INTRON® A Interferon alfa-2b,

recombinant For Injection

米国添付文書（2004年 2月改訂）

原文及び和訳

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F-28091702 PRODUCT

INFORMATION INTRON® A Interferon alfa-2b, recombinant For Injection WARNING Alpha interferons, including INTRON® A, cause or aggravate fatal or life-threatening neuropsychiatric, autoimmune, ischemic, and infectious disorders. Patients should be monitored closely with periodic clinical and laboratory evaluations. Patients with persistently severe or worsening signs or symptoms of these conditions should be withdrawn from therapy. In many but not all cases these disorders resolve after stopping INTRON A therapy. See WARNINGS and ADVERSE REACTIONS DESCRIPTION INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for intramuscular, subcutaneous, intralesional, or intravenous Injection is a purified sterile recombinant interferon product. Interferon alfa-2b, recombinant for Injection has been classified as an alfa interferon and is a water-soluble protein with a molecular weight of 19,271 daltons produced by recombinant DNA techniques. It is obtained from the bacterial fermentation of a strain of Escherichia coli bearing a genetically engineered plasmid containing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes. The fermentation is carried out in a defined nutrient medium containing the antibiotic tetracycline hydrochloride at a concentration of 5 to 10 mg/L; the presence of this antibiotic is not detectable in the final product. The specific activity of Interferon alfa-2b, recombinant is approximately 2.6 x 108 IU/mg protein as measured by the HPLC assay.

Powder for Injection

Vial StrengthMillion IU

mL Diluent

Final Concentration after

Reconstitution million IU/mL*

mg INTRON A† Interferon alfa-

2b, recombinantper vial

Route of Administration

10 1 10 0.038 IM, SC, IV, IL 18 1 18 0.069 IM, SC, IV 50 1 50 0.192 IM, SC, IV

* Each mL also contains 20 mg glycine, 2.3 mg sodium phosphate dibasic, 0.55 mg sodium phosphate monobasic, and 1.0 mg human albumin.

† Based on the specific activity of approximately 2.6 x 108 IU/mg protein, as measured by HPLC assay.

Prior to administration, the INTRON A Powder for Injection is to be reconstituted with the provided Diluent for INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (Sterile Water for Injection, USP) (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). INTRON A Powder for Injection is a white to cream-colored powder.

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Solution Vials for Injection

Vial Strength

Concentration*

mg INTRON A† Interferon alfa-2b,

recombinant per vial

Route of

Administration

10 MIU single dose 10 million IU/1.0 mL 0.038 SC, IL 18‡ MIU multidose 3 million IU/0.5 mL 0.088 IM, SC 25¶ MIU multidose 5 million IU/0.5 mL 0.123 IM, SC, IL * Each mL contains 7.5 mg sodium chloride, 1.8 mg sodium phosphate dibasic,

1.3 mg sodium phosphate monobasic, 0.1 mg edetate disodium, 0.1 mg polysorbate 80, and 1.5 mg m-cresol as a preservative.

† Based on the specific activity of approximately 2.6 x 108 IU/mg protein as measured by HPLC assay.

‡ This is a multidose vial which contains a total of 22.8 million IU of interferon alfa-2b, recombinant per 3.8 mL in order to provide the delivery of six 0.5-mL doses, each containing 3 million IU of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (for a label strength of 18 million IU).

¶ This is a multidose vial which contains a total of 32.0 million IU of interferon alfa-2b, recombinant per 3.2 mL in order to provide the delivery of five 0.5-mL doses, each containing 5 million IU of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (for a label strength of 25 million IU).

Solution in Multidose Pens for Injection

Pen

Strength

Concentration*

Million IU/1.5ml

INTRON A Dose Delivered

(6 doses, 0.2 mL each)

mg INTRON A†

Interferon alfa-2b,

recombinant per 1.5ml

Route of

Administration

3MIU 22.5 3 MIU/0.2ml 0.087 SC 5 MIU 37.5 5 MIU/0.2ml 0.144 SC

10 MIU 75 10 MIU/0.2ml 0.288 SC * Each mL also contains 7.5 mg sodium chloride, 1.8 mg sodium phosphate dibasic, 1.3 mg

sodium phosphate monobasic, 0.1 mg edetate disodium, 0.1 mg polysorbate 80, and 1.5 mg m-cresol as a preservative.

† Based on the specific activity of approximately 2.6 x 108 IU/mg protein as measured by HPLC assay.

These packages do not require reconstitution prior to administration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION) INTRON A Solution for Injection is a clear, colorless solution. CLINICAL PHARMACOLOGY General The interferons are a family of naturally occurring small proteins and glycoproteins with molecular weights of approximately 15,000 to 27,600 daltons produced and secreted by cells in response to viral infections and to synthetic or biological inducers. Preclinical Pharmacology Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface. Once bound to the cell membrane, interferons initiate a complex sequence of intracellular events. In vitro

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studies demonstrated that these include the induction of certain enzymes, suppression of cell proliferation, immunomodulating activities such as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells, and inhibition of virus replication in virus-infected cells. In a study using human hepatoblastoma cell line, HB 611, the in vitro antiviral activity of alfa interferon was demonstrated by its inhibition of hepatitis B virus (HBV) replication. The correlation between these in vitro data and the clinical results is unknown. Any of these activities might contribute to interferon's therapeutic effects. Pharmacokinetics The pharmacokinetics of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection were studied in 12 healthy male volunteers following single doses of 5 million IU/m2 administered intramuscularly, subcutaneously, and as a 30-minute intravenous infusion in a crossover design. The mean serum INTRON A concentrations following intramuscular and subcutaneous injections were comparable. The maximum serum concentrations obtained via these routes were approximately 18 to 116 IU/mL and occurred 3 to 12 hours after administration. The elimination half-life of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection following both intramuscular and subcutaneous injections was approximately 2 to 3 hours. Serum concentrations were undetected by 16 hours after the injections. After intravenous administration, serum INTRON A concentrations peaked (135 to 273 IU/mL) by the end of the 30-minute infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after intramuscular or subcutaneous drug administration, becoming undetectable 4 hours after the infusion. The elimination half-life was approximately 2 hours. Urine INTRON A concentrations following a single dose (5 million IU/m2) were not detectable after any of the parenteral routes of administration. This result was expected since preliminary studies with isolated and perfused rabbit kidneys have shown that the kidney may be the main site of interferon catabolism. There are no pharmacokinetic data available for the intralesional route of administration. Serum Neutralizing Antibodies In INTRON A treated patients tested for antibody activity in clinical trials, serum anti-interferon neutralizing antibodies were detected in 0% (0/90) of patients with hairy cell leukemia, 0.8% (2/260) of patients treated intralesionally for condylomata acuminata, and 4% (1/24) of patients with AIDS-Related Kaposi's Sarcoma. Serum neutralizing antibodies have been detected in <3% of patients treated with higher INTRON A doses in malignancies other than hairy cell leukemia or AIDS-Related Kaposi's Sarcoma. The clinical significance of the appearance of serum anti-interferon neutralizing activity in these indications is not known. Serum anti-interferon neutralizing antibodies were detected in 7% (12/168) of patients either during treatment or after completing 12 to 48 weeks of treatment with 3 million IU TIW of INTRON A therapy for chronic hepatitis C and in 13% (6/48) of patients who received INTRON A therapy for chronic hepatitis B at 5 million IU QD for 4 months, and in 3% (1/33) of patients treated at 10 million IU TIW. Serum anti-

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interferon neutralizing antibodies were detected in 9% (5/53) of pediatric patients who received INTRON A therapy for chronic hepatitis B at 6 million IU/m2 TIW. Among all chronic hepatitis B or C patients, pediatric and adults with detectable serum neutralizing antibodies, the titers detected were low (22/24 with titers ≤1:40 and 2/24 with titers ≤1:160). The appearance of serum anti-interferon neutralizing activity did not appear to affect safety or efficacy. Hairy Cell Leukemia In clinical trials in patients with hairy cell leukemia, there was depression of hematopoiesis during the first 1 to 2 months of INTRON A treatment, resulting in reduced numbers of circulating red and white blood cells, and platelets. Subsequently, both splenectomized and nonsplenectomized patients achieved substantial and sustained improvements in granulocytes, platelets, and hemoglobin levels in 75% of treated patients and at least some improvement (minor responses) occurred in 90%. INTRON A treatment resulted in a decrease in bone marrow hypercellularity and hairy cell infiltrates. The hairy cell index (HCI), which represents the percent of bone marrow cellularity times the percent of hairy cell infiltrate, was ≥50% at the beginning of the study in 87% of patients. The percentage of patients with such an HCI decreased to 25% after 6 months and to 14% after 1 year. These results indicate that even though hematologic improvement had occurred earlier, prolonged INTRON A treatment may be required to obtain maximal reduction in tumor cell infiltrates in the bone marrow. The percentage of patients with hairy cell leukemia who required red blood cell or platelet transfusions decreased significantly during treatment and the percentage of patients with confirmed and serious infections declined as granulocyte counts improved. Reversal of splenomegaly and of clinically significant hypersplenism was demonstrated in some patients. A study was conducted to assess the effects of extended INTRON A treatment on duration of response for patients who responded to initial therapy. In this study, 126 responding patients were randomized to receive additional INTRON A treatment for 6 months or observation for a comparable period, after 12 months of initial INTRON A therapy. During this 6-month period, 3% (2/66) of INTRON A treated patients relapsed compared with 18% (11/60) who were not treated. This represents a significant difference in time to relapse in favor of continued INTRON A treatment (p=0.006/0.01, Log Rank/Wilcoxon). Since a small proportion of the total population had relapsed, median time to relapse could not be estimated in either group. A similar pattern in relapses was seen when all randomized treatment, including that beyond 6 months, and available follow-up data were assessed. The 15% (10/66) relapses among INTRON A patients occurred over a significantly longer period of time than the 40% (24/60) with observation (p=0.0002/0.0001, Log Rank/Wilcoxon). Median time to relapse was estimated, using the Kaplan-Meier method, to be 6.8 months in the observation group but could not be estimated in the INTRON A group. Subsequent follow-up with a median time of approximately 40 months demonstrated an overall survival of 87.8%. In a comparable historical control group followed for 24 months, overall median survival was approximately 40%.

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Malignant Melanoma The safety and efficacy of INTRON A interferon alfa-2b, recombinant for injection was evaluated as adjuvant to surgical treatment in patients with melanoma who were free of disease (post surgery) but at high risk for systemic recurrence. These included patients with lesions of Breslow thickness >4 mm, or patients with lesions of any Breslow thickness with primary or recurrent nodal involvement. In a randomized controlled trial in 280 patients, 143 patients received INTRON A therapy at 20 million IU/m2 intravenously five times per week for 4 weeks (induction phase) followed by 10 million IU/m2 subcutaneously three times per week for 48 weeks (maintenance phase). In the clinical trail, the median daily INTRON A dose administered to patients was 19.1 million IU/m2 during the induction phase and 9.1 million IU/m2 during the maintenance phase. INTRON A therapy was begun ≤56 days after surgical resection. The remaining 137 patients were observed. INTRON A therapy produced a significant increase in relapse-free and overall survival. Median time to relapse for the INTRON A treated patients vs. observation patients were 1.72 years vs 0.98 years (p<0.01, stratified Log Rank). The estimated 5-year relapse-free survival rate was 37% for INTRON A treated patients vs 26% for observation patients. Median overall survival time for INTRON A treated patients vs observation patients was 3.82 years vs 2.78 years (p=0.047, stratified Log Rank). The estimated 5-year overall survival rate, using the Kaplan-Meier method was 46% for INTRON A treated patients vs 37% for observation patients. In a second study of 642 resected high-risk melanoma patients, subjects were randomized equally to one of three groups: high-dose INTRON A therapy for 1 year (same schedule as above), low-dose INTRON A therapy for 2 years (3 MU/d TIW SC), and observation. Consistent with the earlier trial, high-dose INTRON A therapy demonstrated an improvement in relapse-free survival (3-year estimated RFS 48% vs 41%; median RFS 2.4 vs 1.6 years, p = not significant). Relapse-free survival in the low-dose INTRON A arm was similar to that seen in the observation arm. Neither high-dose nor low-dose INTRON A therapy showed a benefit in overall survival as compared to observation in this study. Follicular Lymphoma The safety and efficacy of INTRON A in conjunction with CHVP, a combination chemotherapy regimen, was evaluated as initial treatment in patients with clinically aggressive, large tumor burden, Stage III/IV follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma. Large tumor burden was defined by the presence of any one of the following: a nodal or extranodal tumor mass with a diameter of >7 cm; involvement of at least three nodal sites (each with a diameter of >3 cm); systemic symptoms; splenomegaly; serous effusion, orbital or epidural involvement; ureteral compression; or leukemia. In a randomized controlled trial 130 patients received CHVP therapy and 135 patients received CHVP therapy plus INTRON A therapy at 5 million IU subcutaneously three times weekly for the duration of 18 months. CHVP chemotherapy consisted of cyclophosphamide 600 mg/m2, doxorubicin 25 mg/m2, and teniposide (VM-26) 60 mg/m2, administered intravenously on Day 1 and prednisone at a daily dose of 40 mg/m2 given orally on Days 1 to 5. Treatment consisted of six CHVP cycles administered monthly, followed by an additional

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6 cycles administered every 2 months for 1 year. Patients in both treatment groups received a total of 12 CHVP cycles over 18 months. The group receiving the combination of INTRON A therapy plus CHVP had a significantly longer progression-free survival (2.9 years vs 1.5 years, p=0.0001, Log Rank test). After a median follow-up of 6.1 years, the median survival for patients treated with CHVP alone was 5.5 years while median survival for patients treated with CHVP plus INTRON A therapy had not been reached (p=0.004, Log Rank test). In three additional published, randomized, controlled studies of the addition of interferon alfa to anthracycline-containing combination chemotherapy regimens,1-3 the addition of interferon alfa was associated with significantly prolonged progression-free survival. Differences in overall survival were not consistently observed. Condylomata Acuminata Condylomata acuminata (venereal or genital warts) are associated with infections of the human papilloma virus (HPV). The safety and efficacy of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection in the treatment of condylomata acuminata were evaluated in three controlled double-blind clinical trials. In these studies INTRON A doses of 1 million IU per lesion were administered intralesionally three times a week (TIW), in ≤5 lesions per patient for 3 weeks. The patients were observed for up to 16 weeks after completion of the full treatment course. INTRON A treatment of condylomata was significantly more effective than placebo, as measured by disappearance of lesions, decreases in lesion size, and by an overall change in disease status. Of 192 INTRON A treated patients and 206 placebo treated patients who were evaluable for efficacy at the time of best response during the course of the study, 42% of INTRON A patients vs 17% of placebo patients experienced clearing of all treated lesions. Likewise 24% of INTRON A patients vs 8% of placebo patients experienced marked (≥75% to <100%) reduction in lesion size, 18% vs 9% experienced moderate (≥50% to ≤75%) reduction in lesion size, 10% vs 42% had a slight (<50%) reduction in lesion size, 5% vs 24% had no change in lesion size, and 0% vs 1% experienced exacerbation (p<0.001). In one of these studies, 43% (54/125) of patients in whom multiple (≤3) lesions were treated, experienced complete clearing of all treated lesions during the course of the study. Of these patients, 81% remained cleared 16 weeks after treatment was initiated. Patients who did not achieve total clearing of all their treated lesions had these same lesions treated with a second course of therapy. During this second course of treatment, 38% to 67% of patients had clearing of all treated lesions. The overall percentage of patients who had cleared all their treated lesions after two courses of treatment ranged from 57% to 85%. INTRON A treated lesions showed improvement within 2 to 4 weeks after the start of treatment in the above study; maximal response to INTRON A therapy was noted 4 to 8 weeks after initiation of treatment. The response to INTRON A therapy was better in patients who had condylomata for shorter durations than in patients with lesions for a longer duration.

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Another study involved 97 patients in whom three lesions were treated with either an intralesional injection of 1.5 million IU of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection per lesion followed by a topical application of 25% podophyllin, or a topical application of 25% podophyllin alone. Treatment was given once a week for 3 weeks. The combined treatment of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection and podophyllin was shown to be significantly more effective than podophyllin alone, as determined by the number of patients whose lesions cleared. This significant difference in response was evident after the second treatment (Week 3) and continued through 8 weeks posttreatment. At the time of the patient's best response, 67% (33/49) of the INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection and podophyllin treated patients had all three treated lesions clear while 42% (20/48) of the podophyllin treated patients had all three clear (p=0.003). AIDS-Related Kaposi's Sarcoma The safety and efficacy of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection in the treatment of Kaposi's Sarcoma (KS), a common manifestation of the Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), were evaluated in clinical trials in 144 patients. In one study, INTRON A doses of 30 million IU/m2 were administered subcutaneously three times per week (TIW), to patients with AIDS-Related KS. Doses were adjusted for patient tolerance. The average weekly dose delivered in the first 4 weeks was 150 million IU; at the end of 12 weeks this averaged 110 million IU/week; and by 24 weeks averaged 75 million IU/week. Forty-four percent of asymptomatic patients responded vs 7% of symptomatic patients. The median time to response was approximately 2 months and 1 month, respectively, for asymptomatic and symptomatic patients. The median duration of response was approximately 3 months and 1 month, respectively, for the asymptomatic and symptomatic patients. Baseline T4/T8 ratios were 0.46 for responders vs 0.33 for nonresponders. In another study, INTRON A doses of 35 million IU were administered subcutaneously, daily (QD), for 12 weeks. Maintenance treatment, with every other day dosing (QOD), was continued for up to 1 year in patients achieving antitumor and antiviral responses. The median time to response was 2 months and the median duration of response was 5 months in the asymptomatic patients. In all studies, the likelihood of response was greatest in patients with relatively intact immune systems as assessed by baseline CD4 counts (interchangeable with T4 counts). Results at doses of 30 million IU/m2 TIW and 35 million IU/QD, subcutaneously were similar and are provided together in TABLE 1. This table demonstrates the relationship of response to baseline CD4 count in both asymptomatic and symptomatic patients in the 30 million IU/m2 TIW and the 35 million IU/QD treatment groups. In the 30 million IU study group, 7% (5/72) of patients were complete responders and 22% (16/72) of the patients were partial responders. The 35 million IU study had 13% (3/23 patients) complete responders and 17% (4/23) partial responders. For patients who received 30 million IU TIW, the median survival time was

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longer in patients with CD4 >200 (30.7 months) than in patients with CD4 ≤200 (8.9 months). Among responders, the median survival time was 22.6 months vs 9.7 months in nonresponders.Chronic Hepatitis C The safety and efficacy of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection in the treatment of chronic hepatitis C was evaluated in 5 randomized clinical studies in which an INTRON A dose of 3 million IU three times a week (TIW) was assessed. The initial three studies were placebo-controlled trials that evaluated a 6-month (24-week) course of therapy. In each of the three studies, INTRON A therapy resulted in a reduction in serum alanine aminotransferase (ALT) in a greater proportion of patients vs control patients at the end of 6 months of dosing. During the 6 months of follow-up, approximately 50% of the patients who responded maintained their ALT response. A combined analysis comparing pretreatment and posttreatment liver biopsies revealed histological improvement in a statistically significantly greater proportion of INTRON A treated patients compared to controls. Two additional studies have investigated longer treatment durations (up to 24 months).5,6 Patients in the two studies to evaluate longer duration of treatment had hepatitis with or without cirrhosis in the absence of decompensated liver disease. Complete response to treatment was defined as normalization of the final two serum ALT levels during the treatment period. A sustained response was defined as a complete response at the end of the treatment period with sustained normal ALT values lasting at least 6 months following discontinuation of therapy. In Study 1, all patients were initially treated with INTRON A 3 million IU TIW subcutaneously for 24 weeks (run-in period). Patients who completed the initial 24-week treatment period were then randomly assigned to receive no further treatment, or to receive 3 million IU TIW for an additional 48 weeks. In Study 2, patients who met the entry criteria were randomly assigned to receive INTRON A 3 million IU TIW subcutaneously for 24 weeks or to receive INTRON A 3 MIU TIW subcutaneously for 96 weeks. In both studies, patient follow-up was variable and some data collection was retrospective. Results show that longer durations of INTRON A therapy improved the sustained response rate (see TABLE 2). In patients with complete responses (CR) to INTRON A therapy after 6 months of treatment (149/352 [42%]), responses were less often sustained if drug was discontinued (21/70 [30%]) than if it was continued for 18 to 24 months (44/79 [56%]). Of all patients randomized, the sustained response rate in the patients receiving 18 or 24 months of therapy was 22% and 26%, respectively, in the two trials. In patients who did not have a CR by 6 months, additional therapy did not result in significantly more responses, since almost all patients who responded to therapy did so within the first 16 weeks of treatment. A subset (<50%) of patients from the combined extended dosing studies had liver biopsies performed both before and after INTRON A treatment. Improvement in necroinflammatory activity as assessed retrospectively by the Knodell (Study 1) and Scheuer (Study 2) Histology Activity Indices was observed in both studies. A higher number of patients (58%, 45/78) improved with extended therapy than with shorter (6 months) therapy (38%, 34/89) in this subset. REBETRON® Combination Therapy containing INTRON A and REBETOL (ribavirin, USP) Capsules has been shown to provide a significant reduction in

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virologic load and improved histologic response in patients with compensated liver disease who have relapsed following therapy with alfa interferon alone and in patients previously untreated with alfa interferon. See REBETRON Combination Therapy package insert for additional information. Chronic Hepatitis B Adults The safety and efficacy of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection in the treatment of chronic hepatitis B were evaluated in three clinical trials in which INTRON A doses of 30 to 35 million IU per week were administered subcutaneously (SC), as either 5 million IU daily (QD), or 10 million IU three times a week (TIW) for 16 weeks vs no treatment. All patients were 18 years of age or older with compensated liver disease, and had chronic hepatitis B virus (HBV) infection (serum HBsAg positive for at least 6 months) and HBV replication (serum HBeAg positive). Patients were also serum HBV-DNA positive, an additional indicator of HBV replication, as measured by a research assay.7,8 All patients had elevated serum alanine aminotransferase (ALT) and liver biopsy findings compatible with the diagnosis of chronic hepatitis. Patients with the presence of antibody to human immunodeficiency virus (anti-HIV) or antibody to hepatitis delta virus (anti-HDV) in the serum were excluded from the studies. Virologic response to treatment was defined in these studies as a loss of serum markers of HBV replication (HBeAg and HBV DNA). Secondary parameters of response included loss of serum HBsAg, decreases in serum ALT, and improvement in liver histology. In each of two randomized controlled studies, a significantly greater proportion of INTRON A treated patients exhibited a virologic response compared with untreated control patients (see TABLE 3). In a third study without a concurrent control group, a similar response rate to INTRON A therapy was observed. Pretreatment with prednisone, evaluated in two of the studies, did not improve the response rate and provided no additional benefit. The response to INTRON A therapy was durable. No patient responding to INTRON A therapy at a dose of 5 million IU QD or 10 million IU TIW, relapsed during the follow-up period which ranged from 2 to 6 months after treatment ended. The loss of serum HBeAg and HBV DNA was maintained in 100% of 19 responding patients followed for 3.5 to 36 months after the end of therapy. In a proportion of responding patients, loss of HBeAg was followed by the loss of HBsAg. HBsAg was lost in 27% (4/15) of patients who responded to INTRON A therapy at a dose of 5 million IU QD, and 35% (8/23) of patients who responded to 10 million IU TIW. No untreated control patient lost HBsAg in these studies. In an ongoing study to assess the long-term durability of virologic response, 64 patients responding to INTRON A therapy have been followed for 1.1 to 6.6 years after treatment; 95% (61/64) remain serum HBeAg negative and 49% (30/61) lost serum HBsAg. INTRON A therapy resulted in normalization of serum ALT in a significantly greater proportion of treated patients compared to untreated patients in each of two controlled studies (see TABLE 4). In a third study without a concurrent control

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group, normalization of serum ALT was observed in 50% (12/24) of patients receiving INTRON A therapy. Virologic response was associated with a reduction in serum ALT to normal or near normal (≤1.5 x the upper limit of normal) in 87% (13/15) of patients responding to INTRON A therapy at 5 million IU QD, and 100% (23/23) of patients responding to 10 million IU TIW. Improvement in liver histology was evaluated in Studies 1 and 3 by comparison of pretreatment and 6 month posttreatment liver biopsies using the semi-quantitative Knodell Histology Activity Index.9 No statistically significant difference in liver histology was observed in treated patients compared to control patients in Study 1. Although statistically significant histological improvement from baseline was observed in treated patients in Study 3 (p≤0.01), there was no control group for comparison. Of those patients exhibiting a virologic response following treatment with 5 million IU QD or 10 million IU TIW, histological improvement was observed in 85% (17/20) compared to 36% (9/25) of patients who were not virologic responders. The histological improvement was due primarily to decreases in severity of necrosis, degeneration, and inflammation in the periportal, lobular, and portal regions of the liver (Knodell Categories I + II + III). Continued histological improvement was observed in four responding patients who lost serum HBsAg and were followed 2 to 4 years after the end of INTRON A therapy.10 Pediatrics The safety and efficacy of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection in the treatment of chronic hepatitis B was evaluated in one randomized controlled trial of 149 patients ranging from 1 year to 17 years of age. Seventy-two patients were treated with 3 million IU/m2 of INTRON A therapy administered subcutaneously three times a week (TIW) for 1 week: the dose was then escalated to 6 million IU/m2 TIW for a minimum of 16 weeks up to 24 weeks. The maximum weekly dosage was 10 million IU TIW. Seventy-seven patients were untreated controls. Study entry and response criteria were identical to those described in the adult patient population. Patients treated with INTRON A therapy had a better response (loss of HBV DNA and HBeAg at 24 weeks of follow-up) compared to the untreated controls (24% [17/72] vs 10% [8/77] p=0.05). Sixteen of the 17 responders treated with INTRON A therapy remained HBV DNA and HBeAg negative and had a normal serum ALT 12 to 24 months after completion of treatment. Serum HBsAg became negative in 7 out of 17 patients who responded to INTRON A therapy. None of the control patients who had an HBV DNA and HBeAg response became HBsAg negative. At 24 weeks of follow-up, normalization of serum ALT was similar in patients treated with INTRON A therapy (17%, 12/72) and in untreated control patients (16%, 12/77). Patients with a baseline HBV DNA <100 pg/mL were more likely to respond to INTRON A therapy than were patients with a baseline HBV DNA >100 pg/mL (35% vs 9%, respectively). Patients who contracted hepatitis B through maternal vertical transmission had lower response rates than those who contracted the disease by other means (5% vs 31%, respectively). There was no evidence that the effects on HBV DNA and HBeAg were limited to specific subpopulations based on age, gender, or race.

