ipertensione arteriosa polmonare idiopatica o secondaria (non post embolica) chi trattare e come?...
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Ipertensione Arteriosa PolmonareIpertensione Arteriosa PolmonareIdiopatica o Secondaria (non post Idiopatica o Secondaria (non post
embolica)embolica)
Chi trattare e come?Chi trattare e come?
Francesco Lo Giudice (Trieste)Francesco Lo Giudice (Trieste)
Classificazione WHO dell’Ipertensione Classificazione WHO dell’Ipertensione Polmonare (Venezia 2003)Polmonare (Venezia 2003)
Classe 1. Classe 1. Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH)Ipertensione Polmonare Arteriosa (PAH) Definizione emodinamica:Definizione emodinamica:
– 1.1 Idiopatica (IPAH) - mPAP > 25 mmHg
– 1.2 Familiare (FPAH) - PAWP ± 15 mmHg
– 1.3 Associata con (APAH) - PVR > 3 Woods• 1.3.1 malattia del connettivo (PAH-SSc)• 1.3.2 shunt sistemico-polmonari congeniti (PAH-CHD)• 1.3.3 ipertensione portale• 1.3.4 infezione da HIV• 1.3.5 farmaci e tossine (anoressizzanti)• 1.3.6 altre (tireopatie, malattie da accumulo di glicogeno, malattia di
Gaucher, teleangiectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieolproliferativi, splenectomia)
– 1.4 Associata a significativo coinvolgimento venoso o capillare• 1.4.1 Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD)• 1.4.2 Emangiomatosi capillare polmonare (PCH)
– 1.5 IP persistente del neonato
Big leaps in PAH management in the last decade
Oral anticoagulants. High dose CCBs (acute vasoreactive test responders). LTX/HLTx
Uncontrolled trials on long-term vasodilator treatments
1950 1990 2000
I.v. epoprostenol (PGI2). Balloon atrial spetostomy
Empirical / various vasodilators for acute vasoreactivity testing
TARGETED THERAPIES
Disease awareness
Preclinical/Clinical research
Reference centres
Nationalnetworks
Patientassociations
Disease registries
Clinical trial design/methodology
Evidence-basedguidelines
ScreeningHigh-risk groups
EARLYintervention
Naturalhistory
Obiettivi della terapia
• Alleviare i sintomi
• Migliorare la capacità d’esercizio e la Qualità di Vita
• Migliorare l’emodinamica cardiopolmonare
• Prevenire/ritardare lo scompenso cardiaco destro
• Ridurre morbidità e mortalità
• Ritardare il “Time to clinical worsening”– progressione dei sintomi e la necessità di aggiungere farmaci
(epoprostenolo)– ospedalizzazione per PAH– decesso/SA/Tx
Tipi di trattamento
• Misure generali– Modifica dieta e stili di vita. Immunizzazioni. Gravidanza. – Anticoagulanti. Diuretici. Digossina. Ossigeno.
• Trattamenti specifici– Calcioantagonisti: nifedipina (LA), diltiazem, amlodipina– Analoghi della prostaciclina: Epoprostenolo; Iloprost;
Treprostinil– Inibitori PDE-5: Sildenafil; Tadalafil– Antagonisti recettoriali dell’Endotelina (ERAs):
• duplice antagonismo: Bosentan• antagonismo selettivo recettore ETA: Sitaxsentan,
Ambrisentan
• Terapie chirurgiche: Settostomia atriale; Trapianto polmonare (singolo/doppio) e cardio-polmonare
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
PROSTAGLANDINE
Flolan (Epoprostenolo)
RCTs:
• IPAH in classe III-IV
unico trattamento con RCT che dimostri aumento sopravvivenza
↑ 6-MWTD. Miglioramento parametri emodinamici e QoL
• PAH-SSc
Miglioramento emodinamico e 6-MWTD, non sopravvivenza (12ws)
Studi osservazionali:
• Altre forme di PAH
- Somministrazione e.v. continua
- Necessità di ottima compliance/attento f-u
Indicazione
IPAH e PAH-CTD
in classe NYHA III-IV (IA)
Ventavis (Iloprost)
RCTs
• IPAH, PAH-SSc, CTEPH
↑ 6-MWTD. Miglioramento classe funzionale
- potente vasodilatore con emivita inferiore ai 30 minuti
- somministrazione per via inalatoria da 6-9 volte/die
- rischio emorragico (TAO)
- effetti coll. freq.: tosse, cefalea, flushing.
Indicazione
Trattamento inalatorio: (EU) PAH NYHA III; (USA) PAH NYHA III-IV (IIa B).
