ISTRAŽIVAČKE OMAŠKE

Prof. dr. Davor EterovićPoslijediplomski 2010/Klinička biostatistika

BIAS (omaška, previd, propust, pristranost, naklonjenost, predrasuda, nakošenost, nagnutost):

sustavna, metodološka pogreška istraživanja

Omaška može biti neuklonjiva, ali ne smije biti neprepoznata

Omaške mogu biti:

1. u izboru ispitanika (selection bias)

2. u dobivanju podataka (information bias)

3. u analizi podataka

4. u interpretaciji rezultata

• Omaške mogu ugroziti samo eksternu validnost istraživanja (ako smanjuju reprezentativnost uzoraka) ili mogu

• Relativizirati internu validnost istraživanja (teži slučaj, kada se gubi i eksterna validnost). Omaška može naginjati k nul-hipotezi (najčešće prihvatljivije) ili od nje

1. Omaške pri izboru ispitanika

1.1. Omaška prevalencije/incidencije: (Neyman bias)

Nastaje kada postoji vremenski razmak između ishoda ekspoziciji faktoru rizika i izbora ispitanika, a ishod može biti letalan. Tada je moguće da najteži slučajevi umru prije mogućnosti izbora u istraživanje. Ta se omaška izbjegava u kohortnoj studiji, tipična je za istraživanje parova, gdje se može izbjeći uzimanjem samo novo-dijagnosticiranih slučajeva. Omaška naginje zaključivanju prema nul-hipotezi.

1.2. Omaška različite učestalosti hospitalizacije (Berkson’s fallacy)

Nastaje kada su učestalosti hospitalizacije različite između kontrola i ‘slučajeva’, a što je u vezi s promatranim faktorom rizika. Nema apriornog smjera (prema ili od nul-hipoteze). Ovo je važna omaška, jer mnoga istraživanja parova koriste bolničke pacijente kao slučajeve ili kontrole. Omaška se sprječava korištenjem nepristrane kontrolne skupine (u idealnom slučaju, kada omašku prepoznamo), ili korištenjem više kontrolnih skupina (više raznih bolesnika, zdravih ispitanika)

1.3. Omaška dobrovoljca Nastaje ako dio potencijalnih ispitanika odbije ući

u istraživanje, a drugi se regrutiraju kao dobrovoljci, te se pri tome njihova svojstva razlikuju. Istraživanje gubi na eksternoj validnosti, referentna populacija je uža i slabije određena. Bitna je u istraživanjima s velikom učestalošću odbijanja (nonresponse rate).

1.4. Omaška izgubljenih/dezertera (withdrawals/lost to follow-up)

Može nastati u kohortnim, kao i u intervencijskim

istraživanjima ako se ispitanici koji napuštaju istraživanje razlikuju od onih koji ostaju. Uvijek se smanjuje eksterna validnost istraživanja, a i interna ako se učestalosti onih koji napuštaju istraživanje razlikuju između kontrola i ‘slučajeva’ (kohortna studija), tj. ispitne i kontrolne skupine (intervencijsko istraživanje).

1.5. Omaška apriorne pripadnosti (membership bias)

Nastaje kada su svojstva koja utječu na pripadnost skupini (postojanje/nepostojanje faktora rizika) istodobno povezana s promatranim ishodom. Tada nije jasno da li je ishod rezultat promatranog faktora rizika ili pozadinskog čimbenika koji utječe na oboje.

Omaška je neuklonjiva u opservacijskim studijama (odnosi se i na istraživanja parova i na kohortne studije)

1.6. Omaška izbora procedure Nastaje u nerandomiziranim (ili slabo

randomiziranim) studijama usporedbe alternativnih postupaka, npr. kada se zdraviji ispitanici podvrgavaju kirurškom liječenju (jer imaju manje kontraindikacija), a bolesniji konzervativnom. U randomiziranim studijama omaška se izbjegava tako da osoba koja određuje da li ispitanik zadovoljava izborne kriterije (eligibility), ne zna unaprijed ishod razvrstavanja, određen prethodno nezavisno generiranom randomiziranom sekvencom (allocation concealment).