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TABLE 1 RESPONSE BY BASELINE CD4 COUNT* IN AIDS-RELATED KS PATIENTS

30 million IU/m2 TIW, SC and 35 million IU QD, SC

Asymptomatic Symptomatic CD4<200 4/14 (29%) 0/19 (0%) 200≤CD4≤400 6/12 (50%) 0/5 (0%) }58% CD4>400 5/7 (71%) 0/0 (0%) * Data for CD4, and asymptomatic and symptomatic classification were not available for all patients.

TABLE 2

SUSTAINED ALT RESPONSE RATE VS DURATION OF THERAPY IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS

INTRON A 3 Million IU TIW Treatment Group*- Number of Patients (%)

Study Number

INTRON A 3 million IU24 weeks of treatment

INTRON A 3 million IU

72 or 96 weeks of treatment†

Difference (Extended - 24 weeks)

(95% CI)‡ ALT response at the end of follow-up

1 12/101 (12%) 23/104 (22%) 10% (-3, 24) 2 9/67 (13%) 21/80 (26%) 13% (-4, 30)

Combined Studies 21/168 (12.5%) 44/184 (24%) 11.4% (2, 21) ALT response at the end of treatment

1 40/101 (40%) 51/104 (49%) -- 2 32/67(48%) 35/80 (44%) --

* Intent to treat groups. † Study 1: 72 weeks of treatment; Study 2: 96 weeks of treatment. ‡ Confidence intervals adjusted for multiple comparisons due to 3 treatment arms in the study.

TABLE 3 VIROLOGIC RESPONSE* IN CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS

Treatment Group† - Number of Patients (%) Study

Number INTRON A

5 million IU QD INTRON A

10 million IU TIW Untreated Controls

P‡ Value

17 15/38 (39%) -- -- 3/42 (7%) 0.0009 2 -- -- 10/24 (42%) 1/22 (5%) 0.005 38 -- -- 13/24d (54%) 2/27 (7%)d NA§

All Studies 15/38 (39%) 23/48 (48%) 6/91 (7%) -- * Loss of HBeAg and HBV DNA by 6 months posttherapy. † Patients pretreated with prednisone not shown. ‡ INTRON A treatment group vs untreated control. § Untreated control patients evaluated after 24-week observation period. A subgroup subsequently

received INTRON A therapy. A direct comparison is not applicable (NA).

12

TABLE 4

ALT RESPONSES* IN CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS Treatment Group - Number of Patients (%)

Study Number

INTRON A 5 million IU QD

INTRON A 10 million IU TIW

Untreated Controls

P† Value

1 16/38 (42%) -- -- 8/42 (19%) 0.03 2 -- -- 10/24 (42%) 1/22 (5%) 0.0034 3 -- -- 12/24c (50%) 2/27 (7%)c NA‡

All Studies 16/38 (42%) 22/48 (46%) 11/91 (12%) -- * Reduction in serum ALT to normal by 6 months posttherapy. † INTRON A treatment group vs untreated control. ‡ Untreated control patients evaluated after 24-week observation period. A subgroup subsequently

received INTRON A therapy. A direct comparison is not applicable (NA). INDICATIONS AND USAGE Hairy Cell Leukemia INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is indicated for the treatment of patients 18 years of age or older with hairy cell leukemia. Malignant Melanoma INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for injection is indicated as adjuvant to surgical treatment in patients 18 years of age or older with malignant melanoma who are free of disease but at high risk for systemic recurrence within 56 days of surgery. Follicular Lymphoma INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is indicated for the initial treatment of clinically aggressive (see Clinical Experience) follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma in conjunction with anthracycline-containing combination chemotherapy in patients 18 years of age or older. Efficacy of INTRON A therapy in patients with low-grade, low-tumor burden follicular Non-Hodgkin’s Lymphoma has not been demonstrated. Condylomata Acuminata INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is indicated for intralesional treatment of selected patients 18 years of age or older with condylomata acuminata involving external surfaces of the genital and perianal areas (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). The use of this product in adolescents has not been studied. AIDS-Related Kaposi's Sarcoma INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is indicated for the treatment of selected patients 18 years of age or older with AIDS-Related Kaposi's Sarcoma. The likelihood of response to INTRON A therapy is greater in patients who are without systemic symptoms, who have limited lymphadenopathy and who have a relatively intact immune system as indicated by total CD4 count. Chronic Hepatitis C INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is indicated for the treatment of chronic hepatitis C in patients 18 years of age or older

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with compensated liver disease who have a history of blood or blood product exposure and/or are HCV antibody positive. Studies in these patients demonstrated that INTRON A therapy can produce clinically meaningful effects on this disease, manifested by normalization of serum alanine aminotransferase (ALT) and reduction in liver necrosis and degeneration. A liver biopsy should be performed to establish the diagnosis of chronic hepatitis. Patients should be tested for the presence of antibody to HCV. Patients with other causes of chronic hepatitis, including autoimmune hepatitis, should be excluded. Prior to initiation of INTRON A therapy, the physician should establish that the patient has compensated liver disease. The following patient entrance criteria for compensated liver disease were used in the clinical studies and should be considered before INTRON A treatment of patients with chronic hepatitis C:

• No history of hepatic encephalopathy, variceal bleeding, ascites, or other clinical signs of decompensation

• Bilirubin ≤2 mg/dL

• Albumin Stable and within normal limits

• Prothrombin Time <3 seconds prolonged

• WBC ≥3000/mm3

• Platelets ≥70,000/mm3

Serum creatinine should be normal or near normal. Prior to initiation of INTRON A therapy, CBC and platelet counts should be evaluated in order to establish baselines for monitoring potential toxicity. These tests should be repeated at weeks 1 and 2 following initiation of INTRON A therapy, and monthly thereafter. Serum ALT should be evaluated at approximately 3-month intervals to assess response to treatment (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Patients with preexisting thyroid abnormalities may be treated if thyroid stimulating hormone (TSH) levels can be maintained in the normal range by medication. TSH levels must be within normal limits upon initiation of INTRON A treatment and TSH testing should be repeated at 3 and 6 months (see PRECAUTIONS - Laboratory Tests). INTRON A in combination with REBETOL (ribavirin, USP) Capsules is indicated for the treatment of chronic hepatitis C in patients with compensated liver disease previously untreated with alfa interferon therapy or who have relapsed following alfa interferon therapy. See REBETRON Combination Therapy package insert for additional information. Chronic Hepatitis B INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in patients 1 year of age or older with compensated liver disease. Patients who have been serum HBsAg positive for at least 6 months and have evidence of HBV replication (serum HBeAg positive) with elevated serum ALT are candidates for treatment. Studies in these patients

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demonstrated that INTRON A therapy can produce virologic remission of this disease (loss of serum HBeAg), and normalization of serum aminotransferases. INTRON A therapy resulted in the loss of serum HBsAg in some responding patients. Prior to initiation of INTRON A therapy, it is recommended that a liver biopsy be performed to establish the presence of chronic hepatitis and the extent of liver damage. The physician should establish that the patient has compensated liver disease. The following patient entrance criteria for compensated liver disease were used in the clinical studies and should be considered before INTRON A treatment of patients with chronic hepatitis B:

• No history of hepatic encephalopathy, variceal bleeding, ascites, or other signs of clinical decompensation

• Bilirubin Normal

• Albumin Stable and within normal limits

• Prothrombin Time Adults <3 seconds prolonged

Pediatrics ≤2 seconds prolonged • WBC ≥4000/mm3

• Platelets Adults ≥100,000/mm3

Pediatrics ≥150,000/mm3 Patients with causes of chronic hepatitis other than chronic hepatitis B or chronic hepatitis C should not be treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. CBC and platelet counts should be evaluated prior to initiation of INTRON A therapy in order to establish baselines for monitoring potential toxicity. These tests should be repeated at treatment Weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16. Liver function tests, including serum ALT, albumin and bilirubin, should be evaluated at treatment Weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16. HBeAg, HBsAg, and ALT should be evaluated at the end of therapy, as well as 3 and 6 months posttherapy, since patients may become virologic responders during the 6-month period following the end of treatment. In clinical studies in adults, 39% (15/38) of responding patients lost HBeAg 1 to 6 months following the end of INTRON A therapy. Of responding patients who lost HBsAg, 58% (7/12) did so 1-to-6 months posttreatment. A transient increase in ALT ≥2 times baseline value (flare) can occur during INTRON A therapy for chronic hepatitis B. In clinical trials in adults and pediatrics, this flare generally occurred 8 to 12 weeks after initiation of therapy and was more frequent in responders (adults 63%, 24/38; pediatrics 59%, 10/17) than in nonresponders (adults 27%, 13/48; pediatrics 35%, 19/55). However, in adults and pediatrics, elevations in bilirubin ≥3 mg/dL (≥2 times ULN) occurred infrequently (adults 2%, 2/86; pediatrics 3%, 2/72) during therapy. When ALT flare occurs, in general, INTRON A therapy should be continued unless signs and symptoms of liver failure are observed. During ALT flare, clinical symptomatology and liver function tests including ALT, prothrombin time, alkaline phosphatase, albumin, and bilirubin, should be monitored at approximately 2-week intervals (see WARNINGS).

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CONTRAINDICATIONS INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to interferon alfa or any component of the injection. REBETRON Combination Therapy containing INTRON A and REBETOL (ribavirin, USP) Capsules must not be used by women who are pregnant or by men whose female partners are pregnant. Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of patients taking combination INTRON A/REBETOL therapy. Patients with autoimmune hepatitis must not be treated with combination INTRON A/REBETOL therapy. See REBETRON Combination Therapy package insert for additional information. WARNINGS General Moderate to severe adverse experiences may require modification of the patient's dosage regimen or in some cases, termination of INTRON A therapy. Because of the fever and other "flu-like" symptoms associated with INTRON A administration, it should be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone to ketoacidosis. Caution should also be observed in patients with coagulation disorders (eg, thrombophlebitis, pulmonary embolism) or severe myelosuppression. INTRON A therapy should be used cautiously in patients with a history of cardiovascular disease. Those patients with a history of myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorder who require INTRON A therapy should be closely monitored (see Laboratory Tests). Cardiovascular adverse experiences, which include hypotension, arrhythmia, or tachycardia of 150 beats per minute or greater, and rarely cardiomyopathy and myocardial infarction, have been observed in some INTRON A treated patients. Some patients with these adverse events had no history of cardiovascular disease. Transient cardiomyopathy was reported in approximately 2% of the AIDS-Related Kaposi's Sarcoma patients treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. Hypotension may occur during INTRON A administration, or up to 2 days posttherapy, and may require supportive therapy including fluid replacement to maintain intravascular volume. Supraventricular arrhythmias occurred rarely and appeared to be correlated with preexisting conditions and prior therapy with cardiotoxic agents. These adverse experiences were controlled by modifying the dose or discontinuing treatment, but may require specific additional therapy. DEPRESSION AND SUICIDAL BEHAVIOR INCLUDING SUICIDAL IDEATION, SUICIDAL ATTEMPTS, AND COMPLETED SUICIDES HAVE BEEN REPORTED IN ASSOCIATION WITH TREATMENT WITH ALFA INTERFERONS, INCLUDING INTRON A THERAPY. Patients with a preexisting psychiatric condition, especially depression, or a history of severe psychiatric disorder should not be treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection.11 INTRON A

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therapy should be discontinued for any patient developing severe depression or other psychiatric disorder during treatment. Obtundation and coma have also been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses. While these effects are usually rapidly reversible upon discontinuation of therapy, full resolution of symptoms has taken up to 3 weeks in a few severe episodes. Narcotics, hypnotics, or sedatives may be used concurrently with caution and patients should be closely monitored until the adverse effects have resolved. Bone marrow toxicity INTRON A therapy suppresses bone marrow function and may result in severe cytopenias including very rare events of aplastic anemia. It is advised that complete blood counts (CBC) be obtained pretreatment and monitored routinely during therapy (see PRECAUTIONS: Laboratory Tests). INTRON A therapy should be discontinued in patients who develop severe decreases in neutrophil (<0.5 x 109/L) or platelet counts (<25 x 109/L) (see DOSAGE AND ADMINISTRATION: Guidelines for Dose Modification). Ophthalmologic Disorders Decrease or loss of vision, retinopathy including macular edema, retinal artery or vein thrombosis, retinal hemorrhages and cotton wool spots; optic neuritis and papilledema may be induced or aggravated by treatment with Interferon alfa-2b or other alpha interferons. All patients should receive an eye examination at baseline. Patients with pre-existing ophthalmologic disorders (eg, diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during interferon alpha treatment. Any patient who develops ocular symptoms should receive a prompt and complete eye examination. Interferon alfa-2b treatment should be discontinued in patients who develop new or worsening ophthalmologic disorders. Infrequently, patients receiving INTRON A therapy developed thyroid abnormalities, either hypothyroid or hyperthyroid. The mechanism by which INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection may alter thyroid status is unknown. Patients with preexisting thyroid abnormalities whose thyroid function cannot be maintained in the normal range by medication should not be treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. Prior to initiation of INTRON A therapy, serum TSH should be evaluated. Patients developing symptoms consistent with possible thyroid dysfunction during the course of INTRON A therapy should have their thyroid function evaluated and appropriate treatment instituted. Therapy should be discontinued for patients developing thyroid abnormalities during treatment whose thyroid function cannot be normalized by medication. Discontinuation of INTRON A therapy has not always reversed thyroid dysfunction occurring during treatment. Hepatotoxicity, including fatality, has been observed in interferon alfa treated patients, including those treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. Any patient developing liver function abnormalities during treatment should be monitored closely and if appropriate, treatment should be discontinued. Pulmonary infiltrates, pneumonitis and pneumonia, including fatality, have been observed in interferon alfa treated patients, including those treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. The etiologic explanation for these pulmonary findings has yet to be established. Any patient developing fever, cough, dyspnea, or other respiratory symptoms should have a chest X-ray taken. If

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the chest X-ray shows pulmonary infiltrates or there is evidence of pulmonary function impairment, the patient should be closely monitored and, if appropriate, interferon alfa treatment should be discontinued. While this has been reported more often in patients with chronic hepatitis C treated with interferon alfa, it has also been reported in patients with oncologic diseases treated with interferon alfa. Rare cases of autoimmune diseases including thrombocytopenia, vasculitis, Raynaud’s phenomenon, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, and rhabdomyolysis have been observed in patients treated with alfa interferons, including patients treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. In very rare cases the event resulted in fatality. The mechanism by which these events developed and their relationship to interferon alfa therapy is not clear. Any patient developing an autoimmune disorder during treatment should be closely monitored and, if appropriate, treatment should be discontinued. Diabetes mellitus and hyperglycemia have been observed rarely in patients treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. Symptomatic patients should have their blood glucose measured and followed up accordingly. Patients with diabetes mellitus may require adjustment of their antidiabetic regimen. The powder formulations of this product contain albumin, a derivative of human blood. Based on effective donor screening and product manufacturing processes, it carries an extremely remote risk for transmission of viral diseases. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been identified for albumin. AIDS-Related Kaposi's Sarcoma INTRON A therapy should not be used for patients with rapidly progressive visceral disease (see CLINICAL PHARMACOLOGY). Also of note, there may be synergistic adverse effects between INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection and zidovudine. Patients receiving concomitant zidovudine have had a higher incidence of neutropenia than that expected with zidovudine alone. Careful monitoring of the WBC count is indicated in all patients who are myelosuppressed and in all patients receiving other myelosuppressive medications. The effects of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection when combined with other drugs used in the treatment of AIDS-Related disease are unknown. Chronic Hepatitis C and Chronic Hepatitis B Patients with decompensated liver disease, autoimmune hepatitis or a history of autoimmune disease, and patients who are immunosuppressed transplant recipients should not be treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection. There are reports of worsening liver disease, including jaundice, hepatic encephalopathy, hepatic failure, and death following INTRON A therapy in such patients. Therapy should be discontinued for any patient developing signs and symptoms of liver failure. Chronic hepatitis B patients with evidence of decreasing hepatic synthetic functions, such as decreasing albumin levels or prolongation of prothrombin time, who nevertheless meet the entry criteria to start therapy, may be at increased risk of

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clinical decompensation if a flare of aminotransferases occurs during INTRON A treatment. In such patients, if increases in ALT occur during INTRON A therapy for chronic hepatitis B, they should be followed carefully including close monitoring of clinical symptomatology and liver function tests, including ALT, prothrombin time, alkaline phosphatase, albumin, and bilirubin. In considering these patients for INTRON A therapy, the potential risks must be evaluated against the potential benefits of treatment.

REBETRON Combination Therapy containing INTRON A and REBETOL (ribavirin, USP) Capsules was associated with hemolytic anemia. Hemoglobin <10 g/dL was observed in approximately 10% of patients in clinical trials. Anemia occurred within 1 to 2 weeks of initiation of ribavirin therapy. REBETRON Combination Therapy containing INTRON A and REBETOL (ribavirin, USP) is not recommended in patients with severe renal impairment and should be used with caution in patients with moderate renal impairment. See REBETRON Combination Therapy package insert for additional information. PRECAUTIONS General Acute serious hypersensitivity reactions (eg, urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) have been observed rarely in INTRON A treated patients; if such an acute reaction develops, the drug should be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted. Transient rashes have occurred in some patients following injection, but have not necessitated treatment interruption. While fever may be related to the flu-like syndrome reported commonly in patients treated with interferon, other causes of persistent fever should be ruled out. There have been reports of interferon, including INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection, exacerbating preexisting psoriasis and sarcoidosis as well as development of new sarcoidosis. Therefore, INTRON A therapy should be used in these patients only if the potential benefit justifies the potential risk. Variations in dosage, routes of administration, and adverse reactions exist among different brands of interferon. Therefore, do not use different brands of interferon in any single treatment regimen. Triglycerides Elevated triglyceride levels have been observed in patients treated with interferons including INTRON A therapy. Elevated triglyceride levels should be managed as clinically appropriate. Hypertriglyceridemia may result in pancreatitis. Discontinuation of INTRON A therapy should be considered for patients with persistently elevated triglycerides (eg, triglycerides >1000 mg/dL) associated with symptoms of potential pancreatitis, such as abdominal pain, nausea, or vomiting. Drug Interactions Interactions between INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection and other drugs have not been fully evaluated. Caution should be exercised when administering INTRON A therapy in combination with other potentially myelosuppressive agents such as zidovudine. Concomitant use of alfa

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interferon and theophylline decreases theophylline clearance resulting in a 100% increase in serum theophylline levels. Information for Patients Patients receiving INTRON A alone or in combination with REBETOL should be informed of the risks and benefits associated with treatment and should be instructed on proper use of the product. To supplement your discussion with a patient, you may wish to provide patients with a copy of the Medication Guide. Patients should be informed of, and advised to seek medical attention for symptoms indicative of serious adverse reactions associated with this product. Such adverse reactions may include depression (suicidal ideation), cardiovascular (chest pain), ophthalmologic toxicity (decrease in/or loss of vision), pancreatitis or colitis (severe abdominal pain) and cytopenias (high persistent fevers, bruising, dyspnea). Patients should be advised that some side effects such as fatigue and decreased concentration might interfere with the ability to perform certain tasks. Patients who are taking INTRON A in combination with REBETOL must be thoroughly informed of the risks to a fetus. Female patients and female partners of male patients must be told to use two forms of birth control during treatment and for six months after therapy is discontinued.(see MEDICATION GUIDE). Patients should be advised to remain well hydrated during the initial stages of treatment and that use of an antipyretic may ameliorate some of the flu-like symptoms. If a decision is made to allow a patient to self-administer INTRON A, a puncture resistant container for the disposal of needles and syringes should be supplied. Patients self-administering INTRON A should be instructed on the proper disposal of needles and syringes and cautioned against reuse. Laboratory Tests In addition to those tests normally required for monitoring patients, the following laboratory tests are recommended for all patients on INTRON A therapy, prior to beginning treatment and then periodically thereafter.

• Standard hematologic tests - including hemoglobin, complete and differential white blood cell counts, and platelet count

• Blood chemistries - electrolytes, liver function tests, and TSH Those patients who have preexisting cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer should have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment. Mild to moderate leukopenia and elevated serum liver enzyme (SGOT) levels have been reported with intralesional administration of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (see ADVERSE REACTIONS); therefore, the monitoring of these laboratory parameters should be considered. Baseline chest x-rays are suggested and should be repeated if clinically indicated.

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For malignant melanoma patients, WBC count and liver function tests should be monitored weekly during the induction phase of therapy and monthly during the maintenance phase of therapy. For specific recommendations in chronic hepatitis C and chronic hepatitis B, see INDICATIONS AND USAGE. Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Studies with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection have not been performed to determine carcinogenicity. Interferon may impair fertility. In studies of interferon administration in nonhuman primates, menstrual cycle abnormalities have been observed. Decreases in serum estradiol and progesterone concentrations have been reported in women treated with human leukocyte interferon.12 Therefore, fertile women should not receive INTRON A therapy unless they are using effective contraception during the therapy period. INTRON A therapy should be used with caution in fertile men. Mutagenicity studies have demonstrated that INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection is not mutagenic. Studies in mice (0.1, 1.0 million IU/day), rats (4, 20, 100 million IU/kg/day), and cynomolgus monkeys (1.1 million IU/kg/day; 0.25, 0.75, 2.5 million IU/kg/day) injected with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection for up to 9 days, 3 months, and 1 month, respectively, have revealed no evidence of toxicity. However, in cynomolgus monkeys (4, 20, 100 million IU/kg/day) injected daily for 3 months with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection toxicity was observed at the mid and high doses and mortality was observed at the high dose. However, due to the known species-specificity of interferon, the effects in animals are unlikely to be predictive of those in man. INTRON A in combination with REBETOL (ribavirin, USP) Capsules should be used with caution in fertile men. See the REBETRON Combination Therapy package insert for additional information. Pregnancy Category C INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 15 and 30 million IU/kg (estimated human equivalent of 5 and 10 million IU/kg, based on body surface area adjustment for a 60-kg adult). There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. INTRON A therapy should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Pregnancy Category X applies to REBETRON Combination Therapy containing INTRON A and REBETOL (ribavirin, USP) Capsules (see CONTRAINDICATIONS). See REBETRON Combination Therapy package insert for additional information Nursing Mothers It is not known whether this drug is excreted in human milk. However, studies in mice have shown that mouse interferons are excreted into the milk. Because of the potential for serious adverse reactions from the drug in nursing

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infants, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue INTRON A therapy, taking into account the importance of the drug to the mother. Pediatric Use General Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 18 years have not been established for indications other than chronic hepatitis B. Chronic Hepatitis B Safety and effectiveness in pediatric patients ranging in age from 1 to 17 years have been established based upon one controlled clinical trial (see CLINICAL PHARMACOLOGY, INDICATIONS AND USAGE, DOSAGE AND ADMINISTRATION; Chronic Hepatitis B). Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 1 year have not been established. ADVERSE REACTIONS General The adverse experiences listed below were reported to be possibly or probably related to INTRON A therapy during clinical trials. Most of these adverse reactions were mild to moderate in severity and were manageable. Some were transient and most diminished with continued therapy. The most frequently reported adverse reactions were “flu-like” symptoms, particularly fever, headache, chills, myalgia, and fatigue. More severe toxicities are observed generally at higher doses and may be difficult for patients to tolerate. In addition, the following spontaneous adverse experiences have been reported during the marketing surveillance of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection: nephrotic syndrome, pancreatitis, psychosis including hallucinations, renal failure, and renal insufficiency. Very rarely, INTRON A used alone or in combination with REBETOL (ribavirin, USP) Capsules may be associated with aplastic anemia. Rarely sarcoidosis or exacerbation of sarcoidosis has been reported.

