
NN
H3C
N
N
H3C
LASSBio-367
LASSBio-456
LASSBio-445
NH
SCH3
O
O NH
SCH3
O
O
eliezer 2011
DIDI5050Max. Eff.Max. Eff.
CELECOXIBECELECOXIBE 87,7 µµµµmol/kg 35%
CgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPE********NSAI/2NSAI/2aa geraçãogeração
E. J. Barreiro E. J. Barreiro et al.et al., Selective PGHS, Selective PGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for 2 Inhibitors: A Rational Approach for
Treatment of the Inflammation, Treatment of the Inflammation, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry 20022002, 9, 9, 849, 849
LASSBio LASSBio 715715
44,3µµµµmol/kg
39%
LASSBio LASSBio 445445
54,6 µµµµmol/kg
37%
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)
eliezer 2011
A escolha do alvoA escolha do alvo--terapêutico é etapa crucialterapêutico é etapa crucial
eliezer 2011
HN
N
S
O
N
HN
N
S
CH3
O
FSBSB--203580203580
NN
S
CF3
H3C
NH2
O
O
celecoxibecelecoxibe
Similaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade MolecularSimilaridade Molecular
N CH3
FSBSB--203580203580
SistemaSistema
terfenílicoterfenílico
Gilberto S. da SilvaGilberto S. da SilvaGilberto S. da SilvaGilberto S. da SilvaGilberto S. da SilvaGilberto S. da SilvaGilberto S. da SilvaGilberto S. da Silva, LM Lima, CAM Fraga, LM Lima, CAM Fraga
CMR Sant’Anna, EJ Barreiro, CMR Sant’Anna, EJ Barreiro, Bioorg. Med. Chem. Lett.Bioorg. Med. Chem. Lett. 20052005200520052005200520052005, , 1515, 3506 , 3506
As As As As bases molecularesmolecularesmolecularesmolecularesda inibição da MAPKda inibição da MAPKda inibição da MAPKda inibição da MAPKp38 pelo celecoxibep38 pelo celecoxibep38 pelo celecoxibep38 pelo celecoxibe
eliezer 2011
Bibliografia• Química Nova http://www.scielo.br/qn
Journal of Medicinal Chemistry
http://pubs.acs.org/journals/jmcmar/index.html
ACS Medicinal Chemistry Letters
http://pubs.acs.org/toc/amclct
Bioorganic Medicinal Chemistry
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/1/2/9/Bioorganic Medicinal Chemistry Letters
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/9/7/2/
Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry
http://www.bscipubl.demon.co.uk/cmc/index.html
MedChemComm
http://www.rsc.org/Publishing/Journals/MD/Index.asp
Current Topics in Medicinal Chemistry e outros
http://www.bentham.org/
Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“
http://www.artmed.com.br/
Glossário de termos de Química Medicinal
http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/
eliezer 2011
Equipes (27): UFC: Manoel Odorico de Moraes Filho (FM); Ronaldo de Albuquerque Ribeiro (FM); UFPB: Margareth deFátima Formiga Melo Diniz (LTF); UFAL: João Xavier Jr. (DF); Magna Suzana Alexandre Moreira (PPGCB); UNIFAL:ClaudioViegas Jr. (IQ); UFMG: Heloisa de Oliveira Beraldo (DQ); UFRJ: Adelaide Maria de Souza Antunes (EQ); Angelo da CunhaPinto; (IQ); Carlos Alberto Manssour Fraga (LASSBio); Francisco Radler de Aquino Neto (IQ); François Germain Noël (ICB);Gisele Zapata Sudo (ICB); Lidia Moreira Lima (LASSBio); Patrícia Rieken Macedo Rocco (IBCCF); Roberto Takashi Sudo(ICB); UFRRJ: Carlos Maurício Rebello de Santana (IQ); UERJ: Theresa Christina Barja-Fidalgo (IB); FIOCRUZ-RJ:Francisco José R. Paumgartten; Marco Aurélio Martins; Patrícia Silva; UNESP: Vanderlan da Silva Bolzani (IQ); UFG: Valériade Oliveira (FF); Ricardo Menegatti (FF); USP: Fernando Queiroz Cunha (FM-RP); UNICAMP: Luiz Carlos Dias (IQ);UFRGS: Stela Maris Kuze Rates (FF); João Antonio Pegas Henriques (Inst. Royal,); CRISTÁLIA: Roberto Debon Moreira(Cristália Prod. Farmacêuticos Ltda).