1.7. Omaška dostupnosti zdravstvenom sustavu (healthcare access bias)

Nastaje kada pacijenti primljeni u bolnicu ne predstavljaju tipičan uzorak takvih bolesnika u matičnoj populaciji. Uzroci: - matična ustanova (interes za određene podskupine bolesnika)- preferencije bolesnika - višeslojna organizacija zdravstvene skrbi

1.8. Omaška duljine trajanja bolesti (lenght-bias sampling)

Slučajevi s dužim trajanjem bolesti se ponekad lakše uključuju u istraživanje. Takvi su često oni s boljom prognozom od prosječne u matičnoj populaciji.

1.9. Spektralna omaška

Odnosi se na istraživanja valjanosti dijagnostičkih metoda. Nastaje kada se u istraživanje uključuju samo bolesnici s jasnom dijagnozom, koji nisu tipični za cijelu populaciju tih bolesnika, kao i zdrave kontrole, čime se izbjegava problem diferencijalne dijagnostike.

1.10. Omaška tretmana preživjelih (survivor treatment selection bias)

U opservacijskim istraživanjima pacijenti koji duže žive imaju veću šansu biti podvgnuti određenom liječenju. Retrospektivnom analizom možemo povezati preživljenje s liječenjem, iako kauzalna veza ne mora postojati (ili je slabija).

1.11. Omaška različitog isključenja (exclusion bias)

Teška omaška kada se kriterij isključenja primjeni selektivno na ‘slučajeve’ ili samo na ‘kontrole’. Gubi se interna validnost.

1.12. Omaška kontrolnog prijatelja/rođaka

Prijatelji/rođaci mogu zbog socijalnih ili nasljednih faktora imati veću zastupljenost faktora rizika nego ostala kontrolna populacija. Omaška naginje nul-hipotezi.

1.13. Omaška nepotpunih podataka

Nastaje ako se u istraživanje uključe samo osobe s kompletnim podacima, a takve ne predstavljaju ciljnu populaciju. Tipična je za retrospektivne studije, kada bolesnici s kompletnim podacima duže borave na liječenju, boluju od težih bolesti ili oboje.

1.14. Omaška usklađivanja (matching bias)U istraživanjima parova (case-control studije), idealno, kontrole bi se trebale razlikovati samo po istraživanom faktoru rizika, a u intervencijskim ni u čemu bitnom za ishod. Omaška nastaje zbog neadekvatne metode izbora kontrolnih ispitanika, tj. neusklađivanja svojstava koji, pored istraživanog rizika/intervencije, mogu utjecati na obilježje/ishod ili modificirati utjecaj rizika/intervencije na ishod (kovarijable). Omaška se kontrolira metodama individualnog sparivanja ili frekvencijskog usklađivanja (istraživanja parova), te randomiziranim pridruživanjem (intervencijske studije). Utjecaj rezidualnih neusklađenosti smanjuje se posebnim statističkim metodama. Valja izbjeći i tzv. preusklađivanje (overadjustment), kada se skupine usklađuju u varijablama koje dijele kauzalni put s istraživanim faktorom rizika/intervencijom, čime se istraživana povezanost potcjenjuje (omaška prema nul-hipotezi).

2. Omaške pri dobivanju podataka

2.1. Omaška procedure

Nastaje ako osim eksperimentalnog i drugi faktori nisu isti u istraživanoj i kontrolnoj skupini. Često se npr. osobama u istraživanoj skupini posvećuje veća pažnja, što može utjecati na suradljivost (compliance), ili na detekciju drugih, neočekivanih problema, koji se onda neopravdano smatraju učestalijim nego u kontrola.

2.2. Omaška prisjećanja (recall bias)

Nastaje ako se skupine različito dobro sjećaju važnih podataka. Npr. bolesnici s peptičnim vrijedom bolje će se sjećati uzimanja aspirina od onih s gastrointestinalnim problemima. U intervencijskim studijama omaška se izbjegava maskiranjem (blinding) ispitanika.