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Treatment-Related Adverse Experiences By Indication Dosing Regimens

Percentage (%) of Patients*

MALIGNANT MELANOMA

FOLLICULARLYMPHOMA

HAIRY CELLLEUKEMIA

CONDYLOMATA

ACUMINATA

AIDS-RELATED

KAPOSI’S SARCOMA

CHRONIC

HEPATITIS Cװ

CHRONIC

HEPATITIS B Adults Pediatrics 20 MIU/m2

Induction (IV) 10 MIU/m2

Maintenance (SC)

5 MIU

TIW/SC

2 MIU/m2

TIW/SC

1

MIU/lesion

30 MIU/m2

TIW/SC

35

MIU QD/SC

3

MIU TIW

5

MIUQD

10

MIU TIW

6

MIU/m2 TIW

ADVERSE EXPERIENCE N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116 Application-Site Disorders 20 injection site inflammation

-- 1 -- -- -- -- 5 3 -- --

other (≤5%) burning, injection site bleeding, injection site pain, injection site reaction (5% in chronic hepatitis B pediatrics), itching Blood Disorders (<5%) anemia, anemia hypochromic, granulocytopenia, hemolytic anemia, leukopenia, lymphocytosis, neutropenia (9% in chronic hepatitis B pediatrics, 14% in

chronic hepatitis B pediatrics), thrombocytopenia (10% in chronic hepatitis C) (bleeding 8% in malignant melanoma), thrombocytopenia purpura Body as a Whole facial edema -- 1 -- <1 -- 10 <1 3 1 <1 weight decrease 3 13 <1 <1 5 3 10 2 5 3 other (≤5%) allergic reaction, cachexia, dehydration, earache, hernia, edema, hypercalcemia, hyperglycemia, hypothermia, inflammation nonspecific, lymphadenitis,

lymphadenopathy, mastitis, periorbital edema, poor peripheral circulation, peripheral edema (6% in follicular lymphoma), phlebitis superficial, scrotal/penile edema, thirst, weakness, weight increase

Cardiovascular System Disorders (<5%)

angina, arrhythmia, atrial fibrillation, bradycardia, cardiac failure, cardiomegaly, cardiomyopathy, coronary artery disorder, extrasystoles, heart valve disorder, hematoma, hypertension (9% in chronic hepatitis C), hypotension, palpitations, phlebitis, postural hypotension, pulmonary embolism, Raynaud’s disease, tachycardia, thrombosis, varicose vein

Endocrine System Disorders (<5%)

aggravation of diabetes mellitus, goiter, gynecomastia, hyperglycemia, hyperthyroidism, hypertriglyceridemia, hypothyroidism, virilism

Flu-like Symptoms fever 81 56 68 56 47 55 34 66 86 94 headache 62 21 39 47 36 21 43 61 44 57 chills 54 -- 46 45 -- -- -- -- -- -- myalgia 75 16 39 44 34 28 43 59 40 27 fatigue 96 8 61 18 84 48 23 75 69 71 increased sweating 6 13 8 2 4 21 4 1 1 3 asthenia -- 63 7 -- 11 -- 40 5 15 5 rigors 2 7 -- -- 30 14 16 38 42 30 arthralgia 6 8 8 9 -- 3 16 19 8 15 dizziness 23 -- 12 9 7 24 9 13 10 8 influenza-like symptoms 10 18 37 -- 45 79 26 5 -- <1 back pain -- 15 19 6 1 3 -- -- -- --

23

Treatment-Related Adverse Experiences By Indication Dosing Regimens

Percentage (%) of Patients*

MALIGNANT MELANOMA

FOLLICULARLYMPHOMA

HAIRY CELLLEUKEMIA

CONDYLOMATA

ACUMINATA

AIDS-RELATED

KAPOSI’S SARCOMA

CHRONIC

HEPATITIS Cװ

CHRONIC

HEPATITIS B Adults Pediatrics 20 MIU/m2

Induction (IV) 10 MIU/m2

Maintenance (SC)

5 MIU

TIW/SC

2 MIU/m2

TIW/SC

1

MIU/lesion

30 MIU/m2

TIW/SC

35

MIU QD/SC

3

MIU TIW

5

MIUQD

10

MIU TIW

6

MIU/m2 TIW

ADVERSE EXPERIENCE N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116 dry mouth 1 2 19 -- 22 28 5 6 5- -- chest pain 2 8 <1 <1 1 28 4 4 -- -- malaise 6 -- -- 14 5 -- 13 9 6 3 pain (unspecified) 15 9 18 3 3 3 -- -- -- -- other (<5%) chest pain substernal, hyperthermia, rhinitis, rhinorrhea Gastrointestinal System Disorders

diarrhea 35 19 18 2 18 45 13 19 8 12 anorexia 69 21 19 1 38 41 14 43 53 43 nausea 66 24 21 17 28 21 19 50 33 18 taste alteration 24 2 13 <1 5 7 2 10 -- -- abdominal pain 2 20 <5 1 5 21 16 5 4 23 loose stools -- 1 -- <1 -- 10 2 2 -- 2 vomiting † 32 6 2 11 14 8 7 10 27 constipation 1 14 <1 -- 1 10 4 5 -- 2 gingivitis 2‡ 7‡ -- -- -- 14 -- 1 -- -- dyspepsia -- 2 -- 2 4 -- 7 3 8 3 other (<5%) abdominal ascites, abdominal distension, colitis, dysphagia, eructation, esophagitis, flatulence, gallstones, gastric ulcer, gastritis, gastroenteritis,

gastrointestinal disorder (7% in follicular lymphoma), gastrointestinal hemorrhage, gastrointestinal mucosal discoloration, gingival bleeding, gum hyperplasia, halitosis, hemorrhoids, increased appetite, increased saliva, intestinal disorder, melena, mouth ulceration, mucositis, oral hemorrhage, oral leukoplakia, rectal bleeding after stool, rectal hemorrhage, stomatitis, stomatitis ulcerative, taste loss, tongue disorder, tooth disorder

Liver and Biliary System Disorders (<5%)

abnormal hepatic function tests, biliary pain, bilirubinemia, hepatitis, increased lactate dehydrogenase, increased transaminases (SGOT/SGPT) (elevated SGOT 63% in malignant melanoma and 24% in follicular lymphoma), jaundice, right upper quadrant pain (15% in chronic hepatitis C), and very rarely, hepatic encephalopathy, hepatic failure, and death

Musculoskeletal System Disorders

musculoskeletal pain -- 18 -- -- -- -- 21 9 1 10 Other (<5%) arteritis, arthritis, arthritis aggravated, arthrosis, bone disorder, bone pain, carpal tunnel syndrome, hyporeflexia, leg cramps, muscle atrophy, muscle

weakness, polyarteritis nodosa, tendinitis, rheumatoid arthritis, spondylitis Nervous System and

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Treatment-Related Adverse Experiences By Indication Dosing Regimens

Percentage (%) of Patients*

MALIGNANT MELANOMA

FOLLICULARLYMPHOMA

HAIRY CELLLEUKEMIA

CONDYLOMATA

ACUMINATA

AIDS-RELATED

KAPOSI’S SARCOMA

CHRONIC

HEPATITIS Cװ

CHRONIC

HEPATITIS B Adults Pediatrics 20 MIU/m2

Induction (IV) 10 MIU/m2

Maintenance (SC)

5 MIU

TIW/SC

2 MIU/m2

TIW/SC

1

MIU/lesion

30 MIU/m2

TIW/SC

35

MIU QD/SC

3

MIU TIW

5

MIUQD

10

MIU TIW

6

MIU/m2 TIW

ADVERSE EXPERIENCE N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116 Psychiatric Disorders depression 40 9 6 3 9 28 19 17 6 4 paresthesia 13 13 6 1 3 21 5 6 3 <1 impaired concentration -- 1 -- <1 3 14 3 8 5 3 amnesia § 1 <5 -- -- 14 -- -- -- -- confusion 8 2 <5 4 12 10 1 -- -- 2 hypoesthesia -- 1 <5 1 -- 10 -- -- -- -- irritability 1 1 -- -- -- -- 13 16 12 22 somnolence 1 2 <5 3 3 -- 33¶ 14 9 5 anxiety 1 9 5 <1 1 3 5 2 -- 3 insomnia 5 4 -- <1 3 3 12 11 6 8 nervousness 1 1 -- 1 -- 3 2 3 -- 3 decreased libido 1 1 <5 -- -- -- 1 5 1 -- other (<5%) abnormal coordination, abnormal dreaming, abnormal gait, abnormal thinking, aggravated depression, aggressive reaction, agitation (7% in chronic

hepatitis B pediatrics), alcohol intolerance, apathy, aphasia, ataxia, Bell’s palsy, CNS dysfunction, coma, convulsions, delirium, dysphonia, emotional lability, extrapyramidal disorder, feeling of ebriety, flushing, hearing disorder, hearing impairment, hot flashes, hyperesthesia, hyperkinesia, hypertonia, hypokinesia, impaired consciousness, labyrinthine disorder, loss of consciousness, manic depression, manic reaction, migraine, neuralgia, neuritis, neuropathy, neurosis, paresis, paroniria, parosmia, personality disorder, polyneuropathy, psychosis, speech disorder, stroke, suicidal ideation, suicide attempt, syncope, tinnitus, tremor, twitching, vertigo (8% in follicular lymphoma)

Reproduction System Disorders (<5%)

amenorrhea (12% in follicular lymphoma), dysmenorrhea, impotence, leukorrhea, menorrhagia, menstrual irregularity, pelvic pain, penis disorder, sexual dysfunction, uterine bleeding, vaginal dryness

Resistance Mechanism Disorders

moniliasis -- 1 -- <1 -- 17 -- -- -- -- herpes simplex 1 2 -- 1 -- 3 1 5 -- -- other (<5%) abscess, conjunctivitis, fungal infection, hemophilus, herpes zoster, infection, infection bacterial, infection nonspecific (7% follicular lymphoma), infection

parasitic, otitis media, sepsis, stye, trichomonas, upper respiratory tract infection, viral infection (7% in chronic hepatitis C) Respiratory System Disorders

dyspnea 15 14 <1 -- 1 34 3 5 -- --

25

Treatment-Related Adverse Experiences By Indication Dosing Regimens

Percentage (%) of Patients*

MALIGNANT MELANOMA

FOLLICULARLYMPHOMA

HAIRY CELLLEUKEMIA

CONDYLOMATA

ACUMINATA

AIDS-RELATED

KAPOSI’S SARCOMA

CHRONIC

HEPATITIS Cװ

CHRONIC

HEPATITIS B Adults Pediatrics 20 MIU/m2

Induction (IV) 10 MIU/m2

Maintenance (SC)

5 MIU

TIW/SC

2 MIU/m2

TIW/SC

1

MIU/lesion

30 MIU/m2

TIW/SC

35

MIU QD/SC

3

MIU TIW

5

MIUQD

10

MIU TIW

6

MIU/m2 TIW

ADVERSE EXPERIENCE N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116 coughing 6 13 <1 -- -- 31 1 4 -- 5 pharyngitis 2 8 <5 1 1 31 3 7 1 7 sinusitis 1 4 -- -- -- 21 2 -- -- -- nonproductive coughing 2 7 -- -- -- 14 0 1 -- -- nasal congestion 1 7 -- 1 -- 10 <1 4 -- -- other (≤5%) asthma, bronchitis (10% in follicular lymphoma), bronchospasm, cyanosis, epistaxis (7% in chronic hepatitis B pediatrics), hemoptysis, hypoventilation,

laryngitis, lung fibrosis, pleural effusion, orthopnea, pleural pain, pneumonia, pneumonitis, pneumothorax, rales, respiratory disorder, respiratory insufficiency, sneezing, tonsillitis, tracheitis, wheezing

Skin and Appendages Disorders

dermatitis 1 -- 8 -- -- -- 2 1 -- -- alopecia 29 23 8 -- 12 31 28 26 38 17 pruritus -- 10 11 1 7 -- 9 6 4 3 rash 19 13 25 -- 9 10 5 8 1 5 dry skin 1 3 9 -- 9 10 4 3 -- <1 other (<5%) abnormal hair texture, acne, cellulitis, cyanosis of the hand, cold and clammy skin, dermatitis lichenoides, eczema, epidermal necrolysis, erythema,

erythema nodosum, folliculitis, furunculosis, increased hair growth, lacrimal gland disorder, lacrimation, lipoma, maculopapular rash, melanosis, nail disorders, nontherapetic cold sores, pallor, peripheral ischemia, photosensitivity, pruritus genital, psoriasis, psoriasis aggravated, purpura (5% in chronic hepatitis C), rash erythematous, sebaceous cyst, skin depigmentation, skin discoloration, skin nodule, urticaria, vitiligo

Urinary System Disorders (<5%)

albumin/protein in urine, cystitis, dysuria, hematuria, incontinence, increased BUN, micturition disorder, micturition frequency, nocturia, polyuria (10% in follicular lymphoma), renal insufficiency, urinary tract infection (5% in chronic hepatitis C)

Vision Disorders (<5%) abnormal vision, blurred vision, diplopia, dry eyes, eye pain, nystagmus, photophobia * Dash (--) indicates not reported † Vomiting was reported with nausea as a single term ‡ Includes stomatitis/mucositis § Amnesia was reported with confusion as a single term Percentages based upon a summary of all adverse events during 18 to 24 months of treatment װ¶ Predominantly lethargy

26

Hairy Cell Leukemia The adverse reactions most frequently reported during clinical trials in 145 patients with hairy cell leukemia were the “flu-like” symptoms of fever (68%), fatigue (61%), and chills (46%). Malignant Melanoma The INTRON A dose was modified because of adverse events in 65% (n=93) of the patients. INTRON A therapy was discontinued because of adverse events in 8% of the patients during induction and 18% of the patients during maintenance. The most frequently reported adverse reaction was fatigue which was observed in 96% of patients. Other adverse reactions that were recorded in >20% of INTRON A treated patients included neutropenia (92%), fever (81%) myalgia (75%), anorexia (69%), vomiting/nausea (66%), increased SGOT (63%), headache (62%), chills (54%), depression (40%), diarrhea (35%), alopecia (29%), altered taste sensation (24%), dizziness/vertigo (23%), and anemia (22%). Adverse reactions classified as severe or life-threatening (ECOG Toxicity Criteria grade 3 or 4) were recorded in 66% and 14% of INTRON A treated patients, respectively. Severe adverse reactions recorded in >10% of INTRON A treated patients included neutropenia/leukopenia (26%), fatigue (23%), fever (18%), myalgia (17%), headache (17%), chills (16%), and increased SGOT (14%). Grade 4 fatigue was recorded in 4% and grade 4 depression was recorded in 2% of INTRON A treated patients. No other grade 4 AE was reported in more than 2 INTRON A treated patients. Lethal hepatotoxicity occurred in 2 INTRON A treated patients early in the clinical trial. No subsequent lethal hepatotoxicity were observed with adequate monitoring of liver function tests (see PRECAUTIONS - Laboratory Tests). Follicular Lymphoma Ninety-six percent of patients treated with CHVP plus INTRON A therapy and 91% of patients treated with CHVP alone reported an adverse event of any severity. Asthenia, fever, neutropenia, increased hepatic enzymes, alopecia, headache, anorexia, “flu-like” symptoms, myalgia, dyspnea, thrombocytopenia, paresthesia, and polyuria occurred more frequently in the CHVP plus INTRON A treated patients than in patients treated with CHVP alone. Adverse reactions classified as severe or life threatening (World Health Organization grade 3 or 4) recorded in >5% of CHVP plus INTRON A treated patients included neutropenia (34%), asthenia (10%), and vomiting (10%). The incidence of neutropenic infection was 6% in CHVP plus INTRON A vs 2% in CHVP alone. One patient in each treatment group required hospitalization. Twenty-eight percent of CHVP plus INTRON A treated patients had a temporary modification/interruption of their INTRON A therapy, but only 13 patients (10%) permanently stopped INTRON A therapy because of toxicity. There were 4 deaths on study; two patients committed suicide in the CHVP plus INTRON A arm and two patients in the CHVP arm had unwitnessed sudden death. Three patients with hepatitis B (one of whom also had alcoholic cirrhosis) developed hepatotoxicity leading to discontinuation of INTRON A. Other reasons for discontinuation included intolerable asthenia (5/135), severe flu symptoms (2/135), and one patient each with exacerbation of ankylosing spondylitis, psychosis, and decreased ejection fraction.

27

Condylomata Acuminata Eighty-eight percent (311/352) of patients treated with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection for condylomata acuminata who were evaluable for safety, reported an adverse reaction during treatment. The incidence of the adverse reactions reported increased when the number of treated lesions increased from one to five. All 40 patients who had five warts treated, reported some type of adverse reaction during treatment. Adverse reactions and abnormal laboratory test values reported by patients who were retreated were qualitatively and quantitatively similar to those reported during the initial INTRON A treatment period. AIDS-Related Kaposi's Sarcoma In patients with AIDS-Related Kaposi's Sarcoma, some type of adverse reaction occurred in 100% of the 74 patients treated with 30 million IU/m2 three times a week and in 97% of the 29 patients treated with 35 million IU per day. Of these adverse reactions, those classified as severe (World Health Organization grade 3 or 4) were reported in 27% to 55% of patients. Severe adverse reactions in the 30 million IU/m2 TIW study included: fatigue (20%), influenza-like symptoms (15%), anorexia (12%), dry mouth (4%), headache (4%), confusion (3%), fever (3%), myalgia (3%), and nausea and vomiting (1% each). Severe adverse reactions for patients who received the 35 million IU QD included: fever (24%), fatigue (17%), influenza-like symptoms (14%), dyspnea (14%), headache (10%), pharyngitis (7%), and ataxia, confusion, dysphagia, GI hemorrhage, abnormal hepatic function, increased SGOT, myalgia, cardiomyopathy, face edema, depression, emotional lability, suicide attempt, chest pain, and coughing (1 patient each). Overall, the incidence of severe toxicity was higher among patients who received the 35 million IU per day dose. Chronic Hepatitis C Two studies of extended treatment (18 to 24 months) with INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection show that approximately 95% of all patients treated experience some type of adverse event and that patients treated for extended duration continue to experience adverse events throughout treatment. Most adverse events reported are mild to moderate in severity. However, 29/152 (19%) of patients treated for 18 to 24 months experienced a serious adverse event compared to 11/163 (7%) of those treated for 6 months. Adverse events which occur or persist during extended treatment are similar in type and severity to those occurring during short-course therapy. Of the patients achieving a complete response after 6 months of therapy, 12/79 (15%) subsequently discontinued INTRON A treatment during extended therapy because of adverse events, and 23/79 (29%) experienced severe adverse events (WHO grade 3 or 4) during extended therapy. In patients using REBETRON Combination Therapy containing INTRON A and REBETOL (ribavirin, USP) Capsules the primary toxicity observed was hemolytic anemia. Reductions in hemoglobin levels occurred within the first 1 to 2 weeks of therapy. Cardiac and pulmonary events associated with anemia occurred

28

in approximately 10% of patients treated with INTRON A/REBETOL therapy. See REBETRON Combination Therapy package insert for additional information. Chronic Hepatitis B Adults In patients with chronic hepatitis B, some type of adverse reaction occurred in 98% of the 101 patients treated at 5 million IU QD and 90% of the 78 patients treated at 10 million IU TIW. Most of these adverse reactions were mild to moderate in severity, were manageable, and were reversible following the end of therapy. Adverse reactions classified as severe (causing a significant interference with normal daily activities or clinical state) were reported in 21% to 44% of patients. The severe adverse reactions reported most frequently were the “flu-like” symptoms of fever (28%), fatigue (15%), headache (5%), myalgia (4%), rigors (4%), and other severe “flu-like” symptoms which occurred in 1% to 3% of patients. Other severe adverse reactions occurring in more than one patient were alopecia (8%), anorexia (6%), depression (3%), nausea (3%), and vomiting (2%). To manage side effects, the dose was reduced or INTRON A therapy was interrupted in 25% to 38% of patients. Five percent of patients discontinued treatment due to adverse experiences. Pediatrics In pediatric patients the most frequently reported adverse events were those commonly associated with interferon treatment; flu-like symptoms (100%), gastrointestinal system disorders (46%), and nausea and vomiting (40%). Neutropenia (13%) and thrombocytopenia (3%) were also reported. None of the adverse events were life threatening. The majority were moderate to severe and resolved upon dose reduction or drug discontinuation.

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Abnormal Laboratory Test Values by Indication. Dosing Regimens

Percentage (%) of Patients

MALIGNANT MELANOMA

FOLLICULARLYMPHOMA

HAIRY CELLLEUKEMIA

CONDYLOMATA

ACUMINATA

AIDS-RELATED

KAPOSI’S SARCOMA

CHRONIC

HEPATITIS C

CHRONIC

HEPATITIS B Adults Pediatrics 20 MIU/m2

Induction (IV) 10 MIU/m2

Maintenance (SC)

5 MIU

TIW/SC

2 MIU/m2

TIW/SC

1

MIU/lesion

30 MIU/m2

TIW/SC

35

MIU QD/SC

3

MIU TIW

5

MIU QD

10

MIU TIW

6

MIU/m2 TIW

LABORATORY TESTS N=143 N=135 N=145 N=352 N=69-73 N=26-28 N=140-171 N=96-101 N=75-103 N=113-115Hemoglobin 22 8 NA -- 1 15 26¶ 32* 23* 17** White Blood Cell Count װ -- NA 17 10 22 26† 68† 34† 9† Platelet Count 15 13 NA -- 0 8 15‡ 12‡ 5‡ 1‡ Serum Creatinine 3 2 0 -- -- -- 6 3 0 3 Alkaline Phosphatase 13 -- 4 -- -- -- -- 8 4 0 Lactate Dehydrogenase 1 -- 0 -- -- -- -- -- -- -- Serum Urea Nitrogen 12 4 0 -- -- -- -- 2 0 2 SGOT 63 24 4 12 11 41 -- -- -- -- SGPT 2 -- 13 -- 10 15 -- -- -- -- Granulocyte Count • Total 92 36 NA -- 31 39 45§ 75§ 61§ 70§ • 1000-<1500/mm3 66 -- -- -- -- -- 32 30 32 43 • 750-<1000/mm3 -- 21 -- -- -- -- 10 24 18 18 • 500-<750/mm3 25 -- -- -- -- -- 1 17 9 7 • <500/mm3 1 13 -- -- -- -- 2 4 2 2

NA - Not Applicable- Patients’ initial hematologic laboratory test values were abnormal due to their condition. * Decrease of ≥2 g/dL. ** Decrease of ≥2 g/dL; 14% 2-<3 g/dL; 3% ≥3 g/dL. † Decrease to <3000/mm3. ‡ Decrease to <70,000/mm3. § Neutrophils plus bands. .White Blood Cell Count was reported as neutropenia װ¶ Decrease of ≥2 g/dL; 20% 2-<3 g/dL; 6% ≥3 g/dL.

30

OVERDOSAGE There is limited experience with overdosage. Postmarketing surveillance includes reports of patients receiving a single dose as great as 10 times the recommended dose. In general, the primary effects of an overdose are consistent with the effects seen with therapeutic doses of interferon alfa-2b. Hepatic enzyme abnormalities, renal failure, hemorrhage, and myocardial infarction have been reported with single administration overdoses and/or with longer durations of treatment than prescribed (see ADVERSE REACTIONS). Toxic effects after ingestion of interferon alfa-2b are not expected because interferons are poorly absorbed orally. Consultation with a poison center is recommended. Treatment. There is no specific antidote for interferon alfa-2b. Hemodialysis and peritoneal dialysis are not considered effective for treatment of overdose. DOSAGE AND ADMINISTRATION General IMPORTANT: INTRON A Interferon alfa-2b, is supplied as 1) Powder for Injection/Reconstitution; 2) Solution for Injection in Vials; 3) Solution for Injection in Multidose Pens. Not all dosage forms and strengths are appropriate for some indications. It is important that you carefully read the instructions below for the indication you are treating to ensure you are using an appropriate dosage form and strength. To enhance the tolerability of INTRON A, injections should be administered in the evening when possible. To reduce the incidence of certain adverse reactions, acetaminophen may be administered at the time of injection. Hairy Cell Leukemia (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose for the treatment of hairy cell leukemia is 2 million IU/m2 administered intramuscularly or subcutaneously 3 times a week for up to 6 months. Patients with platelet counts of less than 50,000/mm3 should not be administered INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection intramuscularly, but instead by subcutaneous administration. Patients who are responding to therapy may benefit from continued treatment.

