VIRUSNI HEPATITISI

Dr.Adriana Vince Referentni centar za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa RH

VIRUSNI HEPATITISI

Prof.dr.sc. Adriana Vince

Referentni Centar za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljević”, Zagreb

PRIMARNO HEPATOTROPNI VIRUSI

A, B,C, D,E

Global health problem

KLINIČKA SLIKA VIRUSNOG HEPATITISA

• AKUTNI • KRONIČNI

AKUTNI HEPATITIS

KLINIČKA SLIKA KRONIČNOG HEPATITISA

• 20 GODINA BEZ SIMPTOMA • PRVI SIMPTOMI VEZANI UZ RAZVOJ CIROZE • PROGRESIJA DO CIROZE U 20-30% KRONIČNIH

INFEKCIJA

KRONIČNI HEPATITIS B I C

• 5 GODIŠNJA KUMULATIVNA INCIDENCIJA RAZVOJA CIROZE 8-10% • DEKOMPENZIRANA CIROZA 5 GODIŠNJE PREŽIVLJENJE 14-35% • GODIŠNJA INCIDENCIJA HCC 2-5% KADA POSTOJI CIROZA

Faktori koji ubrzavaju razvoj ciroze

• POVEĆANI UNOS ALKOHOLA

• >40 GODINA

• HIV KOINFEKCIJA

• HBV/HCV KOINFEKCIJA

• STEATOZA JETRE

Ann Intern Med 2012;156:271-8

U.S.A. 3-4 M

AMERICAS 12-15 M

AFRICA 30-40 M

EAST EUROPE

10 M

SOUTH EAST

ASIA 30-35 M

AUSTRALIA 0.2 M

WEST EUROPE

5 M

FAR EAST ASIA 60 M

170-200 Million Car r iers Wor ldwide

Hepatitis C: A Global Health Problem

Kronični hepatitis B •350 MIL people chronically infected •1 Million deaths from complications •5-10% liver transplantations

premalo pacijenata se otkriva i liječi

Asrani SK, et al. Curr Gastroenterol Rep. 2014;16:381.

2.7-3.9 million infected

50% HCV detected

32% to 38% referred for care

7% to 11% treated

World Health Organization: Global Health Sector Strategy on viral hepatitis

• SVJETSKA ZDRAVSTVENA ORGANIZACIJA PRIPREMA STRATEGIJU O VIRUSNIM HEPATITISIMA KOJA ĆE BITI PRIHVAĆENA 2016. GODINE

HRVATSKA

Opća populacija – HAV, HBV, HCV

• N=2052, rutinski i preoperativni pregledi, osobe bez simptoma hepatitisa

• Anti-HAV prevalencija: 40,5% (raste s dobi)

• HBs-Ag prevalencija: 0,7% (raste s dobi)

• Anti-HCV prevalencija: 0,9% (najviša u dobi 30-39 g)

Prevalencija anti-HCV kod osoba rizičnog spolnog ponašanja (n=821)

• Promiskuitetni (N=378) = 6,3% (CI 3,9 - 8,8%) • MSM (N=205) = 2,9% (CI 0,6 - 5,2%) • PSU i korisnici (N=272) = 4,0% (CI 1,7-6,4%) • Osobe sa SPB (N=199) = 8,5% (CI 4,7-12,4%)

• Ukupno (N=821) = 4,6% (CI 3,2-6,1%)

Podaci o ovisnicima o opojnim drogama Izvor: Katalinić D, Huskić A, Hemen M. Izvješće o osobama liječenim

zbog zlouporabe psihoaktivnih droga u Hrvatskoj u 2013. godini. HZJZ, 2014.

• Prevalencija anti-HCV u općoj populaciji slična prevalenciji HBsAg nosilaštva.

• Viša seroprevalencija kod osoba u rizičnim skupinama (osobe sa spolno-prenosivim bolestima i pormiskuitetne) nego u općoj populaciji

• Značajno viša prevalencija anti-HCV i anti-HBc u populaciji i.v. ovisnika

1

10

100

1000

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013.

Hospitalizacije zbog akutnog hepatitisa B u Hrvatskoj 2000-2013. Dobne skupine 0-29 i 30+ godina

30+

0-29

Novootkr iveni “C” U Hrvatskoj

Umrli od HCC u Hrvatskoj Izvor: Registar umrlih HZJZ

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008.

Umrli od raka jetre (C22.0 i C22)u Hrvatskoj od 1998 do 2008

C22.0 (hepatocelularni) C22 (rak jetre)

Histologic Progression of HCV Monitored by Liver Biopsy Inflammation Grade Measure of severity and ongoing disease activity

0-4 (METAVIR)

Inflammation leads to scarring/fibrosis

Fibrosis Stage Amount of fibrous scar tissue

0-4 (METAVIR)

Stage 4 = cirrhosis

Indicates long-term disease progression

No fibrosis

Cirrhosis Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.