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
Inibitori PDE5
GMP
cGMP
vasodilatazione
Guanylate cyclase
NO
PDE-5
PDE-5 causa le
degradazione di GMP,
inibendo la vasodilazione
sildenafilpromuove
vasodilatazione
prevendo al
degradazione di GMP
Revatio® (Sildenafil)
RCT• IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD• NYHA III, (II)
↑ 6-MWTD↑ classe funzionale↓ mPAP
Dose- approvata 20 mg tid- testate (lungo termine) 80 mg tid
Indicazione
Trattamento PAH NYHA III (I A; IIa B NYHA IV)
Tadalafil …
Via metabolica Endotelina
Via metabolica NO
Via metabolica Prostaciclina
Lume del vasoCellule
endoteliali
Pre-proendotelina Proendotelina
Endotelina-1
AntagonistiRecettorialidell’ endotelina
Cellule muscolariliscie
Vasodilatazione eantiproliferazione
Recettore ET B
Recettore ET A
Inibitori della PDA 5
Ossido Nitrico esogeno
Vasodilatazione eantiproliferazione
Fosfodiesterasi 5
L-arginina L-citrullina
Ossido Nitrico
Acido arachidonico Prostaglandina I2
Derivati dellaprostaciclina
Vasodilatazione eantiproliferazione
AMP ciclico
Prostaciclina (prostaglandina I2)
Antagonisti recettoriali Endotelina
Vasocostrizione
Proliferazione
Fibrosi
Infiammazione
IpertrofiaETET
Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH
TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys
CysCys Ser
Glu
SerSerLeu
Met
Asp
Lys
N
C
Tracleer® (Bosentan)
Indicazioni IPAH, PAH-SSc senza fibrosi, PAH-CHD NYHA III (I A), II (EMEA). Ulcere digitali.
RCTs• IPAH, PAH-CTD, PAH-CHD, CTEPH• NYHA III, (IV)
↑ 6-MWTD, classe funzionale↓ mPAP/PVR, ↑ CI↑ time to clinical worsening
nRTs• PAH-HIV, PAH-PPIEARLY trial• IPAH, FPAH, PAH-CTD, anorex., HIV, CHD• NYHA II
↑ time to clinical worsening
Aumento sopravvivenza ?
Effetti collaterali:• epatici (controlli mensili AST/ALT)• anemia (emocromo/3 mesi)• teratogenicità (contraccezione)• Atrofia testicolare/infertilità maschile (classe)
Dose:
Volibris® Ambrisentan
ARIES trials• IPAH, PAH-SSc, HIV, anorex.
↑ 6-MWTD, time to clinical worsening
Alta affinità per recettore ETA
Somministrazione singola/die (5-10 mg)
Effetti coll. simili al Bosentan (> edemi perif.), possibile una migliore tollerabilità epatica
Indicazioni
IPAH e PAH – CTD (senza fibrosi polm.) NYHA II-III
STRIDE trials
• IPAH, PAH-CTD, CHD
↑ 6-MWTD, classe funzionale
Alta affinità per recettore ETA
Somministrazione singola/die (100 mg)
Effetti coll. simili al Bosentan, apparente migliore toll. epatica,; aumentata eff. TAO (riduzione dose 80%)
Indicazioni
IPAH e PAH-CTD (senza fibrosi polm.) NYHA III
Thelin® Sitaxsentan
ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension
Circulation 2009; 119
Effective PAH management requires regular monitoring and prompt action
No functional impairment-----------------------------------------------------------------------------------------
Early intervention
Late interventionProgressive remodelling & right-heart failureIn absence of treatment
Regular monitoring allowsescalation of treatment
Fun
ctio
nal c
apac
ity
Time
Goal-oriented use of combination therapy (2008)
Diagnosis of PHAVasoreactivity test negative
Baseline examination and 3-6 monthly re-evaluation to assess treatment goals(Clinically stable, NYHA II, 6-MWTD > 400 mt, RAP/CI normal)
Treatment goals not met Treatment goals met
Start ERA or PDE-5i
Add PDE-5i or ERA
Parenteral Prostanoids and/orEnrolment in clinical trials
Urgent Lung Tx
Continue treatment
Continue treatment
Continue treatment
Modified from: Hoeper MM et al. Eur Resp J 2005; 26:858-63
I costi*
• Sildenafil 12 761$/anno (20 mg x 3)• Bosentan 55 890$/anno• Ambrisentan 56 736$/anno• Epoprostenolo 33 153$/anno (pz. 70 kg, dose min.)• Treprostinil 97 615$/anno
*ACCF/AHA Expert Consensus Document/PH JACC ‘09
Conclusioni
• PAH patologia meno rara di quanto si credesse, comunque non frequente (15 casi/milione; IPAH 6 casi/milione)
• Elavata morbilità e mortalità (15% entro un anno in terapia)
• Disponibilità di nuove terapie mirate, ma evidenze limitate:– alcune forme di PAH (IPAH, FPAH, PAH-CTD, PAH-CHD) e PH
(CTEPH)– dubbia efficacia sulla prognosi (1 RTC con PGE; meta-analisi ?)– efficacia su 6-MWTD, emodinamica, T to CW (entità?)
• Intervento precoce (FPAH, PAH-SSc, CTEPH)
• Necessità di definire gli obiettivi del trattamento con f-u regolari
• Patologia complessa che richiede una gestione specialistica (centri di riferimento) e multidisciplinare
Data-base IP Cardiologia TSData-base IP Cardiologia TS
27; 75%
9; 25%
C L AS S E 1
C L AS S E 4
IP pre-capillareIP pre-capillaretotale = 36 pazientitotale = 36 pazienti
18
9
9
0
0
5
10
15
20
25
30
IAP POS T-EMBOL IC A
DE C E DUTI
VIVI
(66% )
Grazie!
Il sonno del poeta. Irene Salvatori. Olio su tela.