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Dosage Forms for this Indication

Dosage Form Concentration Route Fixed Doses Powder 10 MIU (single

use) 10 MIU/ml IM, SC N/A

Solution 10 MIU (single use)

10 MIU/ml SC N/A

Solution 18 MIU multidose

6MIU/ML IM, SC N/A

Solution 25 MIU multidose

10 MIU/ml IM, SC N/A

Pen 3 MIU/dose multidose

15 MIU/ml SC 1.5, 3.0, 4.5

Pen 5 MIU/dose multidose

25 MIU/ml SC 2.5, 5.0

NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Dose adjustment:

• If severe adverse reactions develop, the dosage should be modified (50% reduction) or therapy should be temporarily withheld until the adverse reactions abate and then resume at 50% (1 MIU/m2 TIW).

• If severe adverse reactions persist or recur following dosage adjustment, INTRON A should be permanently discontinued.

• INTRON A should be discontinued for progressive disease or failure to respond after six month of treatment

Malignant Melanoma (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, General) INTRON A adjuvant treatment of malignant melanoma is given in two phases, induction and maintenance. Induction Recommended Dose: The recommended daily dose of INTRON A in induction is 20 million IU/m2 as an intravenous infusion, over 20 minutes, 5 consecutive days per week, for 4 weeks (see Dose Adjustments below).

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route Powder 10 MIU 10 MIU/ml IV Powder 18 MIU 18 MIU/ml IV Powder 50 MIU 50 MIU/ml IV

NOTE: INTRON A Solution for Injection in Vials or Multidose Pens is NOT recommended for intravenous administration and should not be used for the induction phase of malignant melanoma. NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Dose adjustment:

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NOTE: Regular laboratory testing should be performed to monitor laboratory abnormalities for the purpose of dose modifications (see PRECAUTIONS-Laboratory Tests).

• INTRON A should be withheld for severe adverse reactions, including granulocyte counts >250mm3 but <500mm3 or SGPT/SGOT >5-10x upper limit of normal, until adverse reactions abate. INTRON A treatment should be restarted at 50% of the previous dose.

• INTRON A should be permanently discontinued for: o Toxicity that does not abate after withholding INTRON A o Severe adverse reactions which recur in patients receiving reduced

doses of INTRON A o Granulocyte count <250mm3 or SGPT/SGOT of >10x upper limit of

normal Maintenance Recommended Dose: The recommended dose of INTRON A for maintenance is 10 million IU/m2 as a subcutaneous injection three times per week for 48 weeks (see Dose adjustment below).

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route Fixed Doses

Powder 10 MIU (single dose)*

10 MIU/ml SC

Powder 18 MIU (single dose)**

18 MIU/ml SC

Solution 10 MIU 10 MIU/ml SC Solution 18 MIU

multidose 6 MIU/ml SC

Solution 25 MIU multidose

10 MIU/ml SC

Pen 3 MIU/dose Multidose*

15 MIU/ml SC 4.5, 6.0

Pen 5 MIU/dose Multidose

25 MIU/ml SC 7.5, 10.0

Pen 10 MIU/dose Multidose

50 MIU/ml SC 10.0, 15.0, 20.0

*Patients receiving 50% dose reduction only **Patients receiving full dose only

NOTE: INTRON A powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Dose adjustment: NOTE: Regular laboratory testing should be performed to monitor laboratory abnormalities for the purpose of dose modifications (see PRECAUTIONS-Laboratory Tests).

• INTRON A should be withheld for severe adverse reactions, including granulocyte counts >250mm3 but <500mm3 or SGPT/SGOT >5-10x upper limit of normal, until adverse reactions abate. INTRON A treatment should be restarted at 50% of the previous dose.

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• INTRON A should be permanently discontinued for: o Toxicity that does not abate after withholding INTRON A o Severe adverse reactions which recur in patients receiving reduced

doses of INTRON A o Granulocyte count <250mm3 or SGPT/SGOT of >10x upper limit of

normal Follicular Lymphoma (see DOSAGE and ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose of INTRON A for the treatment of follicular lymphoma is 5 million IU subcutaneously three times per week for up to 18 months in conjunction with anthracycline-containing chemotherapy regimen and following completion of the chemotherapy regimen.

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route Fixed Doses

Powder 10 MIU (single dose)

10 MIU/ml SC

Solution 10 MIU (single dose)

10 MIU/ml SC

Solution 18 MIU multidose

6 MIU/ml SC

Solution 25 MIU multidose

10 MIU/ml SC

Pen 5 MIU/dose multidose

25 MIU/ml SC 2.5, 5.0

Pen 10 MIU/dose multidose

50 MIU/ml SC 5.0

NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Dose adjustment:

• Doses of myelosuppressive drugs were reduced by 25% from a full-dose CHOP regimen, and cycle length increased by 33% (eg. From 21 to 28 days when alfa interferon was added to the regimen.

• Delay chemotherapy cycle if neutrophil count was <1500/mm3 or platelet count was <75, 000/mm3

• INTRON A should be permanently discontinued if SGOT exceeds >5x the upper limit of normal or serum creatinine >2.0 mg/dl (see WARNINGS).

• Administration of INTRON A therapy should be withheld for a neutrophil count <1000/mm3, or a platelet count <50,000/mm3.

• INTRON A dose should be reduced by 50% (2.5 MIU TIW) for a neutrophil count >1000/mm3, but <1500/mm3. The INTRON A dose may be re-escalated to the starting dose (5 million IU TIW) after resolution of hematologic toxicity (ANC >1500/mm3).

Condylomata Acuminata (see DOSAGE and ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose is 1.0 million IU per lesion in a maximum of 5 lesions in a single course. The lesions should be injected three times weekly on

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alternate days for 3 weeks. An additional course may be administered at 12-16 weeks.

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route

Powder 10MIU (single dose) 10 MIU/ml IL Solution 10 MIU (single dose) 10 MIU/ml IL

Solution 25 MIU multidose 10 MIU/ml IL NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. NOTE: Do not use the following formulations for this indication:

• the 18 million or 50 million IU Powder for Injection • the 18 million IU multidose INTRON A Solution for Injection • the Multidose Pens

Dose adjustment: None Technique for Injection: The injection should be administered intralesionally using a Tuberculin or similar syringe and a 25-to-30 gauge needle. The needle should be directed at the center of the base of the wart and at an angle almost parallel to the plane of the skin (approximately that in the commonly used PPD test). This will deliver the interferon to the dermal core of the lesion, infiltrating the lesion and causing a small wheal. Care should be taken not to go beneath the lesion too deeply; subcutaneous injection should be avoided, since this area is below the base of the lesion. Do not inject too superficially since this will result in possible leakage, infiltrating only the keratinized layer and no the dermal core. AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma (see DOSAGE and ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose of INTRON A for Kaposi’s Sarcoma is 30 million IU/m2/dose administered subcutaneously or intramuscularly three times a week until disease progression or maximal response has been achieved after 16 weeks of treatment. Dose reduction is frequently required (see Dose adjustment below)

Dosage Form for this Indication Dosage Form Concentration Route

Powder 50 MIU 50 MIU/ml IM, SC

NOTE: INTRON A Solutions for Injection either in vials or in multidose pens should NOT be used for AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma. NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Dose adjustment:

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• INTRON A dose should be reduced by 50% or withheld for severe adverse reactions

• INTRON A may be resumed reduced dose if severe adverse reactions abate with interruption of dosing.

• INTRON A should be permanently discontinued if severe adverse reactions persist or if they recur in patients receiving a reduced dose.

Chronic Hepatitis C (see DOSAGE and ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose of INTRON A for the treatment of chronic hepatitis C is 3 million IU three times a week (TIW) administered subcutaneously or intramuscularly. In patients tolerating therapy with normalization of ALT at 16 weeks of treatment, INTRON A therapy should be extended to 18 to 24 months (72 to 96 weeks) at 3 million IU TIW to improve the sustained response rate (see CLINICAL PHARMACOLOGY – Chronic Hepatitis C). Patients who do not normalize their ALTs after 16 weeks of therapy rarely achieve a sustained response with extension of treatment. Consideration should be given to discontinuing these patients from therapy. See REBETRON Combination Therapy package insert for dosing when used in combination with REBETOL (ribavirin, USP) Capsules.

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route Fixed Doses

Vial 18 MIU multidose 6 MIU/ml IM, SC N/A Pen 3 MIU/dose

multidose 15 MIU/ml SC 1.5, 3.0

Dose adjustment: If severe adverse reactions develop during INTRON A treatment, the dose should be modified (50% reduction) or therapy should be temporarily discontinued until the adverse reactions abate. If intolerance persists after dose adjustment, INTRON A therapy should be discontinued. Chronic Hepatitis B Adults (see DOSAGE and ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose of INTRON A for the treatment of chronic hepatitis B is 30 to 35 million IU per week, administered subcutaneously or intramuscularly, either as 5 million IU daily (QD) or as 10 million IU three times a week (TIW) for 16 weeks.

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route Fixed Doses

Powder 10 MIU (single dose)

10 MIU/ml IM, SC

Solution 10 MIU (single dose)

10 MIU/ml SC

Solution 25 MIU multidose

10 MIU/ml IM, SC

Pen 5 MIU/dose multidose

25 MIU/ml SC 2.5, 5.0, 10.0

Pen 10 MIU/dose multidose

50 MIU/ml SC 5.0, 10.0

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NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Chronic Hepatitis B Pediatrics (see DOSAGE and ADMINISTRATION, General) Dose: The recommended dose of INTRON A, Interferon alfa-2b, recombinant for Injection for the treatment of chronic hepatitis B is 3 million IU/m2 three times a week (TIW) for the first week of therapy followed by dose escalation to 6 million IU/m2 TIW (maximum of 10 million IU TIW administered subcutaneously for a total duration of 16 to 24 weeks.

Dosage Forms for this Indication Dosage Form Concentration Route Fixed Doses

Powder 10 MIU (single dose)

10 MIU/ml SC

Solution 10 MIU (single dose)

10 MIU/ml SC

Solution 25 MIU multidose

10 MIU/ml SC

Pen 3 MIU/dose multidose

15 MIU/ml SC 1.5, 3.0, 4.5, 6.0

Pen 5 MIU/dose multidose

25 MIU/ml SC 2.5, 5.0, 7.5, 10.0

Pen 10 MIU/dose multidose

50 MIU/ml SC 5.0, 10.0, 15.0, 20.0

NOTE: INTRON A Powder for Injection does not contain a preservative. The vial must be discarded after reconstitution and withdrawal of a single dose. Dose adjustment: If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during INTRON A therapy, the dose should be modified (50% reduction) or discontinued if appropriate, until the adverse reactions abate. If intolerance persists after dose adjustment, INTRON A therapy should be discontinued. For patients with decreases in white blood cell, granulocyte or platelet counts, the following guidelines for dose modification should be followed:

INTRON A Dose

White Blood Cell Count

Granulocyte Count

Platelet Count

Reduce 50% <1.5 x 109 /L <0.75 x 109 /L <50 x 109 /L Permanently Discontinue

<1.0 x 109 /L <0.5 x 109 /L <25 x 109 /L

INTRON A therapy was resumed at up to 100% of the initial dose when white blood cell, granulocyte, and/or platelet counts returned to normal or baseline values. PREPARATION AND ADMINISTRATION Reconstitution of INTRON A Powder for Injection The INTRON A powder reconstituted with Sterile Water for Injection, USP is a single-use vial and does not contain a preservative. The reconstituted solution is clear and colorless to light yellow. DO NO RE-ENTER VIAL AFTER

37

WITHDRAWING THE DOSE. DISCARD UNUSED PORTION (see DOSAGE and ADMINISTRATION). Once the dose from the single-dose vial has been withdrawn, the sterility of any remaining product can no longer be guaranteed. Pooling of unused portions of some medications has been linked to bacterial contamination and morbidity.

• Intramuscular, Subcutaneous, or Intralesional Administration Inject 1ml Diluent (Sterile Water for Injection, USP) for INTRON A into the INTRON A vial. Swirl gently to hasten complete dissolution of the powder. The appropriate INTRON A dose should then be withdrawn and injected intramuscularly, subcutaneously, or intralesionally (see MEDICATION GUIDE for detailed instructions). Please refer to the Medication Guide for detailed, step-by-step instructions on how to inject the INTRON A dose. After preparation and administration of the INTRON A injection, it is essential to follow the procedure for proper disposal of syringes and needles (see MEDICATION GUIDE for detailed instructions). Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.

• Intravenous Infusion The infusion solution should be prepared immediately prior to use. Based on the desired dose, the appropriate vial strength(s) of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Powder for Injection should be reconstituted with the diluent provided. Inject 1ml Diluent (Sterile Water for Injection, USP) for INTRON A, Interferon alfa-2b, into the INTRON A vial. Swirl gently to hasten complete dissolution of the powder. The appropriate INTRON A dose should then be withdrawn and injected into a 100-ml bag of 0.9% Sodium Chloride Injection, USP. The final concentration of INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection should not be less than 10 million IU/100ml. Please refer to the Medication Guide for detailed, step-by-step instructions on how to inject the INTRON A dose. After preparation and administration of INTRON A, it is essential to follow the procedure for proper disposal of syringes and needles. INTRON A Solution for Injection in Vials INTRON A Solution for Injection is supplied in a single-use vial and two multidose vials. The solutions for injection do not require reconstitution prior to administration; the solution is clear and colorless. The appropriate dose should be withdrawn from the vial and injected intramuscularly, subcutaneously, or intralesionally. The single-use 10 million IU vial is supplied with B-D Safety-Lok* syringes. The Safety-Lok* syringe contains a plastic safety sleeve to be pulled over the needle after use. The syringe locks with an audible click when the green stripe on the

38

safety sleeve covers the red stripe on the needle. The B-D Safety-Lok* syringes provided with the 10 MIU Solution for Injection cannot be used for IM injections. INTRON A Solution for Injection is not recommended for intravenous administration. Solution for Injection in Multidose Pens The INTRON A Solution for Injection multidose pens are designed to deliver 3-12 doses depending on the individual dose using a simple dial mechanism and are for subcutaneous injections only. Only the needles provided in the packaging should be used for the INTRON A Solution for Injection multidose pen. A new needle is to be used each time a dose is delivered using the pen. To avoid the possible transmission of disease, each INTRON A Solution for Injection multidose pen is for single patient use only. Please refer to the Medication Guide for detailed, step-by-step instructions on how to inject the INTRON A dose. After preparation and administration of INTRON A, it is essential to follow the procedure for proper disposal of syringes and needles. HOW SUPPLIED INTRON A Powder for Injection INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Powder for Injection, 10 million IU per vial and Diluent for INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (Sterile Water for Injection, USP) 1 mL per vial; boxes containing 1 INTRON A vial and 1 vial of INTRON A Diluent (NDC 0085-0571-02). INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Powder for Injection, 18 million IU per vial and Diluent for INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (Sterile Water for Injection, USP) 1 mL per vial; boxes containing 1 vial of INTRON A and one vial of INTRON A Diluent (NDC 0085-1110-01).

INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Powder for Injection, 50 million IU per vial and Diluent for INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant for Injection (Sterile Water for Injection, USP) 1 mL per vial; boxes containing 1 INTRON A vial and 1 vial of INTRON A Diluent (NDC 0085-0539-01). INTRON A Solution for Injection in Multidose Pens

INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Solution for Injection, 6 doses of 3 million IU (18 million IU) multidose pen (22.5 million IU per 1.5 mL per pen); boxes containing 1 INTRON A multidose pen, six disposable needles and alcohol swabs (NDC 0085-1242-01). INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Solution for Injection, 6 doses of 5 million IU (30 million IU) multidose pen (37.5 million IU per 1.5 mL per pen) boxes

39

containing 1 INTRON A multidose pen, six disposable needles and alcohol swabs (NDC 0085-1235-01). INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Solution for Injection, 6 doses of 10 million IU (60 million IU) multidose pen (75 million IU per 1.5 mL per pen); boxes containing 1 INTRON A multidose pen, six disposable needles and alcohol swabs (NDC 0085-1254-01). INTRON A Solution for Injection in Vials INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Solution for Injection INTRON A, Pak-10, containing 6 INTRON A vials, 10 million IU per vial, and 6 B-D Safety-Lok* syringes with a safety sleeve (NDC 0085-1179-02). INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Solution for Injection, 18 million IU multidose vial (22.8 million IU per 3.8 mL per vial); boxes containing 1 vial of INTRON A Solution for Injection (NDC 0085-1168-01). INTRON A Interferon alfa-2b, recombinant Solution for Injection, 25 million IU multidose vial (32 million IU per 3.2 mL per vial); boxes containing 1 vial of INTRON A Solution for Injection (NDC 0085-1133-01). Storage

• INTRON A Powder for Injection/Reconstitution Intron A Powder for Injection should be stored at 2° to 8°C (36° to 46°F). After reconstitution, the solution should be used immediately, but may be stored up to 24 hours at 2° to 8°C (36° to 46°F).

• INTRON A Solution for Injection in Vials

Intron A Solution for Injection in Vials should be stored at 2° to 8°C (36° to 46°F).

• INTRON A Solution for Injection in Multidose Pens

Intron A Solution for Injection in Multidose Pens should be stored at 2° to 8°C (36° to 46°F).

Schering Corporation Kenilworth, NJ 07033 USA

Rev. 2/04 B-XXXXXXXX Copyright © 1986, 1999, 2001 Schering Corporation. All rights reserved. *Safety-Lok is a registered trademark of Becton Dickinson and Company.

40

References 1. Smalley R, et al. N Engl J Med. 1992;327:1336-1341.

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41

F-28091702 製品情報

イントロン®A

インターフェロンアルファ-2b

遺伝子組換え

注射用

警告

イントロン®A を含むインターフェロンアルファは，致死的又は生命を脅かす神経精神障害，

自己免疫疾患，虚血性疾患，感染症を発現又は悪化させる。定期的な診察及び臨床検査により

患者の状態を十分観察すること。これらの徴候又は症状が激しく持続する場合又は悪化した場

合は，投与を中止すること。全例ではないが多くの症例で，イントロン A の投与中止により

症状が消失する。警告及び副作用の項参照。

概説

イントロン A（筋肉内・皮下・局所（病巣）内・静脈内注射用，遺伝子組換え型インターフ

ェロンアルファ-2b）は，高純度・無菌の遺伝子組換え型インターフェロン製剤である。

注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b は，インターフェロンアルファに分類さ

れ，DNA の遺伝子組換え手法により産生された分子量 19,271 ダルトンの水溶性蛋白質である。

本蛋白質は，遺伝子工学を用いてヒト白血球インターフェロンアルファ-2b 遺伝子を含むプラ

スミドを大腸菌に導入し，培養することにより得られる。培養は，抗生物質塩酸テトラサイク

リン 5～10 mg/L 及び規定の養分を添加した培地中で行う。この抗生物質は最終製品中には検

出されない。遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b の比活性は，HPLC 法により測定

した場合，約 2.6 x 108 国際単位（IU）/mg 蛋白質である。

注射用凍結乾燥製剤

バイアルの 表示力価

溶解液の容

量（ｍL）

溶解後の最終

濃度（100 万IU/mL)*

1 バイアル中のイントロ

ン A （遺伝子組換え型イ

ンターフェロンアルファ-2b）含有量

†（mg） 投与経路

1000 万 IU 1 10 0.038 筋肉内，皮下，静脈内, 局所内

1800 万 IU 1 18 0.069 筋肉内，皮下，静脈内,

5000 万 IU 1 50 0.192 筋肉内，皮下，静脈内,

* 1 mL 当たり，グリシン 20mg，リン酸二水素ナトリウム一水和物 2。3 mg，無水リン酸一水素ナトリ

ウム 0.55 mg 及び人血清アルブミン 1.0 mg を含む． † HPLC 法により測定した比活性約 2。6x 108 IU/mg 蛋白質に基づく．

42

投与前に，イントロン A 注射用凍結乾燥製剤を，添付のイントロン A（注射用遺伝子組換え

型インターフェロンアルファ-2b）専用溶液（注射用滅菌水，USP）を用いて溶解すること

（用法及び用量の項参照）。イントロン A 注射用凍結乾燥製剤は白色から黄淡色の粉末であ

る。

注射液バイアル

バイアルの表示力価 濃度*

イントロン A （遺伝子組

換え型インターフェロン

アルファ-2b）含有量†

（mg） 投与経路 1000 万 IU シングルドース 1000 万 IU/1.0 mL 0.038 皮下，局所内 1800 万 IU マルチドース‡ 300 万 IU/0.5 mL 0.088 筋肉内，皮下

2500 万 IU マルチドース¶ 500 万 IU/0.5 mL 0.123 筋肉内，皮下，局所内

* 1 mL 当たり，塩化ナトリウム 7.5 mg，リン酸二水素ナトリウム一水和物 1.8 mg，無水リン酸一水

素ナトリウム 1.3 mg，エデト酸ナトリウム 0.1 mg，ポリソルベート 80 0.1 mg，及び保存剤として

m-クレゾール 1.5 mg を含む． † HPLC 法により測定した比活性約 2.6×108 IU/mg 蛋白質に基づく． ‡ 1800 万 IU マルチドース用バイアル中には，遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b が 3.8

mL 当たり 2280 万 IU 含まれており（表示力価は 1800 万 IU），イントロン A （注射用遺伝子組換

え型インターフェロンアルファ-2b）を 300 万 IU 含む 0.5mL 用量を６回投与できる． ¶ 2500 万 IU マルチドース用バイアル中には，遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b が 3.2

mL 当たり 3200 万 IU 含まれており（表示力価は 2500 万 IU），イントロン A （注射用遺伝子組換

え型インターフェロンアルファ-2b）を 500 万ＩＵ含む 0.5mL 用量を 5 回投与できる．

注射液マルチドースペン

マルチドースペン

の表示力価 濃度*

イントロン A の投与量

（各 0.2 mL 用量， 6 回投与用）

1.5 mL 中のイントロン

Ａ（遺伝子組換え型イ

ンターフェロンアルフ

ァ-2b）含有量（mg）† 投与経路

300 万 IU 2,250 万 IU/1.5 mL 300 万 IU/0.2 mL 0.087 皮下 500 万 IU 3,750 万 IU/1.5 mL 500 万 IU/0.2 mL 0.144 皮下

1,000 万 IU 7,500 万 IU/1.5 mL 1,000 万 IU/0.2 mL 0.288 皮下 * 1 mL 中に，塩化ナトリウム 7.5 mg，リン酸二水素ナトリウム一水和物 1.8 mg，無水リン酸一水素