Hepatitis A Virus

HEPATITIS A

Concentration of Hepatitis A Virus in Various Body Fluids

Source: Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22 J Infect Dis 1989;160:887-890

Feces

Serum

Saliva

Urine

100 102 104 106 108 1010

Bod

y Fl

uids

Infectious Doses per mL

Hepatitis A

• Feko-oralni put prijenosa, neopranim rukama

• Najčešće kontakt s malim djetetom koje nema nikakve simptome bolesti

• Zaražene osobe izlučuju virus nekoliko tkedana u stolici

Hepatitis A – Clinical Features

• Incubation period:

• Jaundice by age group: < 6 yrs 6 – 14 yrs > 14 yrs

• Rare Complications:

• Chronic sequelae:

Average 30 days Range 15-50 days <10%

40%-50% 70%-80%

Fulminant hepatitis Cholestatic hepatitis Relapsing hepatitis

None

Hepatitis A cjepivo

Group Age No.

Doses EL.U.* (ml) Schedule (months)

Children and adolescents 2-18 years 3 360 (0.5) 0, 1, 6-12

Adults >18 years 2 1,440 (1.0) 0, 6-12

Doses

HAVRIX�

*ELISA units

Osobama s povećanim rizikom infekcije:

travelers MSM injecting drug users People with chronic liver disease

Cjepljenje se preporuča

Hepatitis E Virus

Kamar et al. Lancet 2012; 379: 2477-88.

Kamar et al. Lancet 2012; 379: 2477-88. Kamar et al. Lancet 2012; 379: 2477-88

Emerg Infect Dis 2011; 17: 2309-2312

Incubation period: Average 40 days Range 15-60 days Case-fatality rate: Overall, 1%-3%

Pregnant women, 15%-25%

Illness severity: Increased with age

Chronic sequelae: liver tranplant patients

Hepatitis E – Clinical Features

Hoofnagle JH et al. N Engl J Med 2012;367:1237-44.

Hepatitis B Virus

Hepatitis B virus 350 millions people with chronic infection

Hepatitis B – “serology markers”

HBsAg

anti-HBs

anti-HBc total antibodies

anti-HBc IgM

HBeAg

anti-HBe

Concentration in body fluids

High Moderate Low/Not

Detectable

blood semen urine serum vaginal fluid feces

wound exudates saliva sweat tears

breastmilk

• Spolni

• Krvlju

• Perinatalno

Putevi prijenosa

• Incubation period: Average 60-90 days Range 45-180 days

• Clinical illness <5 yrs, <10% (jaundice): >5 yrs, 30%-50%

• Acute case-fatality rate: 0.5%-1%

• Chronic infection: <5 yrs, 30%-90% >5 yrs, 2%-10%

• Premature mortality from chronic liver disease: 15%-25%

Hepatitis B – Clinical Features

IgM anti-HBc

Total anti-HBc HBsAg

Acute (6 months)

HBeAg

Chronic (Years)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52

Weeks after Exposure

Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection Typical Serologic Course

Prevencija HBV infekcije

• rekombinantno cjepivo (HBsAg) • 3 doze u razmaku 0,1,6 mjeseci • Provjera titra anti-HBs protutijela 6 tjedana po

zadnjoj dozi za zdravstvene radnike

Od 1986. godine rekombinantno cjepivo proizvedeno na kvasnicama

Hepatitis B preventabilna bolest

Dose Infants** Teens and Adults***

1 16%-40% 20%-30%

2 80%-95% 75%-80%

3 98%-100% 90%-95%

Protection* by Age Group and Dose

* Anti-HBs antibody titer of 10 mIU/mL or higher

*** Factors that may lower vaccine response rates are age >40 years, male gender, smoking, obesity, and immune

deficiency

• Administered to over 12 million infants and children in the United

States – side effects rare

• Anaphylaxis estimated to occur in

1/600,000 doses given

• No scientific data to link hepatitis B vaccine with multiple sclerosis

(MS), other autoimmune diseases, autism

Hepatitis B Vaccine Safety

Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-86.

CILEVI LIJEČENJA:

• Spriječiti virusnu replikaciju • Spriječiti profresiju u cirozu i

hepatocelularni karcinom • Eliminacija HBsAg dogodi se u svega 1-3%

liječenih

• interferon alfa-2b (1992) • lamivudine (1998) • adefovir dipivoxil (2002) • entecavir (2005) • pegylated interferon alfa-2a (2005) • telbivudine (2006) • tenofovir (2008)

FDA approval

Hepatitis C

Hepatitis C virus

•Otkriven (kloniran 1989. godine) •Prvi serološki testovi početkom 90-ih •Testiranje u Hrvatskoj na anti-HCV u travnju 1993

• Uzrok 2/3 transplantacija jetara u svijetu •Nema cjepiva

Putevi prijenosa HCV

o Zarazna je krv oboljele osobe

o Krv mora prodrijeti kroz kožu ili sluznicu zdrave osobe

o Vjerojatnost infekcije ovisi o količini krvi i količini virusnih čestica u zaraženoj krvi

