investigación clínica en terapia celular. diseño de estudios

Investigación clínica en Terapia Celular.Diseño de estudios

Rosario Mata MD, PhDCoordinadora Médica y de Asuntos Regulatorios

Iniciativa Andaluza en Terapias Avanzadas

XXVII Congreso de la SEFCSevilla, 2-4 de octubre 2014

MODELOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

Comercial1

2 No comercial en que el investigador no fabrica el medicamento (comparativoscon fármacos autorizados,efectividad, observacionales…)

MODELOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

No comercial en que el investigador fabrica el medicamento (terapias avanzadas)

3

PRODUCTOS ENINVESTIGACIÓN

PROTOCOLOSCLÍNICOS

ESTRUCTURASDE PRODUCCIÓN

DESARROLLO DE LAINVESTIGACIÓN CLÍNICA EN TERAPIAS AVANZADAS

PRODUCTOS ENINVESTIGACIÓN

PROTOCOLOSCLÍNICOS

ESTRUCTURASDE PRODUCCIÓN

DESARROLLO DE LAINVESTIGACIÓN CLÍNICA EN TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIA CELULAR Y MEDICINA REGENERATIVA NANOMEDICINA

GENÉTICA CLÍNICA Y MEDICINA GENÓMICA

ÁREAS DE TRABAJO DE LA INICIATIVA ANDALUZA EN TERAPIAS AVANZADAS

InvestigaciónPreclínica

InvestigaciónClínica Fase I-II

InvestigaciónClínica Fase III

AplicaciónClínica

InvestigaciónBásica




AplicaciónClínica


Toxicidad y evaluación actividad biológica

BPL NCF/GMP

BPC

MEDICAMENTO EN FASE DEINVESTIGACIÓN

MEDICAMENTOREGISTRADO

Seguridad y Eficacia del medicamento

Fármaco-vigilancia

Etapas del desarrollo de un medicamento de terapia avanzada

AUTORIZACIÓN USOHOSPITALARIO

Red de laboratorios GMP para fabricación de medicamentos de terapias avanzadas

Diseño, licitación, construcción y equipamiento de la instalación

1-1,5 años

Validación del proceso de fabricación, preservación y transporte

9 meses- varios años

Validación de la instalación y cualificación del equipamiento

3-6 meses

Inspección por la AEMPS y corrección de no conformidades

5-10 meses

Autorización por la AEMPS del laboratorio GMP

Comienzo de la producción

EL TIEMPO NECESARIO

DESDE EL DISEÑO A LA

AUTORIZACIÓN DE UN

GMP DEPENDE DEL

PROCESO CONCRETO

PARA EL QUE SE DEDICA,

SIENDO

HABITUALMENTE

SUPERIOR A LOS 3 AÑOS

Desarrollo de la Investigación Clínica en Terapias Avanzadas…..Un proceso largo y costoso…..

RED DE LABORATORIOS GMPSOPORTE

NECESARIO PARAEL DESARROLLO DE

INVESTIGACIÓN CLÍNICAEN TERAPIASAVANZADAS

ASESORAMIENTO REGULATORIO DESDE LA FASE PRECLÍNICA

ENSAYOS CLÍNICOS

MEDICAMENTOS EN INVESTIGACIÓN

Controles de calidad.Centro de Referencia: Virgen de las Nieves

Re-acreditación cada 3 años

Vigilancia de la Seguridad de los Medicamentos

Scientific Advice con AEMPS y EMA

Pasos previos a la Investigación Clínica en Terapias Avanzadas

Datos preclínicos que apoyen el paso a la fase clín ica

� Obtenidos según BPL� Potencialmente seguro� Nivel de dosis inicial y un planteamiento de escalada de

dosis

Pasos previos a la Investigación Clínica en Terapias Avanzadas

� Disponer de un laboratorio de fabricación GMP autorizado por la AEMPS

� Haber validado la producción del medicamento de Terapia Celular por la AEMPS en condiciones GMP

PNTs

ALCANCE DE LAS NCF (GMP)

PERSONAL

EQUIPOS / INSTRUMENTACIÓN / INSTALACIONES

Análisis y Control de Productos

ALM

AC

EN

AM

IEN

TO

DIS

TR

IBU

CIÓ

N

Instalaciones acreditadas por AEMPS

MATERIALES DE PARTIDA

Calidad : concepto integral , no se controla en un producto, se construye durante su fabricación (NCF)

PRODUCTO TERMINADO

Controles en proceso

Controles en proceso




AplicaciónClínica





AplicaciónClínica


Toxicidad y evaluación actividad biológica

BPL NCF/GMP

BPC

MEDICAMENTO EN FASE DEINVESTIGACIÓN

MEDICAMENTOREGISTRADO

Seguridad y Eficacia del medicamento

Fármaco-vigilancia

Etapas del desarrollo de un medicamento de terapia avanzada

AUTORIZACIÓN USOHOSPITALARIO

FUENTE

AISLAMIENTO

EXPANSIÓN

DIFERENCIACIÓN

Garantía/Controlde Calidad (QA/QC)