ナトリウム 1.3 mg，エデト酸ナトリウム 0.1 mg，ポリソルベート 80 0.1 mg 及び保存剤として m-クレゾール 1.5 mg を含む．

† HPLC 法により測定した比活性約 2.6 x 108 IU/mg 蛋白質に基づく．

これらの製剤については投与前の溶解は不要である（用法及び用量の項参照）。イントロン A

注射液は，無色澄明の溶液である。

臨床薬理特性

全般 インターフェロンは，ウイルス感染及び合成・生物学的誘導物質に対して細胞が産生，

分泌する分子量 15,000～27,600 ダルトンの天然に存在する低分子の蛋白質及び糖蛋白質である。

43

前臨床薬理 インターフェロンは，細胞表面上に存在する特定の細胞膜受容体に結合するこ

とにより生物活性を発現する。細胞膜に結合した後，インターフェロンは一連の多様な細胞内

イベントを引き起こす。In vitro 試験で，それらには，特定の酵素の誘導，細胞増殖の抑制，

マクロファージの貪食能の増強及びリンパ球の標的細胞に対する特異的細胞傷害性の増強とい

った免疫調節作用，ウイルス感染細胞内でのウイルスの複製阻害が含まれることが示されてい

る。

ヒト肝芽腫細胞株 HB 611 を用いた試験では，インターフェロンアルファは B 型肝炎ウイルス

（HBV）の複製を阻害することにより，in vitro での抗ウイルス作用を示した。

これら in vitro のデータと臨床結果との相関性は不明であるが，これらの生物活性のいずれか

がインターフェロンの治療効果に寄与していると考えられる。

薬物動態 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の薬物動態

については，健康男性志願者 12 名を対象として，本剤の 500 万 IU/m2をクロスオーバー法で

筋肉内，皮下及び 30 分間静脈内持続注入による単回投与試験で検討した。

筋肉内及び皮下注射後の平均血清中イントロン A 濃度は同様であった。これらの投与経路

での最高血清中濃度は約 18～116IU/mL で，投与後 3～12 時間に得られた。イントロン A（遺

伝子組換え型インターフェロン アルファ-2b）を筋肉内及び皮下投与した際の消失半減期はい

ずれも約 2～3 時間であった。投与後 16 時間では，血清中濃度は検出限界以下となった。

静脈内投与した際の血清中イントロン A 濃度は，30 分間の持続注入終了時に最高値（135～

273IU/mL）に達し，その後，筋肉内又は皮下投与時より若干速やかに減少し，投与後 4 時間

では検出限界以下となった。消失半減期は約 2 時間であった。

本剤の単回投与（500 万 IU/m2）後の尿中イントロン A 濃度は，いずれの非経口投与経路の

場合も検出限界以下であった。この結果は，ウサギの摘出灌流腎モデルを用いた予備的研究に

おいてインターフェロンの代謝・分解が主に腎臓で行われることが示されていたことから，予

測し得るものであった。

病巣内投与した際の薬物動態につては，データは得られていない。

血清中和抗体 イントロン A 投与患者での抗体活性を臨床試験で調べたところ，血清中に抗

インターフェロン中和抗体が検出された症例は，ヘアリー細胞白血病患者で 0%（0/90），尖

圭コンジロームに対し病巣内投与を受けた患者で 0.8%（2/260），AIDS 関連カポジ肉腫患者

44

で 4%（1/24）であった。ヘアリー細胞白血病及び AIDS 関連カポジ肉腫以外の悪性疾患を有

する患者に対して高用量イントロン A を投与した場合では，血清中に中和抗体が検出された

症例は 3%未満であった。これらの適応疾患における血清中抗インターフェロン中和活性発現

の臨床的意義は不明である。

Ｃ型慢性肝炎患者に対してイントロン A の 300 万 IU を週 3 回投与した場合，7%（12/168）

の症例で血清中抗インターフェロン中和抗体が検出され，その産生時期は投与期間中又は投与

終了から 12～48 週間後であった。Ｂ型慢性肝炎患者に対してイントロン A を投与した場合に

は，500 万 IU を連日 4 ヵ月間投与された患者で 13%（6/48），また，1000 万 IU を週 3 回投与

された患者で 3%（1/33）に血清中抗インターフェロン中和抗体が検出された。小児のＢ型慢

性肝炎患者に対してイントロン A の 600 万 IU/m2を週 3 回投与した際，血清中抗インターフェ

ロン中和抗体は 9%（5/53）に検出された。Ｂ型慢性肝炎又はＣ型慢性肝炎の患者で中和抗体

を検出した全ての小児及び成人で，測定された抗体価は低かった（22/24 で抗体価 1：40 以下，

2/24 で抗体価 1：160 以下）。血清中抗インターフェロン中和活性の発現による安全性及び有

効性への影響は認められなかった。

ヘアリー細胞白血病 ヘアリー細胞白血病患者の臨床試験では，イントロン A 投与開始後 1～2

ヵ月間造血能低下がみられ，循環赤血球数，白血球数及び血小板数が減少した。その後，脾臓

摘出の有無にかかわらず，イントロン A を投与された患者の 75%に顆粒球，血小板，ヘモグ

ロビン値の著明かつ持続的な改善が認められ，90%の患者に少なくとも何らかの改善（やや有

効）が得られた。イントロン A の投与により骨髄過形成及びヘアリー細胞の浸潤が改善した。

骨髄細胞の割合とヘアリー細胞浸潤の割合の積で表すヘアリー細胞指数（HCI）が 50%以上の

患者は，試験開始当初は 87%だが，6 ヵ月後には 25%に，1 年後には 14%に減少した。これら

の結果から，たとえ血液学的改善が早期にみられても，骨髄における腫瘍細胞浸潤を最大限抑

えるために，イントロン A を長期にわたって投与する必要性が示唆される。

ヘアリー細胞白血病のために赤血球輸血又は血小板輸血を要した患者の割合は，イントロン

A による治療期間中有意に減少し，慢性かつ重篤な感染症患者の割合は顆粒球数改善とともに

減少した。脾腫及び臨床的に有意な脾機能亢進症の改善がみられた患者もいた。

初回治療で奏効が得られた患者を対象に，イントロン A の長期投与が奏効期間に及ぼす影

響を評価する試験を実施した。この試験では，初回のイントロン A 投与を 12 ヵ月間行った後，

奏効例 126 名を，イントロン A の 6 ヵ月追加投与群と 6 ヵ月観察群に無作為割り付けした。こ

の 6 ヵ月間に再燃がみられた患者は，イントロン A 投与群で 3%（2/66）であったのに対し，

観察群では 18%（11/60）であった。これは，再燃までの期間はイントロン A 投与群で有意に

45

優れていることを示している（ログ・ランク検定 p=0.006，Wilcoxon 検定 p=0.01）。すべての

対象者で，再燃した患者の割合が少なかったため，どちらの群でも再燃までの期間の中央値は

推測できなかった。6 ヵ月以上に及ぶ投与を含め，すべての割り当てられた治療と入手可能な

追跡データを評価した結果でも，再燃について同様の傾向がみられた。イントロン A 投与群

で再燃した 15%（10/66）は，観察群で再燃した 40%（24/60）と比べ，有意に長い期間をかけ

て再燃していた（ログ・ランク検定 p=0.0002，Wilcoxon 検定 p=0.0001）。再燃までの期間の

中央値は，カプラン・マイヤー法により観察群では 6.8 ヵ月と推定されたが，イントロン A 投

与群では推定不能であった。

その後中央値で約 40 ヵ月追跡したところ，全生存率は 87.8%であった。24 ヵ月追跡された

比較可能な過去の対照群では，全生存率の中央値は約 40%であった。

悪性黒色腫 （術後）再発がみられていないものの全身性の再発リスクが高い黒色腫患者に術

後補助療法として投与した場合の，イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンア

ルファ-2b）の安全性及び有効性について検討した。対象患者は，Breslow による腫瘍の厚さ

>4mm の病変を有する患者，若しくは Breslow の厚さ分類の如何によらず原発巣又は再発巣が

リンパ節に認められた患者などであった。280 名を対象とした無作為対照試験で，143 名がイ

ントロン A の 2000 万 IU/m2週 5 回の静脈内投与を 4 週間（誘導相），その後 1000 万 IU/m2週

3 回の皮下投与を 48 週間（維持相）受けた。この臨床試験において患者に投与されたイント

ロン A の１日量の中央値は，誘導相で 1910 万 IU/m2，維持相で 910 万 IU/m2であった。イント

ロン A の投与は外科的切除後 56 日以内に開始した。残りの 137 名は観察のみ行った。

イントロン A 投与により再発のない期間及び全生存期間が有意に増加した。イントロン A

投与群の再発までの時間の中央値は 1.72 年であったのに対し，観察群では 0.98 年であった

（p<0.01，層別化ログ・ランク検定）。再発なし 5 年生存率の推定値は，イントロン A 投与群

で 37%であったのに対し，観察群では 26%であった。イントロン A 投与群の全生存時間の中

央値は 3.82 年であったのに対し，観察群では 2.78 年であった（p=0.047，層別化ログ・ランク

検定）。カプラン・マイヤー法を用いた全 5 年生存率の推定値はイントロン A 投与群で 46%

であり，観察群で 37%であった。

切除後ハイリスク黒色腫患者 642 名を対象とした次の試験では，患者を同数ずつ 3 群に無作為

に割り付けし，1 群目は高用量イントロン A を 1 年間（投与スケジュールは上記に同じ）投与，

2 群目は低用量イントロン A を 2 年間（3MU/日，週 3 回，皮下）投与，3 群目は観察のみとし

た。最初の試験と同様，高用量イントロン A 投与により再発なし生存期間の改善が認められ

た（再発なし 3 年生存率推定値 48% vs 41%；再発なし生存期間の中央値 2.4 vs 1.6 年，有意差

46

なし）。低用量イントロン A 投与群における再発なし生存期間は，観察群と同様であった。

本試験では，観察群と比較して，イントロン A の高用量投与，低用量投与のいずれも，全生

存期間については有益性が認められなかった。

濾胞性リンパ腫 臨床的に病勢が強く腫瘍重荷の高いステージ III 又は IV の濾胞性非ホジキン

リンパ腫患者において，初期療法としてイントロン A を CHVP（併用化学療法）と併用した場

合の安全性及び有効性について検討した。腫瘍負荷が高い状態の定義は，直径 7cm を超える

リンパ節内外の腫瘤，3 箇所以上でのリンパ節病変（各々，直径>3cm），全身症状，脾腫，漿

液性滲出液，眼窩又は硬膜外病変，尿管圧迫又は白血病，のうち 1 つ以上が該当する場合とし

た。

無作為対照試験で，130 名に CHVP 療法を，135 名に CHVP 療法に加えてイントロン A500

万 IU 週 3 回皮下投与を 18 ヵ月間施行した。CHVP 化学療法は，シクロフォスファミド 600

mg/m2，ドキソルビシン 25 mg/m2，テニポシド（VM-26）60 mg/m2を各サイクルの 1 日目に静

脈内投与し，1 日目から 5 日目までプレドニゾン 40 mg/m2を連日経口投与した。毎月 CHVP 療

法を 6 サイクル実施した後，2 ヵ月ごとに 6 サイクルを 1 年間追加で実施した。両投与群とも，

18 ヵ月間に計 12 サイクルの CHVP 療法を施行した。

イントロン A と CHVP 療法の併用群では，病態が進行しない生存期間が有意に延長した

（2.9 年 vs 1.5 年，p=0.0001，ログ・ランク検定）。追跡調査（中央値 6.1 年）後に，CHVP 療

法単独群の生存期間の中央値は 5.5 年であったのに対し，イントロン A 及び CHVP 療法併用群

の生存期間中央値はその時点で結論に到達していなかった（p=0.004，ログ・ランク検定）。

アントラサイクリンを用いた併用化学療法にインターフェロンアルファを追加投与した無作為

対照試験 3 試験が公表されている 1-3 が，その結果によると，インターフェロンアルファの追

加投与は病態の進行しない生存期間の有意な延長に関連していた。全生存期間については，一

貫した結果は認められなかった。

尖圭コンジローム 尖圭コンジローム（性病又は生殖器疣贅）は，ヒト乳頭腫ウイルス

（HPV）の感染と関連している。尖圭コンジロームの治療でのイントロン A（注射用遺伝子組

換え型インターフェロンアルファ-2b）の安全性及び有効性について，二重盲検対照比較試験

の 3 試験で検討した。これらの試験では，各患者 5 病変以下に対して，1 病変当たり 100 万 IU

のイントロン A 週 3 回病巣内投与を 3 週間行った。全治療サイクル終了後に 16 週間観察を実

施した。

コンジローム治療における有効性を病変消失，病変径の縮小及び疾患状態の全体的な変化に

47

よって評価したところ，イントロン A はプラセボと比べて有意に有効であった。試験期間中

の最大効果発現時の有効性について評価可能であった患者は，イントロン A 投与群で 192 名，

プラセボ群で 206 名であり，このうち治療を施行した全病変の消失を認めた患者はイントロン

A 群で 42%，プラセボ群で 17%であった。同様に，病変径の著明（75%～<100%）縮小を認め

た患者はイントロン A 群で 24%，プラセボ群で 8%，病変径の中等度（50%～75%）縮小を認

めた患者はイントロン A 群で 18%，プラセボ群で 9%，病変径の軽度（<50%）縮小を認めた

患者はイントロン A 群で 10%，プラセボ群で 42%，病変径の変化がみられなかった患者はイ

ントロン A 群で 5%，プラセボ群で 24%，悪化を認めた患者はイントロン A 群で 0%，プラセ

ボ群で 1%であった（p<0.001）。

これらのうち１試験では，複数病変（3 病変以下）に対して投与を行った患者の 43%

（54/125）で，試験期間中に治療病変すべての完全な消失がみられた。このうち 81%の患者で，

投与開始後 16 週の時点で消失が維持されていた。

治療病変の完全消失が得られなかった患者では，同じ病変に対し，2 クール目の投与を実施

した。2 クール目の間，38%～67%の患者に治療病変すべての消失が認められた。2 クールの治

療により治療病変の全てが消失した患者の全体の割合は，57%～85%の範囲であった。

イントロン A を投与した病変は，上記試験で投与開始後 2～4 週以内に改善を示し，最大効

果は投与開始後 4～8 週に認められた。

罹患期間の長い患者より短い患者の方が良好な効果が得られた。

97 名を対象とし 3 病変を治療した別の試験では，1 病変につきイントロン A（注射用遺伝子

組換え型インターフェロンアルファ-2b）150 万 IU の病巣内投与後に 25%ポドフィリンを局所

投与，又は 25%ポドフィリン局所投与のみのいずれかを施行した。投与は週 1 回で 3 週間行っ

た。治療病変が消失した患者数で評価したところ，イントロン A とポドフィリンの併用療法

は，ポドフィリン単独の場合より有意に有効であった。奏効における有意差は第 2 クール（第

3 週目）以後明らかとなり，投与後 8 週間持続した。最大効果時に治療 3 病変全てが消失した

患者は，イントロン A とポドフィリン併用群で 67%（33/49），ポドフィリン単独群で 42%

（20/48）であった（p=0.003）。

AIDS 関連カポジ肉腫 後天性免疫不全症候群（AIDS）の発現症状として一般的にみられるカ

ポジ肉腫（KS）の治療におけるイントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアル

ファ-2b）の安全性及び有効性を，144 名を対象とした臨床試験で検討した。

48

ある試験では，AIDS 関連カポジ肉腫患者に対し，イントロン A3000 万 IU/m2を週 3 回，皮

下投与した。患者が忍容できるよう用量調整を行った。最初の 4 週間に投与された週 1 回用量

の平均は 1 億 5000 万 IU であり，12 週の終わりには平均 1 億 1000 万 IU/週，24 週には平均

7500 万 IU であった。

奏効が得られたのは無症候性患者の 44%に対し，症候性患者では 7%であった。効果発現ま

での時間の中央値は無症候性患者で約 2 ヵ月，症候性患者で約 1 ヵ月であった。奏効期間の中

央値は，無症候性患者で約 3 ヵ月，症候性患者で約 1 ヵ月であった。投与前の T4/T8 の比は有

効例で 0.46，無効例で 0.33 であった。

別の試験では，イントロン A 3500 万 IU を連日（QD）12 週間，皮下投与した。維持療法は

隔日（QOD）投与で行い，抗腫瘍効果及び抗ウイルス効果が得られている患者で最長 1 年継続

した。無症候性患者での効果発現までの時間の中央値は 2 ヵ月，奏効期間の中央値は 5 ヵ月で

あった。

すべての試験で，投与前 CD4 数（T4 数と互換性あり）に基づく評価で，免疫系機能が比較

的障害されていない患者での奏効率が最も高かった。3000 万 IU/m2週 3 回と 3500 万 IU 連日皮

下投与の結果は同様であり，表 1 に示すとおりである。この表は，3000 万 IU/m2 週 3 回及び

3500 万 IU 連日投与群の無症候性及び症候性患者の投与前 CD4 数と効果との関連性を示してい

る。

3000 万 IU 群では，患者の 7%（5/72）に完全寛解が得られ，22%（16/72）に部分寛解がえ

られた。3500 万 IU 群では，13%（3/23）に完全寛解が，17%（4/23）に部分寛解がえられた。

3000 万 IU 週 3 回投与を受けた患者では，生存期間中央値が，CD4>200（30.7 ヵ月）の患者

の方が CD4≦200 （8.9 ヵ月）の患者より長かった。有効例における生存期間中央値は 22.6 ヵ

月，無効例では 9.7 ヵ月であった。

Ｃ型慢性肝炎 C 型慢性肝炎の治療におけるイントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフ

ェロンアルファ-2b）の安全性及び有効性について，イントロン A 300 万 IU を週 3 回投与した

5 つの無作為化臨床試験で検討した。最初の 3 試験はプラセボ対照試験であり，6 ヵ月（24

週） 投与した場合の評価を行った。3 試験のいずれにおいても，6 ヵ月投与終了時に血清アラ

ニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）減少がみられた患者の割合が，対照群よりイントロ

ン A 投与群の方が多かった。6 ヵ月の追跡期間中，有効であった患者の約 50%が ALT の改善

49

を維持した。投与前及び投与後の肝生検を比較した併合解析の結果により，対照群よりイント

ロン A 投与群の方が，組織学的改善が認められた患者の割合が統計的に有意に多かった。

その後の 2 試験では長期（24 ヵ月以内）投与についての検討を行った 5,6。長期投与を評価

する 2 試験の対象者は，肝炎を有し，肝硬変の有無を問わず，肝代償不全がない患者とした。

治療期の最終 2 回の血清 ALT 値が正常化しているものを完全奏効と定義した。持続効果の定

義は，治療期終了時に完全奏効が得られており，正常 ALT 値が投与中止から少なくとも 6 ヵ

月持続している場合とした。

試験 1 では，まず全ての患者にイントロン A 300 万 IU を週 3 回，24 週間皮下投与した

（run-in 期）。その後，最初の 24 週投与を完了した患者を，それ以上投与しない群と，300 万

IU を週 3 回更に 48 週間投与する群に無作為割り付けた。試験 2 では，参加基準を満たした患

者をイントロン A 300 万 IU のを週 3 回，24 週間皮下投与する群と，イントロン A 300 万 IU を

週 3 回，96 週間皮下投与する群に無作為割り付けた。両試験における患者の追跡は一様でな

く，データ収集の一部はレトロスペクティブに行った。

結果から，イントロン A の長期投与により，持続効果率が改善することが示された（表 2

参照）。イントロン A 6 ヵ月投与後に完全奏効（CR）が得られた患者（149/352［42%］）で

は，投与中止した場合 （21/70［30%］）の方が 18～24 ヵ月継続投与した場合（44/79

［56%］）より，効果の持続が得られた割合が低かった。試験 2 では，無作為割り付けしたす

べての患者での効果持続率は 18 ヵ月投与で 22%，24 ヵ月投与で 26%であった。治療が有効で

あったほぼ全例が投与開始から 16 週以内に効果を示していたため，6 ヵ月までに CR が得られ

なかった患者では，追加投与により効果が有意に向上することはなかった。

2 つの延長投与試験のすべての対象者のサブグループ（<50%）で，イントロン A 投与の前

後に肝生検を実施した。壊死・炎症活性について Knodell（試験 1）及び Scheuer（試験 2）の

組織学的活性指数（Histology Activity Indices）によってレトロスペクティブに評価したところ，

両試験で壊死性炎症の改善が認められた。同サブグループで改善がみられた患者数は，長期投

与（58%，45/78）の方が短期投与（6 ヵ月）（38%，34/89）の場合より多かった。

イントロン A 及びレベトール® （リバビリン，USP）カプセルから成るレベトロン®併用療

法は，代償期の肝疾患を有しインターフェロンアルファ単独投与後に再燃した患者及びインタ

ーフェロンアルファ投与歴のない患者で，ウイルス負荷量の有意な低下及び組織学的改善をも

たらすことが示されている。更に詳しい情報については，レベロトン併用療法の添付文書を参

照のこと。

50

Ｂ型慢性肝炎 成人 B 型慢性肝炎の治療におけるイントロン A（注射用遺伝子組換え型イ

ンターフェロンアルファ-2b）の安全性及び有効性を 3 つの臨床試験で検討した。これらの試

験では，イントロン A 3000 万～3500 万 IU の週 1 回皮下（SC）投与を，500 万 IU 連日（QD）

又は 1000 万 IU 週 3 回のいずれかにより 16 週間投与する群と非投与群を比較した。すべての

患者で代償性肝疾患を有する 18 歳以上で，B 型慢性肝炎ウイルス（HBV）感染（血清 HBsAg

が 6 ヵ月間以上陽性）及び HBV 複製（血清 HBeAg 陽性）が認められた。また，同試験での検

査により，HBV 複製の別の指標である血清 HBV-DNA が陽性であることも確認された 7,8。全

例に血清アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇を認め，慢性肝炎の診断と合致す

る肝生検所見がみられた。血清中にヒト免疫不全ウイルス抗体（HIV 抗体）又は肝炎デルタ・

ウイルス抗体（HDV 抗体）陽性の患者は試験から除外した。

これらの試験のウイルス学的奏効の定義は，HBV 複製の血清マーカー（HBeAg 及び HBV-

DNA）の陰性化であった。奏効の副次的パラメータは，血清 HBsAg 陰性化，血清 ALT 低下，

肝組織学的所見の改善であった。

無作為対照試験 2 試験のいずれでも，非投与群と比べてイントロン A 投与群の方が，ウイ

ルス学的奏効を示した患者の割合が有意に高かった（表 3 参照）。3 番目の試験では同時対照

群が設けられなかったが，イントロン A 投与による奏効率は同様であった。プレドニゾンに

よる前投薬について 2 試験で検討したが，同処置により奏効率は改善せず，有益性が高まるこ

とはなかった。

イントロン A 投与に対する奏効は持続する傾向があった。イントロン A 500 万 IU 連日又は

1000 万 IU 週 3 回投与に奏効を示した患者で，投与終了後 2～6 ヵ月の追跡期間中に再燃した患

者はいなかった。奏効が得られた 19 名で治療終了後 3.5～36 ヵ月間追跡したところ，100%で

血清 HBeAg 及び HBV-DNA の消失が持続した。

奏効が得られた患者の一部では，HBeAg 消失に続いて HBsAg 消失がみられた。HBsAg の消

失がみられた患者は，イントロン A の 500 万 IU 連日投与で奏効が得られた患者の 27%

（4/15），1000 万 IU 週 3 回で奏効が得られた患者の 35%（8/23）であった。これらの試験の

非投与群の患者では，HBsAg 消失はみられなかった。

ウイルス学的奏効の長期持続性を検討する現在進行中の試験では，イントロン A により奏

効が得られた 64 名を投与後 1.1～6.6 年間追跡しているが，95%（61/64）が血清 HBeAg 陰性を，

49%（30/61）が HBsAg 陰性を保っている。

51

2 つの比較対照試験のいずれでも，血清 ALT が正常化した患者の割合は，非投与群よりイン

トロン A 投与群で有意に高かった（表 4 参照）。3 番目の試験では同時対照群が設けられなか

ったが，イントロン A を投与した患者の 50%（12/24）で血清 ALT の正常化がみられた。

イントロン A 500 万 IU 連日投与に奏効を示した患者の 87%（13/15）及び 1000 万 IU 週 3 回

に奏効を示した患者の 100%（23/23）で，血清 ATL の正常化又はほぼ正常化（正常域上限の

1.5 倍以下）に伴い，ウイルス学的改善が認められた。

試験 1 及び試験 3 では，投与前及び投与 6 ヵ月後の肝生検の比較を半定量的 Knodell 組織学

的活性指標 9を用いて行い，肝組織学的所見の改善について検討した。試験 1 では，非投与群

とイントロン A 投与群で肝組織学的所見に統計的な有意差はみられなかった。試験 3 では，

投与群の組織学的所見が投与前より統計的有意に改善した（p ≤0.01）が，比較する対照群が存

在しなかった。500 万 IU 連日又は 1000 万 IU 週 3 回の投与後にウイルス学的奏効が得られた患

者のうち 85%（17/20）で組織学的所見の改善がみられたのに対し，ウイルス学的奏効が得ら

れなかった患者では 36%（9/25）であった。組織学的所見の改善は主に肝臓の門脈周囲，小葉，

門脈域の壊死，変性及び炎症の程度軽減によるものであった（Knodell 分類 I + II + III）。奏効

が得られ，血清 HBsAg が消失し，イントロン A 投与終了から 2～4 年後追跡した患者の 4 名で

持続的な組織学的改善がみられた。10

小児患者 B 型慢性肝炎の治療におけるイントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェ

ロンアルファ-2b）の安全性及び有効性を，年齢 1～17 歳の患者 149 名を対象とした無作為対

照試験で検討した。72 名にイントロン A300 万 IU/m2を週 3 回，1 週間皮下投与した後，600 万

IU/m2に増量し，週 3 回 16～24 週間投与した。1 週間の最高用量は，1000 万 IU 週 3 回であっ

た。77 名は非投与群とした。試験参加基準及び奏効判定基準は，成人患者集団の試験と同一

とした。

非投与群と比べて，イントロン A 投与群ではより良好な奏効（24 週間追跡時 HBV-DNA 及

び HBeAg 消失）がみられた（24%［17/72］ vs 10%［8/77］，p=0.05）。イントロン A 投与に

より奏効が得られた 17 名中 16 名で，HBV-DNA 陰性，HBeAg 陰性及び血清 ALT 正常が，投

与終了後 12～24 ヵ月間持続した。イントロン A 投与により奏効が得られた 17 名中 7 名に血清

HBsAg 陰性化がみられた。HBV-DNA 及び HBeAg 奏効が得られた非投与群の患者で HBsAg 陰

性となったものはなかった。24 週間の追跡時の血清 ALT 正常化は，イントロン A 投与群

（17%，12/72）群と非投与群（16%，12/77）で同様であった。イントロン A 投与に対する奏

効は，投与前の HBV-DNA が<100 pg/mL（35%）の患者の方が，HBV-DNA>100 pg/mL（9%）

の患者より得られやすい傾向があった。母親からの垂直感染により B 型肝炎に罹患した患者の

52

奏効率（5%）は，他の感染経路で罹患した患者（31%）より低かった。HBV-DNA 及び

HBeAg への効果が，特定の年齢，性別，若しくは人種グループに限られることを示す所見は

なかった。

表 1. AIDS 関連カポジ肉腫患者における投与前 CD4 数*別の奏効

3000 万 IU/m 2

週 3 回皮下投与及び 3500 万 IU 連日皮下投与 無症候性 症候性 CD4<200 4/14 (29%) 0/19 (0%) 200≤CD4≤400 6/12 (50%) 0/5 (0%) }58% CD4>400 5/7 (71%) 0/0 (0%) * CD4 データ及び無症候性・症候性分類は，全例で入手可能ではなかった．