• Illegal injection drug use • Transfusion or transplant from infected donor • Healthcare associated infections • Birth to HCV-infected mother • Sexual/household exposure to anti-HCV positive

contact • Multiple sex partners

Faktori rizika za HCV infekciju

Putevi prijenosa hepatitisa C danas

• Intravenska ovisnost (70%) • Spolni prijenos (10-15%) • Nozokomijalne infekcije 5% (nepridržavanje

standardnih mjera prevencije) • 5-10% nepoznatog puta prijenosa

Injecting Drug Use and HCV Transmission

• Highly efficient – Contamination of drug paraphernalia, not just needles and syringes

• Rapidly acquired after initiation

– 30% prevalence after 3 years – >50% after 5 years

Intravenska ovisnost i prijenos HCV

• Vrlo efikasno se prenosi kod iv ovisnika

• Zajedničkom i ponovnom upotrebom kompletnog nesterilnog pribora za pripremu droge: igala, šprica, vode, žlica, vate

HCV pozitivne osobe

• HCV se ne širi ljubljenjem, kihanjem, kašljanjem, grljenjem, hranom, vodom,ili tzv. socijalnim kontaktom

• HCV pozitivne osobe ne smiju biti isključene iz škole, posla, igre, vrtića itd

Inkubacija: 6 – 7 tjedana

• Ikterična akutna bolest (≤10%)

Smrtnost Niska

Kronična infekcija 60%-85%

Kronični hepatitis 70%

Ciroza 5%-20%

Hepatitis C – Klinička slika

Histologic Progression of HCV Monitored by Liver Biopsy Inflammation Grade Measure of severity and ongoing disease activity

0-4 (METAVIR)

Inflammation leads to scarring/fibrosis

Fibrosis Stage Amount of fibrous scar tissue

0-4 (METAVIR)

Stage 4 = cirrhosis

Indicates long-term disease progression

No fibrosis

Cirrhosis Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.

Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, Apr il 27-28, 2011, Silver Spr ing, MD, Clinical Care Options

IFN 6 mos

PegIFN/ RBV

12 mos

IFN 12 mos

IFN/RBV 12 mos

PegIFN 12 mos

2001

1998

2011

Standard IFN

RBV

PegIFN

1991

1st generation DAA telaprevir boceprevir

PegIFN/ RBV/

1st DAA

IFN/RBV 6 mos

6

16

34 42 39

55

70+

0

20

40

60

80

100

2nd DAA + RBV

± PegIFN

>90%

2014

LIJEČENJE HEPATITISA C

2nd generation DAAs

DVOJNA TERAPIJA: ISTOVREMENA PRIMJENA DVA LIJEKA

+

Treatment of Chronic HCV Peginterferon and Ribavirin

0

20

40

60

80

100

1 2-3 Genotype

Sust

aine

d Vi

rolo

gic

R

espo

nse

(%)

PegIFN-2a/RBV PegIFN-2b/RBV

Fried MW, et al. N Eng J Med. 2002;347:975-982. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958-965.

NOVI LIJEKOVI (KOMBINACIJE +/-INTERFERON)

+

+ +

NOVE TERAPIJE BEZ INTERFERONA SV

R12,

% P

atie

nts

All Patients

96.2% 95.3% 98.0%

GT1a GT1b

HEPATITISC=IZLIJEČIVA BOLEST

Dostignuća suvremene medicine na području virusnih hepatitisa

• Hepatitis B-cjepivom preventabilna bolest • Kronična HBV infekcija može se dobro kontrolirati

lijekovima

• Hepatitis C ne može se prevenirati cjepivom • Kronična HCV infekcija izliječiva suvremenim lijekovima

u više od 90% zaraženih

TIHA BOLEST! TIHI PACIJENTI! STIGMA!

World Health Organization: Global Health Sector Strategy on viral hepatitis

• SVJETSKA ZDRAVSTVENA ORGANIZACIJA PRIPREMA STRATEGIJU O VIRUSNIM HEPATITISIMA KOJA ĆE BITI PRIHVAĆENA 2016. GODINE

Aktualnost problema u RH

• Nedovoljna svjesnost o problemu u općoj i medicinskoj javnosti (nedovoljno prepoznavanje rizika)

• Pravovremeno otkrivanje zaraženih • Destigmatizacija zaraženih i omogućavanje

liječenja

Ciljevi Nacionalne strategije i akcijskog plana

• Redukcija HBV i HCV transmisije (edukacija, redukcija“health-related” rizika)

• Case-finding/screening u rizičnim populacijama (edukacija na prepoznavanju rizika, dostupnost testiranja i savjetovanja u rizičnim populacijama)

• Registar pacijenata • Dostupnost liječenja • Poboljšanje kvalitete života, psihosocijalna

podrška oboljelima, reintegracija u radnu sredinu

SUVREMENA SKRB ZA OBOLJELE S HEPATITISOM

• Dijagnostika • Liječenje • Psihosocijalna podrška • Suradnja s drugim specijalnostima • Suradnja s udrugama pacijenata

HVALA NA PAŽNJI!