TRANSPORTE

ALMACENAMIENTO

ADMINISTRACIÓN

COSTES DE LOS BIENESCONDICIONES DE REEMBOLSO

DISPONIBILIDAD DE EXPERTOS

ACCESO A INFRAESTRUCTURAS

Fabricación (GMP)Distribución

AlmacenamientoAdministración

DESAFÍOS EN LA TERAPIA CELULAR

FUENTE

AISLAMIENTO

EXPANSIÓN

DIFERENCIACIÓN

Garantía/Controlde Calidad (QA/QC)

TRANSPORTE

ALMACENAMIENTO

ADMINISTRACIÓN

COSTES DE LOS BIENESCONDICIONES DE REEMBOLSO

DISPONIBILIDAD DE EXPERTOS

ACCESO A INFRAESTRUCTURAS

Fabricación (GMP)Distribución

AlmacenamientoAdministración

DESAFÍOS EN LA TERAPIA CELULAR

Investigación clínica en Terapia Celular. Diseño

Ensayo clínico . Cualquier investigación en humanos realizada con la intención de:

� descubrir o verificar los efectos farmacológicos y/o farmacodinámicos de un producto/s en investigación

� y/o para identificar las reacciones adversas � y/o para estudiar la absorción, distribución, metabolismo

y excreción,

con el objetivo de confirmar su seguridad y/o su eficacia.

Guideline for Good Clinical Practice. CPMP/ICH/135/95.


Ensayo clínico : experimento que se planea y diseña para valorar la eficacia y la seguridad de uno o más productos en investigación.

Diseño: La mejor estrategia para alcanzar los objetivos del estudio con la mayor validez clínica y estadística.


Primer paso: formulación de una hipótesis que deberá ser aceptada o rechazada al final del estudio.

� ¿Cuál es el resultado esperado del estudio?� ¿Cuál es el producto o la intervención que se investiga?� ¿Cuándo se plantea la intervención y cuánto tiempo?� ¿Qué tipo de población?� ¿Cuántos participantes?� ¿cómo podemos optimizar los beneficios y minimizar los

riesgos?


� Una correcta selección de los parámetros y variables de respuesta.

� Una definición clara de la intervención que vamos a realizar, que debe tener en cuenta el rango de dosis, la tolerancia y la seguridad preclínicas, vías de administración…

� El diseño propiamente dicho, es decir, si se trata de un ensayo controlado o no, aleatorizado, abierto….

� El tamaño muestral� Los procedimientos de manejo de los pacientes


� El análisis riesgo/beneficio� La monitorización de la seguridad. Vigilancia de la seguridad� La monitorización de la eficacia� Al menos una aproximación al análisis estadístico a realizar.

Todos estos aspectos deben quedar recogidos en el documento básico de un ensayo clínico, que es el protocolo, que describe objetivos, diseño, metodología, procedimientos y plan de manejo, duración, tratamientos, dosis y duración del estudio.


Fase I: Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, bioequivalencia, escalada de dosis. ¿Voluntarios sanos? No en TA

Fase II: Seguridad, eficacia. IIa: requerimientos de dosisIIb: eficacia

Fase III: Confirmación de eficacia. SeguridadFase IV: post-autorización. Farmacovigilancia


� Randomizado� Controlados o no� Ciego/abierto� Cruzado/paralelo� Comparativos


Cálculo del tamaño muestral. Necesidad de compatibilizar lo ideal con lo factibl e:� Ensayos clínicos costosos y complejos� Enfermedades a veces poco prevalentes� Necesidad de buscar variables de respuestas subrogadas

que permitan valorar la eficacia con un menor tamaño muestral

Buena Práctica Clínica

ICH: Normas internacionales unificadas que reúnen los principios de calidad ética y científica que deben cumplir el diseño, la realización, el registro y la comunicación de ensayos clínicos en los que participan seres humanos (CPMP/ICH/135/95).

ORDEN SCO/256/2007, de 5 de febrero� Considerar previamente los riegos previsibles y los beneficios previstos

para el sujeto del ensayo y la sociedad.� El EC debe ser científicamente razonable según un protocolo aprobado

previamente por un Comité Ético.� Toda decisión médica que afecte a los sujetos debe ser tomada por un

médico cualificado.� Previamente a participar en un ensayo clínico se debe obtener el

consentimiento informado, dado libremente.� Debe protegerse la confidencialidad y la privacidad de los sujetos

participantes en el estudio.

Valoración del riesgo en el desarrollo de un MI

� La seguridad es especialmente importante tanto en la parte no clínica como en la clínica del desarrollo . Datos fundamentales para la solicitud de comercialización o en la solicitud de autorización de uso hospitalario.