表 2 Ｃ型慢性肝炎患者における持続 ALT 奏効と投与期間

イントロン A300 万 IU 週 3 回投与 投与群*-例数（%）

試験番号 イントロン A 300 万 IU

24 週間投与 イントロン A 300 万 IU 72 週間

又は 96 週間投与†

差 （長期投与-24 週投与）

（95%CI）‡ 追跡調査終了時の ALT 奏効

1 12/101 (12%) 23/104 (22%) 10% (-3, 24) 2 9/67 (13%) 21/80 (26%) 13% (-4, 30)

両試験の合計 21/168 (12。5%) 44/184 (24%) 11.4% (2, 21) 治療終了時の ALT 奏効

1 40/101 (40%) 51/104 (49%) -- 2 32/67(48%) 35/80 (44%) --

* Intention-to-treat 集団 † 試験 1：72 週間投与；試験 2：96 週間投与 ‡ 3 群による多重比較調整後の信頼区間

表 3 Ｂ型慢性肝炎患者におけるウイルス学的奏効*

投与群†-例数（%）

試験番号 イントロン A 500 万 IU 連日

イントロン A 1000 万 IU 週 3 回 非投与対照 P 値‡

17 15/38 (39%) -- -- 3/42 (7%) 0.0009 2 -- -- 10/24 (42%) 1/22 (5%) 0.005 38 -- -- 13/24d (54%) 2/27 (7%)d NA§

全試験 15/38 (39%) 23/48 (48%) 6/91 (7%) -- * 投与終了後 6 ヵ月まで HBeAg 及び HBV DNA 消失 † プレドニゾン前投与を受けた患者は示していない． ‡ イントロン A 投与群 vs 非投与群 § 24 週の観察期間後に評価された非投与対照患者．その後一部にイントロン A を投与．直接比較

は不適（NA）

53

表 4

Ｂ型慢性肝炎患者における ALT 奏効* 投与群-例数（%）

試験番号 イントロン A 500 万 IU 連日

イントロン A 1000 万 IU 週 3 回 非投与対照 P 値

† 1 16/38 (42%) -- -- 8/42 (19%) 0.03 2 -- -- 10/24 (42%) 1/22 (5%) 0.0034 3 -- -- 12/24c (50%) 2/27 (7%)c NA‡

全試験 16/38 (42%) 22/48 (46%) 11/91 (12%) -- * 投与終了後 6 ヵ月まで血清 ALT 正常化 † イントロン A 投与群 vs 非投与群 ‡ 24 週の観察期間後に評価された非投与対照患者．その後一部にイントロン A を投与．直接比較