2.3. Omaška neosjetljivog mjerenja

Nastaje ako metode mjerenja nisu primjerene glede osjetljivosti. Npr. osteporozu ne možemo detektirati običnim planarnim radiogramom prije nego li dođe do barem 30%-tnog gubitka koštane mase.

2.4. Omaška detekcije

Nastaje uvođenjem novih dijagnostičkih postupaka koji bolest prepoznaju u ranijoj fazi. Novodijagnosticirani bolesnici imaju naizgled bolje preživljenje, što je isključivo rezultat ranije detekcije bolesti. Vjerojatnost ove omaške raste s duljinom trajanja istraživanja.

2.5. Omaška suradnje (compliance bias)

Nastaje ako suradljivost varira po istraživanim skupinama. Npr. suradljivost uzimanja lijeka s manjim nuspojavama očekivano je veća od onog s većim nuspojavama. Posljedice nastaju primjenom ITT analize, a uočava se ako se ITT rezultati razlikuju od PP rezultata.

2.6. Omaška slučajnog nalaza (fishing expedition)

Nastaje u studijama koje nemaju jasne ciljeve, te se istraživanje provodi dok se ne nađu ‘statistički značajni’ rezultati. Takvi su rezultati češće rezultat slučaja nego u istraživanjima s unaprijed postavljenim ciljevima i analizama rezultata.

2.7. Omaška promatrača

Poznavanje hipoteze istraživanja ili pripadnosti osobe istraživačkoj skupini može utjecati na podatke koje promatrač skupi mjerenjem ili intervjuom. Omaška se izbjegava maskiranjem promatrača (blinding).

3. Omaške u analizi podataka

3.1. Omaška krive/nepotpune analize podataka

Najčešća, može se potpuno izbjeći korištenjem odgovarajućih statističkih testova i maskiranjem osobe koja vrši analize podataka.

3.2. Omaška izostavljanja nesuradljivih ispitanikaAko izostavimo rezultate ispitanika koji nisu u potpunosti ispunili istraživački protokol, a te se osobe razlikuju od drugih, skupine više nisu randomizirane. Zato se analize rade (isključivo ili paralelno s drugim) za sve randomizirane ispitanike čiji su rezultati dostupni (za one koji su izgubljeni tijekom studije, analiziramo dostupne podatke). To se zove analiza po planiranom protokolu (intention to treat analysis), za razliku od analize po realiziranom protokolu (per protocol).

3.3. Omaška neplanirane (post hoc) analize Vezuje se s omaškom slučajnog nalaza u dobivanju podataka. Uvijek su pouzdaniji rezultati planiranih analiza (pre-planned analyses) od onih koje sugeriraju dobiveni podaci (pushed by data).

3.4. Omaška multiplih testiranjaNastaje kada se više skupina/podskupina uspoređuju glede više parametara. Time se povećava mogućnost slučajnih nalaza koji se prikazuju statistički značajnima. Stoga analize podskupina valja izbjegavati ako nisu planirane, a skupine prirodno definirane. Omaška se kontrolira posebnim multifaktorskim metodama i usklađivanjem razine statističke značajnosti.

3.5. Nedovoljno ekspertno znanje

smetnja (confounder)

prediktor ishod

prediktor medijator ishod

moderator

prediktor ishod

Smetnja, medijator i moderator (1)

• Promotrimo 1-godišnji rizik dijastoličke hipertenzije u kohorti normotenzivnih osoba (1.000 muškaraca, od kojih je 600 pušača i 1.000 žena, od kojih 400 puše).

• Registrirajmo kao potencijalne prediktore ishoda (nezavisne varijable, kovarijable):

1. pušenje (da, ne) 2. spol (M, F) 3. viskoznost krvi

Smetnja, medijator i moderator (2)• Ako je jedan od prediktora ‘glavni glumac’ (npr. pušenje u

našem primjeru) ostale (potencijalne) prediktore nazivamo kovarijablama.