� Riesgo:”cualquier efecto indeseable relacionado con la calidad, seguridad o eficacia de los medicamentos en relación con la salud de los pacientes, la salud pública o medioambiental ”. Necesidad de datos suficientes para valorar la relación Riesgo/beneficio.

� El análisis y la descripción de los riesgos observado s y previstos, deben enfrentarse a los posibles beneficios obtenido s.

Valoración del riesgo en el desarrollo de un Medicamento de Terapia Celular

Algunas inquietudes potenciales para los productos de Terapia Celular:

• Supervivencia celular tras la administración • Migración de las células a lugares distintos del objetivo• Diferenciación celular a tipos celulares no deseados• Respuesta inmunológica a las células• Proliferación descontrolada: tumorogenicidad

Importancia del seguimiento a largo plazo.


Risk Management

Effectiveness

Measurement

Risk

Minimisation

Communication

Risk

Profiling

Risk

Identification

Risk Based Approach

Quality

Clinic

Non -Clinic


Sujetos en riesgo :

� Pacientes y donantes� Sanitarios� Población general� Descendencia

Vigilancia de la seguridad del medicamento (I)

� Minimizar el riesgo de daño para los participantes en el ensayo clínico

� Identificar los factores determinantes de la seguridad del medicamento en el futuro, en posibles condiciones de uso habitual en las que el medicamento seráutilizado por un gran número de pacientes

Vigilancia de la seguridad del medicamento (II)

� Desde el diseño del protocolo

• Criterios y procedimientos para la notificación de los Acontecimientos Adversos.

• Procedimiento para la toma de decisiones rápidas.• Notificación expeditiva de RAGIS.• Informe anual de seguridad.

�Colaboración entre investigadores básicos y clínicos�Diseño del ensayo clínico�Elaboración de documentación�Tramitación de la solicitud de autorización con CEICs y la AEMPS�Contratos con los centros: memoria económica cero�Contratos de los investigadores�Póliza de Seguro�Monitorización y análisis de resultados�Vigilancia de la seguridad del MEI

(Acuerdo con CAFV)

Soporte a la Investigación clínica en Terapias Avanzadas

TIPO DE PRODUCTO DE TERAPIAS AVANZADAS FASE DE DESARROLLO

1 Infarto Agudo de Miocardio Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa completado

2 Miocardiopatía dilatada Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa completado

3 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIb en marcha

4 Cardiopatía Isquémica Crónica Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa en marcha

5 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIb en marcha

6 Isquemia crítica de MMII en diabéticos Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase I completado

7 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase II completado

8 Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II completado

9 Progenitores CD133+ Autólogos de Médula Ósea EC Fase II en marcha

10 Isquemia crítica de MMII en No diabéticos Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase II en marcha

11 Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II completado

12 Isquemia crítica de MMII Cél Mesenq. MO mod. genéticamente (Lenti-VEGF-TK) EC Fase I en fase de diseño

13 Ictus cerebral Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa completado

14 Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIb pendiente de autorización

15 Esclerosis múltiple Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II completado

16 Células Mesenquimales Autólogas de Médula Ósea EC Fase II en marcha

17 Esclerosis Lateral Amiotrófica Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II en marcha

18 Enf. Crónica Injerto Contra Huésped Células Mesenquimales Alogénicas de Tejido Adiposo EC Fase IIa en marcha

19 Enf. Aguda Injerto Contra Huésped Células Mesenquimales Alogénicas de Tejido Adiposo EC Fase IIb pendiente de autorización

20 Hemopatías malignas de alto riesgo Progenitores Hematopoyéticos alodepleccionados EC Fase II en marcha

21 Resección Hepática Extendida Células Mononucleadas Autólogas de Médula Ósea EC Fase IIa en marcha

22 Incontinencia Fecal Células Mesenquimales Autólogas de Tejido Adiposo EC Fase II en marcha

23 Úlcera Corneal Constructo Córnea Artificial EC Fase I/II en marcha

24 Infec. VIH resp. inmunológ. discrepante Células Mesenquimales Alogénicas de Tejido Adiposo EC Fase I/II pendiente de autorización

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

OFTALMOLOGÍA

CARDIOLOGÍA

VASCULAR PERIFÉRICO

NEUROLOGÍA

HEMATOLOGÍA

DIGESTIVO

Conclusiones

� La fase I no se hace en voluntarios sanos (al igual que en otros medicamentos)

� La farmacocinética no puede ser estudiada, pero sí l a biodistribución.

� La búsqueda de dosis es m ás compleja y difícil de extrapolar de los modelos animales.

� Los aspectos de seguridad m ás relevantes a tener en cuenta son diferentes a otros medicamentos: tumorogenicidad, inmunogenicidad, etc.

� El seguimiento a largo plazo es especialmente impor tante

El diseño de los estudios clínicos en terapia celul ar no difiere del diseño de los estudios con otros medica mentos en investigación, salvo por:

muchas graciaswww.juntadeandalucia.es /terapiasavanzadas

investigación clínica en terapia celular. diseño de estudios

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