は不適（NA）

効能・効果

ヘアリー細胞白血病 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は

ヘアリー細胞白血病を有する 18 歳以上の患者の治療に適応となる。

悪性黒色腫 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は，悪性黒

色腫を有する 18 歳以上の患者で，術後病変がないものの全身性の再発リスクが高い場合に，

術後 56 日以内の外科的治療の補助として適応となる。

濾胞性リンパ腫 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は，

臨床的に病勢が強い（臨床使用経験の項参照）濾胞性非ホジキンリンパ腫を有する 18 歳以上

の患者で，アントラサイクリンを含む併用化学療法との併用による初期療法として適応となる。

低悪性度の腫瘍重荷が低い濾胞性非ホジキンリンパ腫患者に対するイントロン A 投与の有効

性は示されていない。

尖圭コンジローム イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は，

陰部及び肛門周囲部外表面の尖圭コンジロームを有する 18 歳以上の特定患者に病巣内投与と

して適応となる（用法・用量の項参照）。

思春期の患者への本剤の投与については検討されていない。

AIDS 関連カポジ肉腫 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）

は，AIDS 関連カポジ肉腫を有する 18 歳以上の特定患者に適応となる。イントロン A 投与に

より効果が得られる可能性が高いのは，全身症状がなく，リンパ節腫脹が限られており，総

CD4 数に基づく評価により免疫系機能が比較的障害されていない患者である。

54

Ｃ型慢性肝炎 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は，輸

血歴又は血液製剤投与歴がある，又は HCV 抗体陽性の代償性肝疾患を有する 18 歳以上の C

型慢性肝炎患者の治療として適応となる。これらの患者を対象とした試験で，イントロン A

は血清アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALT）正常化や，肝壊死及び変性を減少し，本

疾患に臨床的に意味のある効果をもたらす可能性が示された。

慢性肝炎の診断を確立するために肝生検を施行すること。HCV 抗体の有無を調べること。

自己免疫性肝炎を含むその他の原因による慢性肝炎患者は治療対象から除外すること。イント

ロン A 投与に先立って，医師は患者が代償性肝疾患を有することを確認すること。臨床試験

では代償性肝疾患について以下の参加基準が用いられた。C 型慢性肝炎患者に対するイントロ

ン A 投与前にはこれらについて考慮すること。

• 肝性脳症，静脈瘤出血，腹水，その他の肝代償不全の臨床徴候の既往がない

• ビリルビン ≤2 mg/dL

• アルブミン値 安定かつ正常範囲内

• プロトロンビン時間 延長 3 秒未満

• 白血球数 ≥3000/mm3

• 血小板数 ≥70,000/mm3

血清クレアチニンが正常又はほぼ正常であること。

毒性の有無をモニターするため，イントロン A 投与開始前に全血球算定及び血小板数の検

査を実施し，投与前値を把握しておくこと。これらの検査は，イントロン A 投与開始 1 週後

及び 2 週後にも実施し，その後は毎月実施すること。血清 ALT は，投与に対する奏効を評価

するため，約 3 ヵ月の間隔で検査すること（用法・用量の項参照）。

甲状腺障害を基礎に有する患者では，薬物療法により甲状腺刺激ホルモン（TSH）値が正常

範囲内に維持できる場合はイントロン A を投与してよい。イントロン A 投与開始時は TSH 値

が正常範囲内でなくてはならない。また，TSH 検査を 3 及び 6 ヵ月後に再度施行すること（使

用上の注意―臨床検査の項参照）。

イントロン A とレベトール（リバビリン，USP）カプセルの併用療法が適応となるのは，肝

代償期の C 型慢性肝炎がありインターフェロンアルファ投与歴がないか，又は過去のインター

フェロン投与後に再燃がみられた患者である。更に詳しい情報については，レベトロン併用療

法の添付文書を参照のこと。

55

Ｂ型慢性肝炎 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b），肝代

償期の B 型慢性肝炎を有する 1 歳以上の患者の治療に適応となる。6 ヵ月以上持続する血清

HBsAg 陽性，血清 ALT 高値，HBV 複製所見（血清 HBeAg 陽性）を有する患者を対象とする

こと。これらの患者を対象とした試験で，イントロン A 投与により同疾患のウイルス学的寛

解（血清 HBeAg 消失）及び血清アミノトランスフェラーゼの正常化が得られることが示され

た。イントロン A 投与により奏効が得られた患者の一部で血清 HBsAg 消失が認められた。

イントロン A 投与開始前に，慢性肝炎の存在及び肝障害の範囲を確認するために，肝生検を

実施することが望ましい。医師は患者の肝疾患が代償期であることを確認すること。臨床試験

では代償性肝疾患について以下の参加基準が用いられた。B 型慢性肝炎患者に対するイントロ

ン A 投与前にはこれらについて考慮すべきである。

• 肝性脳症，静脈瘤出血，腹水，その他肝代償不全の臨床徴候の既往がない

• ビリルビン 正常

• アルブミン値 安定かつ正常範囲内

• プロトロンビン時間 成人：延長<3 秒

小児：延長≤2 秒 • 白血球数 ≥4000/mm3

• 血小板数 成人 ≥100,000/mm3

小児 ≥150,000/mm3

B 型慢性肝炎又は C 型慢性肝炎以外が原因の慢性肝炎患者にはイントロン A（注射用遺伝子

組換え型インターフェロンアルファ-2b）を投与すべきでない。毒性の有無をモニターするた

め，イントロン A 投与開始前に全血球算定及び血小板数の検査を実施して，投与前値を把握

しておくこと。これらの検査は，投与 1，2，4，8，12，16 週後にも行い，血清 ALT，アルブ

ミン，ビリルビンなどの肝機能検査は投与 1，2，4，8，12，16 週後に行うこと。投与終了 6

ヵ月の間にウイルス学的改善が認められる可能性があるため，HBeAg，HBsAg，ALT の検査

を投与終了時及びその後 3 ヵ月後，6 ヵ月後に実施すること。成人を対象とした臨床試験にお

いて，奏功が得られた患者の 39%（15/38）でイントロン A 投与終了後 1～6 ヵ月の間に

HBeAg 消失がみられた。HBsAg 消失がみられた患者の 58%（7/12）は，HBsAg 消失をイント

ロン A 投与後 1～6 ヵ月の間に認めた。

投与前値の 2 倍以上の一過性 ALT 上昇（フレア）が，B 型慢性肝炎に対するイントロン A

投与中に生じることがある。成人及び小児を対象とした臨床試験で，このフレアは，通常，投

与開始 8～12 週間後に生じ，有効例（成人 63%，24/38；小児 59%，10/17）の方が無効例（成

56

人 27%，13/48; 小児 35%，19/55）より頻度が高かった。しかし，成人及び小児で，ビリルビ

ン値の 3mg/dL 以上（正常上限の 2 倍以上）への上昇が投与中にみられることはまれ（成人

2%，2/86；小児 3%，2/72）であった。ALT フレアが生じた場合でも，通常，肝不全の徴候や

症状が認められなければ，イントロン A 投与を継続する必要がある。ALT フレア中は，臨床

症候及び ALT，プロトロンビン時間，アルカリ性フォスファターゼ，アルブミン，ビリルビ

ンなどの肝機能検査値を約 2 週ごとにモニターすること（警告の項参照）。

禁忌

イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は，インターフェロン

アルファ又は注射液の成分に対する過敏症の既往がある患者では禁忌である。

イントロン A 及びレベトール（リバビリン，USP）カプセルから成るレベトロン併用療法は，

妊婦又はパートナーが妊娠している男性には使用しないこと。イントロン A・レベトール投与

を受けている女性，又はパートナーが投与を受けている女性は，妊娠を避けるよう十分な注意

を払うこと。自己免疫性肝炎を有する患者にはイントロン A・レベトール併用療法を行わない

こと。詳しい情報についてはレベトロン併用療法の添付文書を参照のこと。

警告

全般 中等度から重度の有害事象のために用量の調整が必要となることもあり，場合によっ

てはイントロン A の投与中止が必要となる。イントロン A 投与に伴って発熱その他の「イン

フルエンザ様」症状があらわれることがあるため，肺疾患（慢性閉塞性肺疾患など）又はケト

アシドーシス傾向のある糖尿病の病歴があるなど衰弱性疾患を有する患者では注意して使用す

ること。また，血液凝固障害（血栓性静脈炎，肺塞栓症など）や重度骨髄抑制のある患者につ

いても，注意が必要である。

心血管系疾患の病歴がある患者へのイントロン A の投与には注意が必要である。心筋梗塞

の病歴，若しくは不整脈の既往又は合併がある患者にイントロン A 投与が必要となった場合

は，十分な観察を行うこと（臨床検査の項参照）。心血管系の有害事象として低血圧，不整脈，

心拍数 150/分以上の頻脈などが，イントロン A の投与を受けた患者の一部でみられており，

まれに心筋症及び心筋梗塞もみられている。これらの有害事象を発現した患者には，心血管系

疾患の既往がない患者もいた。一過性の心筋症が，イントロン A（注射用遺伝子組換え型イン

ターフェロンアルファ-2b）の投与を受けた AIDS 関連カポジ肉腫患者の約 2%で報告された。

イントロン A 投与中又は中止後 2 日以内に低血圧が発現することがあり，血液量維持のため

に輸液などの支持療法が必要となる場合がある。

57

上室性不整脈がまれにみられ，心血管系の基礎疾患及び心毒性を有する薬剤の投与歴との関

連が考えられた。これらの有害事象は用量変更又は投与中止によりコントロール可能であった

が，対処療法が必要となる場合もある。

うつ病，若しくは自殺念慮，自殺企図，自殺既遂などの自殺行動が，イントロン A を含め

インターフェロンアルファの投与に関連して報告されている。基礎に精神疾患を有する患者，

とくにうつ病，重度の精神疾患の既往がある患者には，イントロン A を投与しないこと 11.イ

ントロン A 使用中に重度のうつ病その他の精神疾患があらわれた場合は，投与を中止するこ

と。鈍麻及び昏睡もみられることがあり，たいては高用量で投与された高齢者であった。これ

らの症状は概して投与中止後速やかに改善するが，完全な回復に 3 週間要したものも重度例で

少数みられた。麻酔剤，催眠剤，鎮静剤を慎重に併用することは可能であるが，副作用が消失

するまで患者の状態を十分観察すること。

骨髄毒性 イントロン A 投与により骨髄機能が抑制されるため，重度の血球減少症が発現する

ことがあり，ごくまれに再生不良性貧血がみられることがある。投与前に全血球算定の検査を

実施し，投与中も定期的に同検査を実施することが望ましい（使用上の注意の項参照：臨床検

査）。イントロン A 投与は，重度の好中球減少（< 0.5x 109/L），血小板数減少（< 25x 109/L）

がみられた場合は，投与を中止すること（用法・用量：用量調整ガイドラインの項参照）。

眼障害 インターフェロンアルファ-2b，その他のアルファ・インターフェロンの投与により，

視力低下又は視力喪失，若しくは黄斑浮腫，網膜動脈又は静脈血栓症，網膜出血，綿花状白斑

などの網膜症，及び視神経炎，視神経乳頭浮腫が発現又は悪化することがある。投与前には必

ず眼科検査を実施すること。基礎に眼科疾患（糖尿病性又は高血圧性網膜症など）を有する患

者では，インターフェロンアルファ投与中に定期的な眼科検査を実施すること。眼症状があら

われた場合は，ただちに詳細な眼科検査を行う必要がある。眼疾患の新たな発現又は悪化がみ

られた患者では，インターフェロンアルファ-2b の投与を中止すること。

まれに，イントロン A 投与を受けたＣ型慢性肝炎患者に甲状腺障害として甲状腺機能低下

症又は甲状腺機能亢進症の発現がみられた。イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフ

ェロンアルファ-2b）が甲状腺の状態を変化させる機序は不明である。甲状腺疾患が基礎疾患

にあり，薬物療法により正常範囲内の状態にコントロールできない場合は，イントロン A（注

射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の投与を行わないこと。イントロン A 投

与前には，血清 TSH の検査を実施し，甲状腺機能障害と考えられる症状がイントロン A 投与

中に発現した場合は，甲状腺機能の検査を行い，必要に応じて治療を開始すること。イントロ

ン A 投与中に甲状腺障害が発現し，薬物療法で甲状腺機能の正常化が得られない場合には，

58

イントロン A の投与を中止する必要がある。投与中に発現した甲状腺機能障害の症例では，

イントロン A の投与を中止しても必ずしも改善がみられなかった。

イントロン A 投与例を含め，インターフェロンアルファを投与された患者に肝毒性（死

亡例を含む）がみられている。投与中に肝機能異常が発現した場合は，患者の状態を十分観察

し，必要であれば投与を中止すること。

肺浸潤，肺臓炎，肺炎（死亡例を含む）が，イントロン A 注射液（遺伝子組換え型イン

ターフェロンアルファ-2b）投与例を含め，インターフェロンアルファを投与された患者に認

められている。これらの肺所見の病因機序は，まだ確立されていない。発熱，咳嗽，呼吸困難，

その他の呼吸器症状を呈する場合は，必ず胸部レントゲン検査を実施し，肺浸潤又は肺機能障

害を示す所見が認められた場合は，患者の状態を十分に観察し，必要であればインターフェロ

ンアルファの投与を中止すること。これらの症状は，インターフェロンアルファの投与を受け

たＣ型慢性肝炎患者で報告頻度が高いものの，腫瘍性疾患に対してインターフェロンアルファ

の投与を受けた患者でも報告されている。

イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）を含め，インター

フェロンアルファを投与された患者で，まれに自己免疫疾患として血小板減少症，血管炎，レ

イノー現象，慢性関節リウマチ，紅斑性狼瘡，横紋筋融解がみられている。ごく少数は死亡に

至った。これらの事象の発現機序及びインターフェロンアルファ投与との関連は不明である。

投与中に自己免疫疾患を発症した患者に対しては，注意深く観察し，必要であれば投与を中止

すること。

イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の投与を受けた患

者でまれに糖尿病及び高血糖がみられている。有症候性の患者では血糖値の測定を行い，適宜

経過観察すること。糖尿病患者では，糖尿病治療薬の変更が必要となる場合がある。

本剤の凍結乾燥製剤はアルブミン（ヒト血液由来）を含有する。ドナーのスクリーニング

及び製品製造工程には万全を期しており，ウイルス性疾患の感染リスクは極めて低い。クロイ

ツフェルト・ヤコブ病（CJD）感染の理論上リスクも，極めて低いと考えられる。アルブミン

によるウイルス性疾患及び CJD 感染の症例は認められていない。

AIDS 関連カポジ肉腫 イントロン A の投与は，内臓疾患が急速に進行している患者には行わ

ないこと（臨床薬理特性の項参照）。また。イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフ

ェロンアルファ-2b）とジドブジンの相乗作用により副作用が生じるおそれがある。ジドブジ

59

ンを併用投与された患者では，ジドブジン単独の場合に比べ好中球減少症の発現率が高かった。

骨髄抑制がある患者，骨髄抑制性の薬剤の投与を受けている患者では，必ず白血球数の慎重な

モニタリングが必要である。AIDS 関連疾患の治療において，他の薬剤を併用したときのイン

トロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の影響は不明である。

Ｃ型慢性肝炎及びＢ型慢性肝炎 非代償性肝疾患，自己免疫性肝炎，自己免疫性疾患の既往

を有する患者，免疫抑制療法下の移植レシピエントには，イントロン A（注射用遺伝子組換え

型インターフェロンアルファ-2b）を投与しないこと。このような患者で，イントロン A 投与

後，黄疸，肝性脳症，肝不全，死亡を含む肝疾患の増悪が報告されている。肝不全の徴候及び

症状が発現した場合，必ず投与を中止すること。

アルブミン値の低下，プロトロンビン時間の延長のような肝臓の合成機能低下が認められ

る B 型慢性肝炎患者では，投与開始のための基準を満たしていても，イントロン A 投与中の

アミノトランスフェラーゼのフレアに伴い，臨床上の代償不全発現のリスクが増加することが

ある。このような患者では，B 型慢性肝炎に対するイントロン A 投与中に ALT 上昇が生じた

場合，臨床症状及び ALT，プロトロンビン時間，アルカリホスファターゼ，アルブミン，ビ

リルビンなどの肝機能検査値を頻繁に監視するなど，患者の状態を慎重にモニタリングするこ

と。このような患者でイントロン A の投与を考慮する際は，治療上の有益性に対するリスク

の可能性を評価すること。

イントロン A 及びレベトール（リバビリン，USP）カプセルから成るレベトロン併用療法

は溶血性貧血に関連していた。臨床試験では，患者の約 10%にヘモグロビン<10 g/dL がみられ

た。貧血は，リバビリン投与開始 1～2 週間後に生じた。イントロン A 及びレベトール（リバ

ビリン，USP）から成るレベトロン併用療法は，重度の腎障害を有する患者には推奨されず，

中等度の腎障害患者には注意して使用すること。更に詳しい情報については，レベトロン併用

療法の添付文書を参照のこと。

使用上の注意

全般 急性の重篤な過敏性反応（蕁麻疹，血管浮腫，気管支収縮，アナフィラキシーなど）

がまれにイントロン A 投与患者でみられている。このような急性反応が発現した場合，直ち

に投与を中止し，適宜薬剤による治療を開始すること。一過性の発疹を注射後に認めた患者も

いたが，投与を中断する必要はなかった。

発熱は，インターフェロン使用中によくみられるインフルエンザ様症状に伴って発現するこ

ともあるが，発熱が持続する場合には原因からはずすべきである。

60

既存の乾癬及びサルコイドーシスの悪化又は新たなサルコイドーシスの発現が，イントロン

A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）などインターフェロン投与に伴って

報告されている。したがって，このような患者に対するイントロン A の投与は，治療上の有

益性が危険性を上回ると判断される場合に限ること。

種々のインターフェロン製品があり，用量，投与経路，副作用の種類は様々であるため，同

一の投与スケジュール内では異なる製品を使用しないこと。

トリグリセリド イントロン A などのインターフェロンの投与によりトリグリセリド高値が

みられている。トリグリセリド値の上昇は，臨床上適正なレベルにコントロールすること。高

トリグリセリド血症から膵炎を生じることがある。トリグリセリド高値（トリグリセリド

>1000 mg/dL など）が持続し，腹痛，悪心，嘔吐など膵炎が考えられる症状を伴っている場合

は，イントロン A の投与中止を考慮すべきである。

薬物相互作用 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）と他の

薬剤との相互作用について，詳細な評価は行われていない。ジドブジンなど骨髄抑制性の他の

薬剤をイントロン A と併用する場合は注意すること。インターフェロンアルファとテオフィ

リンの併用によりテオフィリンのクリアランスが低下し，血清テオフィリン値が 100%増加す

る。

患者向けパンフレット イントロン A 単独療法またはイントロン A／レベトール併用療法を

行う患者に対しては，適正な使用について指導し，治療の受益性と危険性について説明すると

ともに，製品の適正な使用について指導すること。患者との話し合いを補うため，投薬ガイド

（Medication Guide）の写しを患者に渡してもよい。

本製品の投与に伴い重篤な副作用を示す症状が現れた場合は，治療を受けるよう患者に指

示及び勧告すること。このような副作用として，うつ病（自殺念慮），心血管系の異常（胸

痛），眼毒性（視力の低下／喪失），膵炎又は大腸炎（重度の腹痛）及び血球減少症（持続性

の高熱，挫傷，呼吸困難）等がある。疲労や集中力低下等の副作用により，特定の作業に支障

をきたす可能性があることを患者に伝えること。イントロン A とレベトールを併用している

患者には、胎児へのリスクを徹底して説明しなければならない。投与中及び投与中止後６ヵ月

間は，2 種類の方法で避妊するよう女性患者及び男性患者のパートナーに指示しなければなら

ない（投薬ガイド（MEDICATION GUIDE）参照）。

61

また、投与初期の間は水分を多く摂取するよう指示し，インフルエンザ様症状は解熱剤の使用

によってある程度緩和することを説明する。

患者にイントロン A を自己投与させる場合には，使用済みの注射針及び注射器を処分する

ための丈夫な容器を患者に提供する。イントロン A を自己投与している患者には，注射針及

び注射器の適切な処分方法について指導を行い，それらを再使用しないよう警告すること。

臨床検査 イントロン A を投与する全患者において，患者状態の把握のため通常必要とされ

る検査に加え，以下の臨床検査を投与開始前と投与中定期的に実施することがのぞましい。

• 一般血液学的検査として，ヘモグロビン，白血球分画及び白血球数，血小板数

• 血液生化学，電解質，肝機能検査，TSH

既に心疾患を有する又は進行癌を有する患者では，投与開始前と投与中に心電図検査を実施

すること。

軽度から中等度の白血球減少症及び血清肝酵素（SGOT） 高値が，イントロン A（注射用遺

伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の病巣内投与で報告されている（副作用の項参

照）。そのため，これらの検査値のモニターを考慮すること。

投与開始前に胸部レントゲン検査を行うことが望ましい。臨床症状に応じて繰り返して行う

こと。

悪性黒色腫患者では，白血球数検査及び肝機能検査を，治療導入期中は毎週，維持期中は毎

月実施すること。

C 型慢性肝炎及び B 型慢性肝炎における特定の推奨事項については，効能・効果の項を参照

のこと。

がん原性，遺伝毒性，妊孕性への影響 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェ

ロンアルファ-2b）のがん原生試験は実施されていない。

インターフェロンは妊孕性を低下させる可能性がある。ヒト以外の霊長類ではインターフェ

ロン投与により月経周期異常が認められた。ヒト白血球インターフェロンを投与した女性では，

血清エストラジオール及びプロゲステロン値の低下が報告されている 12。したがって，生殖能

62

のある女性にイントロン A を投与する場合には，投与期間中に必ず有効な避妊法を用いるこ

と。生殖能のある男性にイントロン A を投与する場合も注意が必要である。

イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は遺伝毒性を示さな

かった。

イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）をマウス（10 万 IU，

100 万 IU/日），ラット（400 万，2000 万，1 億 IU/kg/日），及びカニクイザル（110 万 IU/kg/

日；25 万，75 万，250 万 IU/kg/日）にそれぞれ 9 日間，3 ヵ月間，及び 1 ヵ月間投与したが，

毒性はみられなかった。しかし，カニクイザルに 400 万，2000 万，及び 1 億 IU/kg/日のイント

ロン A を 3 ヵ月間連日投与すると，中用量及び高用量で毒性が認められ，高用量で死亡がみ

られた。

しかし，インターフェロンは種特異性を示すことが知られているため，動物試験の結果が必

ずしもヒトへの影響を予測するものではないと考えられる。

生殖能のある男性にイントロン A とレベトール（リバビリン，USP）カプセルを併用投与す

る場合は注意が必要である。詳しい情報については，レベトロン併用療法の添付文書を参照の

こと。

妊娠カテゴリーC イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）は，

Macaca mulatta（アカゲザル）において，1500 万及び 3000 万 IU/kg（体表面積当たりで調整し

た場合，体重 60kg の成人における 500 万及び 1000 万 IU/kg に相当）で流産誘発作用を示した。

妊婦を対象とした適切かつ十分に管理された臨床試験は実施されていない。妊娠中は，治療上

の有益性が胎児に対する危険性を上回ると考えられる場合に限りイントロン A を投与するこ

と。

イントロン A とレベトール（リバビリン，USP）カプセルから成るレベトロン併用療

法は妊娠カテゴリーX に該当する（禁忌の項参照）。更に詳しい情報については，レ

ベロトン併用療法の添付文書を参照のこと。

授乳婦 本剤がヒト母乳に移行するか否かは不明である。しかし，マウスではインターフェ

ロンの乳汁移行が認められている。本剤による重篤な副作用が乳児に発現するおそれがあるた

め，母親への治療の重要性を考慮の上，授乳を中止するか本剤の投与を中止すること。

63

小児への投与

一般 18 歳未満の小児患者における安全性及び有効性は，Ｂ型慢性肝炎以外の適応では確立

されていない。

Ｂ型慢性肝炎 年齢 1～17 歳の小児患者における安全性及び有効性が対照臨床試験により確立

されている （臨床薬理特性，効能・効果，用法・用量のＢ型慢性肝炎についての項参照）。1

歳未満の小児患者における安全性及び有効性は確立されていない。

副作用

全般 以下に示す有害事象は，臨床試験中にイントロン A 投与と関連があるかもしれない，

又は，おそらく関連ありと報告されたものである。これらの副作用のほとんどは軽度から中等

度で，コントロール可能であった。一過性のものもあり，ほとんどが投与継続中に軽快した。

最も高頻度に報告された副作用は「インフルエンザ様」症状，特に発熱，頭痛，悪寒，筋痛，

及び疲労であった。程度の強い毒性は，概して高用量で認められており，忍容が困難なことも

ある。

また，イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の市販後調査

期間中に自発報告があった有害事象は，ネフローゼ症候群，膵炎，幻覚で，精神病，腎不全及

び腎機能不全も含む。ごくまれに，イントロン A 単独投与又はレベトール（リバビリン，

USP）カプセルとの併用に関連して再生不良性貧血がみられることがある。まれに，サルコイ

ドーシスやサルコイドーシス増悪が報告されている。

64

適応別副作用 用量

発現した患者の割合（％）*

悪性黒色腫 濾胞性リンパ腫

ヘアリー細胞

白血病 尖圭コンジローム AIDS 関連カポジ肉腫 Ｃ型慢性肝炎 Ｂ型慢性肝炎 成人 小児 2000 万 IU/m2 導

入投与 （静脈内投与）

1000 万 IU/ m2 維持投与

（皮下投与）

500 万 IU 週 3 回

皮下投与

200 万 IU/ m2

週 3 回 皮下投与

1 病変あたり 100 万 IU

3000 万IU/m2 週 3 回

皮下投与

3500 万 IU 連日

皮下投与

300 万 IU 週 3 回

500 万IU 連日

1000 万IU

週 3 回

600 万IU/m2 週 3 回

有害事象 N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116

投与部位障害 20

注射部位炎症 -- 1 -- -- -- -- 5 3 -- --

その他 (≤5%) 灼熱感，注射部位出血，注射部位疼痛，注射部位反応 （5% in Ｂ型慢性肝炎 小児），そう痒

血液障害 (<5%) 貧血，低色素性貧血，顆粒球減少症，溶血性貧血，白血球減少症，リンパ球増加症，好中球減少症（Ｂ型慢性肝炎小児患者で 9%，Ｂ型慢性肝炎小児患

者で 14%），血小板減少症（Ｃ型慢性肝炎患者で 10%）（悪性黒色腫患者で出血 8%），血小板減少性紫斑病

全身

顔面浮腫 -- 1 -- <1 -- 10 <1 3 1 <1

体重減少 3 13 <1 <1 5 3 10 2 5 3

その他 (≤5%) アレルギー反応，悪液質，脱水，耳痛，ヘルニア，浮腫，高カルシウム血症，高血糖，低体温，特定されない炎症，リンパ節炎，リンパ節症，乳腺

炎，眼窩周囲浮腫，末梢循環不良，末梢性浮腫（濾胞性リンパ腫患者の 6%），表在性静脈炎，陰嚢・陰茎浮腫，口渇，脱力，体重増加

心血管系障害 (<5%) 狭心症，不整脈，心房細動，徐脈，心不全，心肥大，心筋症，冠動脈疾患，期外収縮，心弁膜障害，血腫，高血圧（Ｃ型慢性肝炎患者で 9%），低血

圧，動悸，静脈炎，体位性低血圧，肺塞栓症，レイノー病，頻脈，血栓症，静脈瘤

内分泌系障害 (<5%) 糖尿病増悪，甲状腺腫，女性化乳房，高血糖，甲状腺機能亢進症，高トリグリセリド血症，甲状腺機能低下症，男性化

インフルエンザ様症状 発熱 81 56 68 56 47 55 34 66 86 94 頭痛 62 21 39 47 36 21 43 61 44 57 悪寒 54 -- 46 45 -- -- -- -- -- -- 筋痛 75 16 39 44 34 28 43 59 40 27 疲労 96 8 61 18 84 48 23 75 69 71 多汗 6 13 8 2 4 21 4 1 1 3 無力症 -- 63 7 -- 11 -- 40 5 15 5 悪寒 2 7 -- -- 30 14 16 38 42 30 関節痛 6 8 8 9 -- 3 16 19 8 15

65

適応別副作用 用量

発現した患者の割合（％）*

悪性黒色腫 濾胞性リンパ腫

ヘアリー細胞

白血病 尖圭コンジローム AIDS 関連カポジ肉腫 Ｃ型慢性肝炎 Ｂ型慢性肝炎 成人 小児 2000 万 IU/m2 導

入投与 （静脈内投与）

1000 万 IU/ m2 維持投与

（皮下投与）

500 万 IU 週 3 回

皮下投与

200 万 IU/ m2

週 3 回 皮下投与

1 病変あたり 100 万 IU

3000 万IU/m2 週 3 回

皮下投与

3500 万 IU 連日

皮下投与

300 万 IU 週 3 回

500 万IU 連日

1000 万IU

週 3 回

600 万IU/m2 週 3 回

有害事象 N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116 浮動性めまい 23 -- 12 9 7 24 9 13 10 8 インフルエンザ様症候群 10 18 37 -- 45 79 26 5 -- <1 背部痛 -- 15 19 6 1 3 -- -- -- -- 口内乾燥 1 2 19 -- 22 28 5 6 5- -- 胸痛 2 8 <1 <1 1 28 4 4 -- -- 倦怠感 6 -- -- 14 5 -- 13 9 6 3 疼痛（特定されない） 15 9 18 3 3 3 -- -- -- -- その他（<5%） 胸骨下痛，高熱，鼻炎，鼻漏

消化器系障害 下痢 35 19 18 2 18 45 13 19 8 12 食欲不振 69 21 19 1 38 41 14 43 53 43 悪心 66 24 21 17 28 21 19 50 33 18 味覚変化 24 2 13 <1 5 7 2 10 -- -- 腹痛 2 20 <5 1 5 21 16 5 4 23 軟便 -- 1 -- <1 -- 10 2 2 -- 2 嘔吐 † 32 6 2 11 14 8 7 10 27 便秘 1 14 <1 -- 1 10 4 5 -- 2 歯肉炎 2‡ 7‡ -- -- -- 14 -- 1 -- -- 消化不良 -- 2 -- 2 4 -- 7 3 8 3 その他（<5%） 腹水，腹部膨満，大腸炎，嚥下障害，おくび，食道炎，鼓腸，胆石，胃潰瘍，胃炎，胃腸炎，胃腸障害（濾胞性リンパ腫患者で 7%），胃腸出血，消化

管粘膜変色，歯肉出血，歯肉増生，口臭，痔核，食欲亢進，唾液増加，腸障害，メレナ，口腔内潰瘍形成，粘膜炎，口腔内出血，口腔内白斑症，排便

後直腸出血，直腸出血，口内炎，潰瘍性口内炎，味覚消失，舌障害，歯の障害

肝胆道系障害 (<5%) 肝機能検査異常，胆道痛，ビリルビン血症，肝炎，乳酸脱水素酵素増加，トランスアミナーゼ上昇（SGOT/SGPT）（SGOT 上昇が悪性黒色腫患者で

63%，濾胞性リンパ腫患者で 24%），黄疸，右上腹部痛（Ｃ型慢性肝炎患者で 15%），ごくまれに肝性脳症，肝不全，死亡

66

適応別副作用 用量

発現した患者の割合（％）*

悪性黒色腫 濾胞性リンパ腫

ヘアリー細胞

白血病 尖圭コンジローム AIDS 関連カポジ肉腫 Ｃ型慢性肝炎 Ｂ型慢性肝炎 成人 小児 2000 万 IU/m2 導

入投与 （静脈内投与）

1000 万 IU/ m2 維持投与

（皮下投与）

500 万 IU 週 3 回

皮下投与

200 万 IU/ m2

週 3 回 皮下投与

1 病変あたり 100 万 IU

3000 万IU/m2 週 3 回

皮下投与

3500 万 IU 連日

皮下投与

300 万 IU 週 3 回

500 万IU 連日

1000 万IU

週 3 回

600 万IU/m2 週 3 回

有害事象 N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116

筋骨格系障害

筋骨格痛 -- 18 -- -- -- -- 21 9 1 10

その他 (<5%) 動脈炎，関節炎，関節炎増悪，関節症，骨障害，骨痛，手根管症候群，反射減弱，下肢痙攣，筋萎縮，筋力低下，結節性多発動脈炎，腱炎，慢性関節

リウマチ，脊椎炎

精神神経系障害 うつ病 40 9 6 3 9 28 19 17 6 4 錯感覚 13 13 6 1 3 21 5 6 3 <1 集中力障害 -- 1 -- <1 3 14 3 8 5 3 健忘 § 1 <5 -- -- 14 -- -- -- -- 錯乱 8 2 <5 4 12 10 1 -- -- 2 感覚鈍麻 -- 1 <5 1 -- 10 -- -- -- -- 易刺激性 1 1 -- -- -- -- 13 16 12 22 傾眠 1 2 <5 3 3 -- 33¶ 14 9 5 不安 1 9 5 <1 1 3 5 2 -- 3 不眠症 5 4 -- <1 3 3 12 11 6 8 神経過敏 1 1 -- 1 -- 3 2 3 -- 3 リビドー減退 1 1 <5 -- -- -- 1 5 1 -- その他（<5%） 協調運動異常，異常な夢，異常歩行，異常思考，うつ病の増悪，攻撃的反応，激越（Ｂ型慢性肝炎小児患者で 7％），アルコール不耐性，無感情，失語

症，失調，ベル麻痺，中枢神経機能障害，昏睡，痙攣，譫妄，発声障害，情動不安定，錐体外路疾患，酩酊感，潮紅，聴覚障害（hearing disorder），聴

力障害（hearing impairment），ほてり，知覚過敏，運動過多，筋緊張亢進，運動低下，意識障害，迷路障害，意識消失，躁うつ病，躁的反応，片頭痛，

神経痛，神経炎，ニューロパシー，神経症，不全麻痺，魔夢，嗅覚錯誤，人格障害，多発ニューロパシー，精神病，会話障害，卒中発作，自殺念慮，

自殺企図，失神，耳鳴，振戦，攣縮，回転性眩暈（濾胞性リンパ腫患者で 8％）

生殖器障害(<5%) 無月経（濾胞性リンパ腫患者で 12%），月経困難症，インポテンス，白帯下，月経過多，月経不順，骨盤痛，陰茎障害，性機能不全，子宮出血，腟乾

燥

67

適応別副作用 用量

発現した患者の割合（％）*

悪性黒色腫 濾胞性リンパ腫

ヘアリー細胞

白血病 尖圭コンジローム AIDS 関連カポジ肉腫 Ｃ型慢性肝炎 Ｂ型慢性肝炎 成人 小児 2000 万 IU/m2 導

入投与 （静脈内投与）

1000 万 IU/ m2 維持投与

（皮下投与）

500 万 IU 週 3 回

皮下投与

200 万 IU/ m2

週 3 回 皮下投与

1 病変あたり 100 万 IU

3000 万IU/m2 週 3 回

皮下投与

3500 万 IU 連日

皮下投与

300 万 IU 週 3 回

500 万IU 連日

1000 万IU

週 3 回

600 万IU/m2 週 3 回

有害事象 N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116

抵抗機能障害 モニリア症 -- 1 -- <1 -- 17 -- -- -- -- 単純ヘルペス 1 2 -- 1 -- 3 1 5 -- -- その他（<5%） 膿瘍，結膜炎，真菌感染，ヘモフィルス，帯状疱疹，感染，細菌感染，特定されない感染（濾胞性リンパ腫患者で 7%），寄生虫感染，中耳炎，敗血

症，麦粒腫，トリコモナス，上気道感染，ウイルス感染（Ｃ型慢性肝炎患者で 7％）

呼吸系障害

呼吸困難 15 14 <1 -- 1 34 3 5 -- --

咳嗽 6 13 <1 -- -- 31 1 4 -- 5

咽頭炎 2 8 <5 1 1 31 3 7 1 7

副鼻腔炎 1 4 -- -- -- 21 2 -- -- --

乾性咳嗽 2 7 -- -- -- 14 0 1 -- --

鼻閉 1 7 -- 1 -- 10 <1 4 -- --

その他（≤5%） 喘息，気管支炎 （10% in 濾胞性リンパ腫），気管支痙攣，チアノーゼ，鼻出血 （Ｂ型慢性肝炎小児患者で 7%），喀血，低換気，喉頭炎，肺線維症，

胸水，起坐呼吸，胸膜痛，肺炎，肺臓炎，気胸，ラ音，呼吸障害，呼吸不全，くしゃみ，扁桃炎，気管炎，喘鳴音

皮膚付属器官障害 皮膚炎 1 -- 8 -- -- -- 2 1 -- -- 脱毛症 29 23 8 -- 12 31 28 26 38 17

そう痒症 -- 10 11 1 7 -- 9 6 4 3

発疹 19 13 25 -- 9 10 5 8 1 5

皮膚乾燥 1 3 9 -- 9 10 4 3 -- <1

その他（<5%） 毛質異常，ざ瘡，蜂巣炎，手のチアノーゼ，皮膚冷湿，苔癬様皮膚炎，湿疹，表皮壊死融解症，紅斑，結節性紅斑，毛包炎，せつ腫症，毛髪成長増

進，涙腺障害，流涙，脂肪腫，斑状丘疹状皮疹，メラノーシス，爪の障害，非治療的口唇ヘルペス，蒼白，末梢性虚血，光線過敏，陰部そう痒症，乾

癬，乾癬増悪，紫斑 （5% inＣ型慢性肝炎），紅斑性皮疹，脂腺嚢腫，皮膚色素脱失，皮膚変色，皮膚小結節，蕁麻疹，尋常性白斑

68

適応別副作用 用量

発現した患者の割合（％）*

悪性黒色腫 濾胞性リンパ腫

ヘアリー細胞

白血病 尖圭コンジローム AIDS 関連カポジ肉腫 Ｃ型慢性肝炎 Ｂ型慢性肝炎 成人 小児 2000 万 IU/m2 導

入投与 （静脈内投与）

1000 万 IU/ m2 維持投与

（皮下投与）

500 万 IU 週 3 回

皮下投与

200 万 IU/ m2

週 3 回 皮下投与

1 病変あたり 100 万 IU

3000 万IU/m2 週 3 回

皮下投与

3500 万 IU 連日

皮下投与

300 万 IU 週 3 回

500 万IU 連日

1000 万IU

週 3 回

600 万IU/m2 週 3 回

有害事象 N=143 N=135 N=145 N=352 N=74 N=29 N=183 N=101 N=78 N=116

泌尿器障害 (<5%) 尿中アルブミン・尿蛋白，膀胱炎，排尿困難，血尿，失禁，BUN 増加，排尿異常，排尿頻回，夜間頻尿，多尿（濾胞性リンパ腫患者で 10%），腎機能

不全，尿路感染（Ｃ型慢性肝炎患者で 5%）

視覚障害 (<5%) 視覚異常，霧視，複視，眼乾燥，眼痛，眼振，羞明 * ダッシュ（--）は「報告なし」を示す。 † 悪心を伴う嘔吐は，嘔吐として計上した。 ‡ 口内炎・粘膜炎を含む。 § 錯乱を伴う健忘は，健忘として計上した。 投与 װ 18～24 ヵ月中の全有害事象の合計に対する割合 ¶ 主に嗜眠

69

ヘアリー細胞白血病 ヘアリー細胞白血病を有する患者 145 名を対象とした臨床試験中に最

も高頻度に報告された副作用は，「インフルエンザ様」症状である発熱（68%），疲労

（61%），悪寒 （46%）であった。

悪性黒色腫 イントロン A 投与を受けた患者の 65%（n=93）で有害事象のために用量が変

更となった。有害事象のためにイントロン A の投与が中止となったのは，導入投与中の患者

8%，維持投与中の患者 18%であった。最も高頻度に報告された副作用は疲労で，患者の

96%で認められた。他の副作用でイントロン A 投与患者の>20%で報告されたものは，好中

球減少症（92%），発熱（81%），筋痛（75%），食欲不振（69%），嘔吐/悪心（66%），

血清 GOT 増加（63%），頭痛（62%），悪寒（54%），うつ病（40%），下痢（35%），脱

毛症（29%），味覚変化（24%），浮動性めまい/回転性眩暈（23%），貧血（22%）であっ

た。

重度及び生命を脅かす（ECOG 毒性基準のグレード 3 以上）と分類された副作用はそれぞ

れ 66%及び 14％のイントロン A 投与患者で報告された。イントロン A 投与患者の>10%で報

告された重度の副作用は，好中球減少症・白血球減少症（26%），疲労（23%），発熱

（18%），筋痛（17%），頭痛（17%），悪寒（16%），血清 GOT 増加（14%）であった。

グレード 4 の疲労がイントロン A 投与を受けた患者の 4%で報告された。また，グレード 4

のうつ病はイントロン A 投与を受けた患者の 2%で記録された。グレード 4 の他の有害事象

で 3 名以上に報告されたものはなかった。臨床試験期間中早期に，致死的な肝毒性がイント

ロン A を投与した 2 名にみられた。厳重に肝機能検査を監視したところ，その後は致死的な

肝毒性の発現はみられなかった（使用上の注意－臨床検査の項参照）。

濾胞性リンパ腫 イントロン A 投与と CHVP の併用投与を受けた患者の 96％，CHVP 単独

投与を受けた患者の 91%に，何らかの有害事象がみられた。無力症，発熱，好中球減少症，

肝酵素上昇，脱毛症，頭痛，食欲不振，「インフルエンザ様」症状，筋痛，呼吸困難，血小

板減少症，錯感覚， 多尿の発現頻度は，CHVP 単独投与より CHVP とイントロン A の併用

投与患者の方が高かった。重度又は生命を脅かす（WHO 分類のグレード 3 以上）と分類さ

れた副作用でイントロン A と CHVP の併用投与を受けた患者>5%にみられたものは，好中球

減少症（34%），無力症（10%），嘔吐（10%）であった。好中球減少性感染の発現率は，

CHVP とイントロン A 併用投与で 6％，CHVP 単独投与で 2%であった。各治療群の 1 名ずつ

が入院を要した。

イントロン A と CHVP の併用投与を受けた患者の 28％でイントロン A が一時的に用量変

更されたか投与中断されたが，毒性のため投与が完全に中止された患者は 13 名（10%）のみ

70

であった。試験中に 4 名が死亡した。CHVP とイントロン A 群の 2 名が自殺によるものであ

り，CHVP 群の 2 名が突然死にて発見された。B 型肝炎の 3 名 （うち 1 名はアルコール性肝

硬変を合併）で肝毒性がみられ，イントロン A 投与が中止された。投与中止となったその他

の理由は，忍容できない無力症（5/135），重度インフルエンザ症状（2/135）のほか，強直

性脊椎炎増悪，精神病，駆出率低下（各 1 名）であった。

尖圭コンジローム 尖圭コンジロームに対してイントロン A（注射用遺伝子組換え型イン

ターフェロンアルファ-2b）の投与を受けた安全性評価対象者の 88％（311/352）が，投与中

に副作用を報告した。報告された副作用の発現率は，治療病変の数が 1 から 5 に増加するの

に伴い増加した。5 つの病変に投与を受けた 40 名全員に何らかの副作用が発現した。

再投与を受けた患者で報告された副作用及び臨床検査値異常変動は，質的にも量的にも，

最初のイントロン A 投与期間中に報告されたものと類似していた。

AIDS 関連カポジ肉腫 AIDS 関連カポジ肉腫患者では，3000 万 IU/m2を週 3 回投与した 74

名の 100%，及び 3500 万 IU を連日投与した 29 名の 97%で，何らかの副作用が生じた。

これらのうち，重度の副作用（WHO 分類のグレード 3 以上）が報告されたのは患者の 27

～55%であった。3000 万 IU/m2 の週 3 回投与でみられた重度の副作用は，疲労（20%），イ

ンフルエンザ様症候群（15%），食欲不振（12%），口内乾燥（4%），頭痛（4%），錯乱

（3%），発熱（3%），筋痛（3%），悪心・嘔吐（各 1%）であった。3500 万 IU の連日投

与でみられた重度の副作用は，発熱（24%），疲労（17%），インフルエンザ様症候群

（14%），呼吸困難（14%），頭痛（10%），咽頭炎（7%）のほか，失調，錯乱，嚥下障害，

胃腸出血，肝機能異常，血清 GOT 増加，筋痛，心筋症，顔面浮腫，うつ病，情動不安定，

自殺企図， 胸痛，咳嗽（各１名）であった。概して，3500 万 IU の連日投与を受けた患者の

方が，重度の毒性の発現率が高かった。

Ｃ型慢性肝炎 イントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）を用

いた長期投与（18～24 ヵ月）試験 2 試験の結果から，投与を受けた全患者の約 95%が何らか

の有害事象を発現しており，長期投与を受けた患者では長期投与期間中を通して有害事象が

みられている。報告された有害事象のほとんどは軽度から中等度のものであった。しかし，

重篤の有害事象がみられたのは，6 ヵ月投与を受けた患者では 11/163 名（7%）であったのに

対し，18～24 ヵ月投与では 29/152 名（19%）であった。長期投与中に発現又は持続する有害

事象の種類や重症度は，短期投与中に発現するものと同様である。

71

6 ヵ月投与で完全奏効が得られた患者のうち，その後の長期投与期間中に有害事象のため

に投与を中止したのは 12/79 名（15%）であり，23/79 名（29%）が長期投与中に重度の有害

事象（WHO グレード 3 以上）を発現した。

イントロン A 及びレベトール（リバビリン，USP） カプセルから成るレベトロン併用療法

を受けた患者でみられた主要な毒性は，溶血性貧血であった。ヘモグロビン値低下が，投与

開始後 1～2 週以内に発現した。貧血に関連した心臓及び肺の事象が，イントロン A・レベ

トール投与を受けた患者の約 10%でみられた。更に詳しい情報については，レベトロン併用

療法の添付文書を参照のこと。

Ｂ型慢性肝炎 成人 Ｂ型慢性肝炎患者では，500 万 IU 連日投与を受けた 101 名の 98%，

1000 万 IU 週 3 回投与を受けた 78 名の 90%に，何らかの副作用が発現した。これらの副作用

のほとんどは軽度から中等度でコントロール可能であり，投与中止により可逆性が認められ

た。

重度と分類された副作用（日常生活又は臨床状態に明らかな障害をきたすもの）は，患者

の 21～44%で報告された。最も高頻度に報告された重度の副作用は「インフルエンザ様」症

状であり，内訳は発熱（28%），疲労（15%），頭痛（5%），筋痛（4%），悪寒（4%），

他の重度「インフルエンザ様」症状（1～3%）であった。他の重度の副作用で 2 名以上にみ

られたのは，脱毛症（8%），食欲不振（6%），うつ病（3%），悪心（3%），嘔吐（2%）

であった。

副作用コントロールのためイントロン A 減量又は投与中断となったのは，患者の 25%～

38%であった。患者の 5％が有害事象のために投与を中止した。

小児 小児患者で最も高頻度に報告された有害事象は，インターフェロン投与に関連して

よくみられるインフルエンザ様症状（100%），胃腸系障害（46%），悪心・嘔吐（40%）で

あった。好中球減少症（13%）及び血小板減少症（3%）も報告された。生命を脅かす有害事

象はなかった。大半が中等度から重度で，減量又は投与中止により回復した。

72

適応別の臨床検査値異常 用量

発現した患者の割合(%)*

悪性黒色腫 濾胞性リンパ

腫

ヘアリー細胞

白血病 尖圭コンジローム AIDS 関連カポジ肉腫 Ｃ型慢性肝炎 Ｂ型慢性肝炎 成人 小児 2000 万 IU/m2 導

入投与 （静脈内投与） 1000 万 IU/ m2 維

持投与 （皮下投与）

500 万 IU 週 3 回

皮下投与

200 万 IU/ m2

週 3 回 皮下投与

1 病変あたり 100 万 IU

3000 万IU/m2 週 3 回

皮下投与

3500 万 IU 連日

皮下投与

300 万 IU

週 3 回

500 万 IU 連日

1000 万 IU 週 3 回

600 万 IU/m2 週 3 回

臨床検査項目 N=143 N=135 N=145 N=352 N=69-73 N=26-28 N=140-171 N=96-101 N=75-103 N=113-115