Foreign scientific consultantsForeign scientific consultantsProf. Antonio Prof. Antonio MongeMonge, Universidad de Navarra, SP;, Universidad de Navarra, SP;Prof. Camille G. Prof. Camille G. WermuthWermuth, Prestwick Co., , Prestwick Co., IlkirchIlkirch, FR, FR
L. M. Lima L. M. Lima etet al.al., , BioorgBioorg. . Med. Chem. Med. Chem. LettLett., ., 1212, 1533, 3067 (2002) ; P. R. M. Rocco , 1533, 3067 (2002) ; P. R. M. Rocco et alet al., ., Eur. Eur. RespirRespir. J. J., ., 2222, 20 (2003) ;, 20 (2003) ;L. M. Lima L. M. Lima et alet al., ., AAntiintii--nflammatorynflammatory & Anti& Anti--allergy Agents in Medicinal Chemistryallergy Agents in Medicinal Chemistry, , 33, 9 (2004) ; J. V. , 9 (2004) ; J. V. BevilaquaBevilaqua et al.et al., , Applied Applied BiochemBiochem. . BiotechnolBiotechnol.., , 121121, 117 (2005); M. S. , 117 (2005); M. S. AlexandreAlexandre--MoreiraMoreira et alet al., ., International International ImmunopharmacologyImmunopharmacology, , 55, 485 (2005); H. S. Campos , 485 (2005); H. S. Campos et alet al., ., Braz. J. Med. Biol. ResBraz. J. Med. Biol. Res., ., 3939, 283 (2006) ; L.M. Lima , 283 (2006) ; L.M. Lima et alet al., ., AntiAnti--inflammatory & Antiinflammatory & Anti--alergyalergy Agents in Medicinal ChemistryAgents in Medicinal Chemistry, , 55, 79 (2006), 79 (2006)
NCH3
H3CF
HN
O
atorvastatina1991
CO2H
OH
HO
Professor Luis Carlos DiasProfessor Luis Carlos Dias
DrDr Adriano SiqueiraAdriano Siqueira
IQ, UNICAMP, SPIQ, UNICAMP, SP
Nova rota de síntese para atorvastatinaNova rota de síntese para atorvastatina
2010 eliezer 2011
www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br/portaldosfármacos eliezer 2011
Único programa de pósÚnico programa de pós--graduação (M/D) graduação (M/D) com este perfil na América Latinacom este perfil na América Latina
Interface Química-Biologia em Química Medicinal
“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the “Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, synthesizing and developing drugs.”synthesizing and developing drugs.”
eliezer 2011
N
NN
N
N
N
N
Cl OH3C
NH
S
HN
H3CO O
N CH3
H3C
N
OH
O
CH3
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CH3
CH3
H3C
H3C
OH
O
O
NH
S
HN
H3CO O
N CH3
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H3C
NH3C
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H3C
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N
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OMe
OMe
O
O
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N
N CH3
Cl
HO
N
HN
NN
H3C
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N
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H3C
OOS H
N
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Cl
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O
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O
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OMe
OMe
O
O
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H3C
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NH
S
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H3CO O
N CH3
H3C
NCH3
O
O
H3CO
ON
CH3
H3C
O
HOCH3
H
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H2N
NH
S
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H3CO O
N CH3
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H3C
OOS H
N
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OH
O
CH3
CH3
CH3
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N CH3HO
N
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CH3
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H3C
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N
O
O
O
N
N CH3
Cl
HO
N
HN
NN
N
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N
N
Cl
O
O
eliezer 2011
“...Para achar água é preciso“...Para achar água é precisodescer terra adentro,descer terra adentro,encharcarencharcar--se no lodo.se no lodo.
Mas há os que preferemMas há os que preferem
EE
pp
íí
...o mais importante!...o mais importante!
Mas há os que preferemMas há os que preferemolhar os céus,olhar os céus,
e esperar pelas chuvas...”e esperar pelas chuvas...”Oduvaldo Vianna Filho
(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes
Ed. Nórdica, RJ, 1990; Ed. Record, RJ, 2001).
ll
oo
gg
oo
eliezer 2011
A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u A c a b o u
eliezer 2011
Obrigado por terem vindo!