ヘモグロビン 22 8 NA -- 1 15 26¶ 32* 23* 17** 白血球数 װ -- NA 17 10 22 26† 68† 34† 9† 血小板数 15 13 NA -- 0 8 15‡ 12‡ 5‡ 1‡ 血清クレアチニン 3 2 0 -- -- -- 6 3 0 3 アルカリホスファターゼ 13 -- 4 -- -- -- -- 8 4 0 乳酸脱水素酵素 1 -- 0 -- -- -- -- -- -- -- 血清尿素窒素 12 4 0 -- -- -- -- 2 0 2 SGOT 63 24 4 12 11 41 -- -- -- -- SGPT 2 -- 13 -- 10 15 -- -- -- -- 顆粒球数

• 合計 92 36 NA -- 31 39 45§ 75§ 61§ 70§ • 1000-<1500/mm3 66 -- -- -- -- -- 32 30 32 43 • 750-<1000/mm3 -- 21 -- -- -- -- 10 24 18 18 • 500-<750/mm3 25 -- -- -- -- -- 1 17 9 7 • <500/mm3 1 13 -- -- -- -- 2 4 2 2

NA - 該当せず- 最初に施行した血液学的検査値が疾患のため異常値を示していた。 * ≥2 g/dL への減少。 ** ≥2 g/dL への減少。2～<3 g/dL は 14%。≥3 g/dL は 3%。 † <3000/mm3への減少。 ‡ <70,000/mm3への減少。 § 好中球+杆状核球 。白血球数が好中球減少症として報告された װ¶ ≥2 g/dL への減少。2～<3 g/dL は 20%。≥3 g/dL は 6%。

73

過量投与

過量投与の例は少ない。市販後調査では，推奨用量の 10 倍もの用量を単回投与した例が複数報

告されている。概して，過量投与による主な副作用は，インターフェロンアルファ-2b の治療用

量でみられた副作用と一致している。肝酵素異常，腎不全，出血，心筋梗塞が，単回の過量投

与や規定期間より長期の投与で報告された（副作用の項参照）。インターフェロンは経口的に

吸収されにくいため，服用による毒性作用はないと考えられる。毒物センターに相談すること

が望ましい。

治療 インターフェロンアルファ-2b に対する特定の解毒法はない。血液透析及び腹膜透析は，

過量投与には有効でないと考えられる。

用法・用量

全般 重要：イントロン A（インターフェロンアルファ-2b）は，1）溶解・注射用粉末，2）注射液，

3）マルチドースペン型注射、として供給されている。適応により，全剤形及び含量が適用でき

るとは限らない。投与にあたっては，適応について以下の使用上の注意をよく読み，必ず適切

な剤形及び含量を用いることが重要である。

イントロン A の忍容性を高めるため，可能であれば夕方に注射することが望ましい。

特定の副作用の発生数を低下させるため，注射時にアセトアミノフェンを投与してもよい。

ヘアリー細胞白血病（用法・用量，全般参照）

用量：ヘアリー細胞白血病の治療での推奨用量は，200 万 IU/m2週 3 回 6 ヵ月以内の筋肉内又は

皮下投与である。血小板数 50,000/mm3 未満の患者には，筋注ではなく皮下注でイントロン A

（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）を投与すること。奏功が得られた患者では投

与継続による効果が得られることもある。

74

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 固定用量 粉末 1000 万 IU（単回投

与) 1000 万 IU/mL 筋肉内, 皮下 なし

注射液 1000 万 IU（単回

投与) 1000 万 IU/mL 皮下 なし

注射液 18 00 万 IU マルチドース

600 万 IU/ML 筋肉内, 皮下 なし

注射液 2500 万 IU マルチドース

1000 万 IU/mL 筋肉内, 皮下 なし

ペン 300 万 IU/回 マルチドース

1500 万 IU/mL 皮下 1.5, 3.0, 4.5

ペン 500 万 IU/回 マルチドース

2500 万 IU/mL 皮下 2.5, 5.0

注: イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有してない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイアル

は必ず廃棄すること。

用量調節：

• 重篤な副作用が発現した場合，用量調節（50%減量）するか，副作用が軽快するまで一

時的に投与を中止し，投与を再開する際は用量を 50%減じること（100 万 IU/m2 週 3回）。

• 用量調節後も重篤な副作用が持続又は再発する場合は，イントロン A の投与を完全に中

止すること。 • 6 ヵ月後に疾患が進行したり効果が認められない場合は、イントロン A の投与を中止す

ること。

悪性黒色腫（用法・用量，全般参照）

悪性黒色腫に対するイントロン A 補助療法では，導入相及び維持相の 2 相で投与を行う。

推奨導入用量：

導入相で推奨されるイントロン A の 1 日量は 2000 万 IU/m2である。週 5 日連続で 4 週間，20 分

かけて静脈内投与する（以下の用量調節参照）。

上記適応症に対する剤形 剤形 濃度 投与経路

粉末 1000 万 IU 1000 万 IU/mL 静脈内 粉末 1800 万 IU 1800 万 IU/mL 静脈内 粉末 5000 万 IU 5000 万 IU/mL 静脈内

75

注：イントロン A 注射液バイアル又はマルチドースペンの静脈内投与は推奨されないため，悪

性黒色腫の導入相に使用しないこと。

注： イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

用量調節：

注：投与量調整のため定期的に臨床検査を実施し，検査値異常をモニターすること（使用上の

注意－臨床検査の項参照）。

• > 250/mm3かつ< 500/mm3の顆粒球減少や SGPT/SGOT の正常上限の 5～10 倍を超える上

昇等の重篤な副作用に対しては，副作用が軽快するまでイントロン A の投与を一時的に

中止すること。イントロン A の投与を再開する際は用量を 50%減じること。 • 次のような場合にはイントロン A の投与を完全に中止すること：

o イントロン A の一時中止後も毒性が軽快しない場合 o イントロン A の投与を減量した患者で重篤な副作用が再発する場合 o 顆粒球減少< 250/mm3や正常上限の 10 倍を超える SGPT/SGOT の上昇がみられた

場合

推奨維持用量：

維持相でのイントロン A 推奨用量は 1000 万 IU/m2である。皮下注射で週 3 回，48 週間投与する

（以下の用量調節参照）。

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 固定用量 粉末 1000 万 IU (単回投与)* 1000 万 IU/mL 皮下 粉末 1800 万 IU (単回投与)** 1800 万 IU/mL 皮下 注射液 1000 万 IU 1000 万 IU/mL 皮下 注射液 1800 万 IU マルチドース

600 万 IU/mL 皮下

注射液 2500 万 IU マルチドース

1000 万 IU/mL 皮下

ペン 300 万 IU/回 マルチドース*

1500 万 IU/mL 皮下 4.5, 6.0

ペン 500 万 IU/回 マルチドース

2500 万 IU/mL 皮下 7.5, 10.0

ペン 1000 万 IU/回 マルチドース

5000 万 IU/mL 皮下 10.0, 15.0, 20.0

*50%量の投与を受けている患者のみ **全量を投与されている患者のみ

76

注： イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

注：投与量調整のため，定期的に臨床検査を実施し，検査値異常をモニターすること（使用上

の注意－臨床検査の項参照）。

• > 250/mm3かつ< 500/mm3の顆粒球減少や SGPT/SGOT の正常上限の 5～10 倍を超える上

昇等の重篤な副作用に対しては，副作用が軽快するまでイントロン A の投与を一時的に

中止すること。イントロン A の投与を再開する際は用量を 50%減じること。

• 次のような場合にはイントロン A の投与を完全に中止すること： o イントロン A の一時中止後も毒性が軽快しない場合 o イントロン A の投与を減量した患者で重篤な副作用が再発する場合 o 顆粒球減少< 250/mm3や正常上限の 10 倍を超える SGPT/SGOT の上昇がみられた

場合

濾胞性リンパ腫 （用法・用量，全般参照）

用量：濾胞性リンパ腫の治療でのイントロン A 推奨用量は 500 万 IU である。アントラサイクリ

ンを含む化学療法と併用し，化学療法終了後も含め週 3 回 18 ヵ月まで皮下投与する。

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 固定用量 粉末 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 皮下 注射液 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 皮下 注射液 1800 万 IU マルチドース

600 万 IU/mL 皮下

注射液 2500 万 IU マルチドース

1000 万 IU/mL 皮下

ペン 500 万 IU/回 マルチドース

2500 万 IU/mL 皮下 2.5, 5.0

ペン 1000 万 IU/回 マルチドース

5000 万 IU/mL 皮下 5.0

注：イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

77

用量調節：

• 期間も 33%延長した（例えば，21 日から 28 日に延長）。 • 好中球数<1500/mm3又は血小板数<75,000/mm3のいずれかがみられた場合，化学療法を

遅らせる。 • SGOT の正常上限の 5 倍を超える上昇又は血清クレアチニン>2.0mg/dL を認めた場合，

イントロン A の投与を完全に中止すること（警告の項参照）。 • 好中球数<1000/mm3又は血小板数<50,000/mm3の場合，イントロン A の投与を一時的に

中止する。 • 好中球数>1000/mm3かつ<1500/mm3の場合，イントロン A を 50%減量する（250 万 IU 週

3 回）。血液学的毒性が消失（絶対好中球数>1500/mm3）した後にイントロン A を初回

用量（500 万 IU 週 3 回）に再増量してもよい。

尖圭コンジローム （用法・用量，全般参照）

用量：推奨用量は 1 病変あたり 100 万 IU で、1 クール 5 病変までとする。週 3 回（隔日）3 週間

病変に注入投与する。12～16 週間で 1 クール追加投与してもよい。

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 粉末 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 局所内

注射液 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 局所内 注射液 2500 万 IU マルチドース 1000 万 IU/mL 局所内

注： イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

注：上記適応症に対して次の製剤を使用しないこと：

• 1800 万又は 5000 万 IU の注射用粉末

• 1800 万 IU のマルチドースイントロン A 注射液

• マルチドースペン

用量調節：なし

注射手技：

ツベルクリン用その他同等の注射器と 25～30G 注射針を用いて病巣内投与を行う。注射針は，

疣贅基部の中心に，皮膚面とほぼ平行になる角度で刺入する（ツベルクリン検査の場合と同

78

様）。これにより病変の真皮の中心部にインターフェロンが投与され，病変に浸透し，小さな

膨疹が形成される。病変内に深く挿入しすぎないよう注意すること。皮下注射では病変基部よ

り下に投与されるため，行わないこと。また，注入が浅すぎると液漏れの可能性があり，その

場合は浸透がケラチン層のみにとどまり真皮の中心部に到達しないため，注入が浅すぎること

のないようにすること。

AIDS 関連カポジ肉腫（用法・用量，全般参照）

用量：カポジ肉腫に対するイントロン A の推奨用量は 3000 万 IU/m2/回である。16 週の投与後，

疾患の進行又は最大効果が認められるまで，週 3 回皮下又は筋肉内投与する。頻回の減量が必

要である（以下の用量調節を参照）。

Dose reduction is frequently required (see Dose adjustment below)

上記適応症に対する剤形 剤形 濃度 投与経路

粉末 5000 万 IU 5000 万 IU/mL 筋肉内, 皮下

注：AIDS 関連カポジ肉腫に対してイントロン A 注射液バイアルまたはマルチドースペンを使用

しないこと。

注： イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

用量調節：

• 重篤な副作用に対しては，イントロン A の用量を 50%減量すること。 • 投与の中断により重篤な副作用が軽快した場合，イントロン A の用量を減じて投与を再

開してもよい。 • 減量した用量で重篤な副作用が持続又は再発する場合は，イントロン A の投与を完全に

中止すること。

C 型慢性肝炎（用法・用量，全般参照）

用量：C 型慢性肝炎の治療でのイントロン A 推奨用量は 300 万 IU である。週 3 回皮下又は筋内

投与する。本剤が忍容され，投与 16 週間後に ALT の正常化が得られている患者では，イントロ

ン A 投与を 300 万 IU 週 3 回で 18～24 ヵ月（72～96 週）に延長し，持続有効率の上昇をはかる

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（臨床薬理特性－C 型慢性肝炎の項参照）。16 週間投与後に ALT の正常化がみられない患者は，

投与継続によって持続効果が得られることはまれであるため，投与中止を考慮すること。

レベトール（リバビリン，USP）カプセルとの併用にあたっては，レベトロン併用療法の添付文

書を参照すること。

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 固定用量 バイアル 1800 万 IU

マルチドース 600 万 IU/mL 筋肉内, 皮下 なし

ペン 300 万 IU/回 マルチドース

1500 万 IU/mL 皮下 1.5, 3.0

用量調節：イントロン A 投与中に重篤な副作用が発現した場合，用量調節（50%減量）するか，

副作用が軽快するまで投与を一時的に中止すること。用量調整後にも忍容不良が持続する場合

は，投与を中止すること。

B 型慢性肝炎 成人（用法・用量，全般参照）

用量：B 型慢性肝炎の治療でのイントロン A の推奨用量は，3000 万～3500 万 IU/週の皮下又は

筋肉内投与であり，500 万 IU 連日又は 1000 万 IU 週 3 回を 16 週間投与する。

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 固定用量 粉末 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 筋肉内, 皮下

注射液 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 皮下 注射液 2500 万 IU マルチドース

1000 万 IU/mL 筋肉内, 皮下

ペン 500 万 IU/回 マルチドース

2500 万 IU/mL 皮下 2.5, 5.0, 10.0

ペン 1000 万 IU/回 マルチドース

5000 万 IU/mL 皮下 5.0, 10.0

注： イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

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B 型慢性肝炎 小児（用法・用量，全般参照）

用量：B 型慢性肝炎の治療でのイントロン A（注射用遺伝子組換え型インターフェロンアルフ

ァ-2b）の推奨用量は，投与開始から 1 週間は 300 万 IU を週 3 回，その後増量して 600 万 IU/m2

を週 3 回（最高 1000 万 IU 週 3 回），合計 16～24 週間皮下投与する。

上記適応症に対する剤形

剤形 濃度 投与経路 固定用量 粉末 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 皮下

注射液 1000 万 IU (単回投与) 1000 万 IU/mL 皮下 注射液 2500 万 IU マルチドース

1000 万 IU/mL 皮下

ペン 300 万 IU/回 マルチドース

1500 万 IU/mL 皮下 1.5, 3.0, 4.5, 6.0

ペン 500 万 IU/回 マルチドース

2500 万 IU/mL 皮下 2.5, 5.0, 7.5, 10.0

ペン 1000 万 IU/回 マルチドース

5000 万 IU/mL 皮下 5.0, 10.0, 15.0, 20.0

注： イントロン A 注射用粉末は保存剤を含有していない。溶解及び 1 回量抜き取り後のバイア

ルは必ず廃棄すること。

用量調節： 重度の副作用又は臨床検査値異常がイントロン A 使用中に発現した場合，用量

調整（50%減量）するか，適切であれば副作用が軽減するまで中止すること。用量調整後にも忍

容不良が持続する場合は，投与を中止すること。

白血球，顆粒球，血小板数減少を有する患者では，以下の用量調整ガイドラインに従うこと。

イントロン A

用量 白血球数 顆粒球数 血小板数

50%減量 < 1.5 x 109 /L < 0.75 x 109 /L < 50 x 109 /L

投与完全中止 < 1.0 x 109 /L < 0.5 x 109 /L < 25 x 109 /L

白血球，顆粒球，血小板数が正常又は投与前値に回復した場合，イントロン投与が最高 100%

用量で再開された。

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調製及び投与方法 イントロン A 注射用凍結乾燥製剤の溶解

注射用滅菌水で溶解したイントロン A 注射用凍結乾燥製剤（USP）は単回投与用バイアルであ

り保存剤を含有しない。調製後の溶液は，澄明で無色～淡黄色である。バイアルから用量を抜

き取った後に再穿刺しないこと。未使用分は廃棄すること（用法・用量参照）。単回投与用バ

イアルから用量が取り出された場合、製品の残液の無菌性は保証できない。複数薬剤の未使用

分を集めることが，細菌汚染や疾病につながっている。

• 筋肉内，皮下又は病巣内投与

イントロン A の溶解液 1mL（注射用滅菌水, USP）をイントロン A バイアルに注入する。粉末

が完全に溶解するようゆっくりと回転させる。次に，適正な用量のイントロン A を注射器にぬ

きとり，筋肉内，皮下，又は病巣内に注射する（詳しい手順の説明については投薬ガイド

（MEDICATION GUIDE）を参照）。

イントロン A の注射方法に関する詳しい手順の説明については，投薬ガイド（Medication

Guide）を参照する。イントロン A 注射液の調製及び投与後に注射器と注射針を処分する際は，

適正な方法に従って処分すること（詳しい手順については投薬ガイド（MEDICATION

GUIDE）を参照）。

非経口投与用製剤は，投与前に溶液や容器を観察し，微粒子などの異物や変色がないか確認す

ること。

• 静脈内投与

注射液は投与の直前に調製すること。必要用量に基づき，該当するバイアル含量のイントロン

A 注射用凍結乾燥製剤（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）を添付の溶解液で溶解

する。イントロン A（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）の溶解液 1mL（注射用滅

菌水, USP）をイントロン A バイアルに注入する。粉末が完全に溶解するようゆっくりと回転さ

せる。 次に，適切なイントロン A 用量を抜き取り，100 mL 入りの 0.9%塩化ナトリウム注射液

（USP）の容器に混和する。最終濃度が 1000 万 IU/100 mL を下回らないようにすること。

82

イントロン A の注射方法に関する詳しい手順の説明については，投薬ガイド（Medication

Guide）を参照する。イントロン A 注射液の調製及び投与後に注射器と注射針を処分する際は，

適正な方法に従って処分すること。

イントロン A 注射液バイアル

イントロン A 注射液には単回投与用バイアルと 2 種類のマルチドース用バイアルがある。これ

らの注射液は，投与前の調製が不要である。注射液は澄明で無色である。

バイアルから正しい用量をとり，筋肉内，皮下，又は病巣内に投与すること。

単回投与用の 1000 万 IU バイアルには，B-D セーフティ・ロックシリンジ（B-D Safety-Lok* シ

リンジ）が用いられている。セーフティ・ロックシリンジには，注射器の外側にセーフティ・

スリーブが付いており，注射後にこれを針先の方に引くと針が包み込まれる。セーフティ・ス

リーブの緑の線が針部分の赤い線に重なりカチッと音がすると固定されるようになっている。

1000 万 IU 注射液が添付された B-D セーフティ・ロックシリンジは，筋肉内注射に使用するこ

とができない。

イントロン A 注射液は静脈内投与には推奨されない。

注射液マルチドースペン

イントロン A 注射液マルチドースペンは，簡便なダイヤル式調節により各用量に応じて 3～12

回の投与ができるように作られた皮下注用製剤である。イントロン A 注射液マルチドースペン

を投与する際は，パッケージに添付された針以外使用しないこと。ペンで投与する際は毎回新

しい針を使用すること。感染を防ぐため，イントロン A 注射液マルチドースペンを共用しない

こと。

イントロン A の注射方法に関する詳しい手順の説明については，投薬ガイド（Medication

Guide）を参照する。イントロン A 注射液の調製及び投与後に注射器と注射針を処分する際は，

適正な方法に従って処分すること。

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剤型及び包装

イントロン A 注射用凍結乾燥製剤

イントロン A 注射用凍結乾燥製剤（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）、1,000

万 IU/バイアル+イントロン A （遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）専用溶解液（注

射用滅菌水, USP）1 mL/バイアル：一箱中；イントロン A 1 バイアル+イントロン A 専用 溶解液

1 バイアル（NDC 0085-0571-02）。

イントロン A 注射用凍結乾燥製剤（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）、1,800

万 IU/バイアル+イントロン A（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）専用溶解液（注

射用滅菌水, USP）1 mL/バイアル：一箱中；イントロン A 1 バイアル+イントロン A 専用溶解液

1 バイアル（NDC 0085-1101-01）。

イントロン A 注射用凍結乾燥製剤（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）、5,000

万 IU/バイアル+イントロン A （遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）専用溶解液（注

射用滅菌水, USP）1 mL/バイアル：一箱中；イントロン A 1 バイアル+イントロン A 専用溶解液

1 バイアル（NDC 0085-0539-01） 。

イントロン A 注射液マルチドースペン

イントロン A 注射液（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）300 万 IU×6 回投与用

（1800 万 IU）マルチドースペン（2,250 万 IU/1.5ｍL/ペン）：一箱中；イントロン A マルチド

ースペン 1 本+使い捨て注射針 6 本+アルコール綿 6 枚（NDC 0085-1242-01）

イントロン A 注射液（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）500 万 IU×6 回投与用

（3000 万 IU）マルチドースペン（3750 万 IU/1.5ｍL/ペン）：一箱中；イントロン A マルチドー

スペン 1 本+使い捨て注射針 6 本+アルコール綿 6 枚（NDC 0085-1235-01）

イントロン A 注射液（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）1000 万 IU×6 回投与用

（6000 万 IU） マルチドースペン（7500 万 IU/1.5ｍL/ペン）：一箱中；イントロン A マルチド

ースペン 1 本+使い捨て注射針 6 本+アルコール綿 6 枚（NDC 0085-1254-01）

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イントロン A 注射液バイアル

イントロン A 注射液（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）イントロン A Pak 10 ：

イントロン A 1000 万 IU/バイアル 6 バイアルセーフティ・シールド付き B-D Safety-Lok* 6 本

（NDC 0085-1179-02）

イントロン A 注射液（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b） 1800 万 IU マルチド

ース用バイアル（2280 万 IU/3.8ｍL/バイアル）：一箱中；イントロン A 注射液 1 バイアル

（NDC 0085-1168-01）

イントロン A 注射液（遺伝子組換え型インターフェロンアルファ-2b）2500 万 IU マルチドー

ス用バイアル（3200 万 IU3.2ｍL/バイアル）：一箱中；イントロン A 注射液 1 バイアル（NDC

0085-1133-01）

貯法

• イントロン A 注射用凍結乾燥製剤／溶解液

イントロン A 注射用凍結乾燥製剤は 2～8°C（36～46°F）で保存すること。調製後の溶

液は直ちに使用することが望ましいが，2～8°C（36～46°F）で 24 時間まで保存するこ

とができる。

• イントロン A 注射液バイアル

イントロン A 注射液バイアルは 2～8°C (36° ～46°F)で保存すること。

• イントロン A 注射液マルチドースペン

イントロン A 注射液マルチドースペンは 2～8°C (36°～ 46°F)で保存すること。

Schering Corporation Kenilworth, NJ 07033 USA

改訂． 2/04

著作権© 1986, 1999, 2001 シェリング・プラウ コーポレーション

すべての著作権はシェリング･プラウ コーポレーションに帰属する。

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*Safety-Lok は Becton Dickinson and Company の商標である。

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