• Procjena nezavisnog utjecaja jednog od prediktora (uklađenje glede utjecaja drugih kovarijabli) na ishod je potrebna samo ako se radi o smetnjama (confounders).

• Kovarijabla je smetnja samo ako ispunjava 3 uvjeta: 1. povezana je s glavnim prediktorom 2. povezana je s ishodom 3. njena povezanost s ishodom nije na kauzalnom putu glavni

prediktor-ishod

Smetnja, medijator i moderator (3)• Ako je kovarijabla na kauzalnom putu prediktora,

naziva se njegov medijator. Naš primjer: pušači imaju povećan fibrinogen u serumu, što, zajedno s ponekad povećanim hematokritom, povećava viskoznost krvi, te i periferni vaskularni otpor, što je jedan od razloga povećanja arterijskog tlaka; dakle viskoznost krvi je medijator pušenja u nastanku hipertenzije.

• Usklađenje glede medijatora često nema smisla (over-adjustment bias), osim kada razmatramo razne medijatore i njihovu relativnu važnost).

Smetnja, medijator i moderator (4)• Povezanost smetnje s glavnim prediktorom

može biti slučajna, tj. prisutna samo na promatranom uzorku, ili sustavna (npr. žene općenito manje puše).

• Naš primjer: spol je ‘smetnja’, u procjeni pušenja kao rizičnog čimbenika hipertenzije jer istovremeno je povezan s pušenjem (žene rjeđe puše), kao i s ishodom (žene su, putem spolnih hormona, zaštićenije od razvoja hipertenzije). Zbog toga će relativni rizik nastanka hipertenzije zbog pušenja biti precijenjen, jer nepušače čini veći udio žena, koje inače imaju manji rizik ishoda. Tu je neophodno usklađenje glede spola.

Smetnja, medijator i moderator (5)• Neka pušenje utrostručuje rizik nastanka

dijastoličke hipertenzije, a muški spol udvostručuje (prema ženskom).

• Neka je najmanja incidencija ishoda u žena nepušačica, uzmimo da je 5%. Tada će se nakon 1 godine dijastolička hipertenzija naći u 15% žena pušačica, 10% muškaraca nepušača i 30% muškaraca pušača.

• To je primjer nepostojanja interakcije prediktora na ishod. Svaki djeluje zasebno, kaže se i da nema moderatora.

Smetnja, medijator i moderator (6)

• Moguć scenario je i da djelovanje pušenja na razvoj hipertenzije nije isto za oba spola. Tada bi rizik pušenja bio spolno specifičan. Kazali bi da spol moderira utjecaj pušenja na razvoj hipertenzije (kao i obrnuto).

• Neka hipotetski pušenje učetverostručuje rizik nastanka hipertenzije u muškaraca, a samo udvostručuje u žena. Ako je incidencija hipertenzije u referentnoj skupini žena nepušačica kao i prije, 5%, nakon jedne godine dijastoličku hipertenziju ćemo naći u 10% žena pušačica, 10% muškaraca nepušača (ako je spolna specifičnost ovdje ista kao prije) i 40% muškaraca pušača.

Smetnja, medijator i moderator (7)

• Usklađenja glede smetnji i medijatora (eventualno), kao i iskazivanje interakcije (stratificirana analiza) vrše se posebnim statističkim testovima.

• Nasuprot tome, procjena što je smetnja, moderatorska varijabla ili postojanje interakcije zahtijeva ‘zdrav razum’ i ekspertno znanje, statistički testovi dokazivanja ‘što je što’ najčešće su nepotrebni, nepouzdani i čak navode na krive zaključke.

4. Interpretacijske omaške

Dio su prezentacijskih pogrešaka. Odnose se na komentar vlastitih rezultata. 4.1. Često autori ne razlikuju biološku od statističke značajnosti rezultata. Tu pomaže uporaba raspona pouzdanosti (confidence intervals) koji izražavaju oboje.4.2. U raspravi je često neopravdano zaključivanje ekstrapolacijom na ono što istraživanjem nije obuhvaćeno (npr. uzorak su muškarci, mjeren je kolesterol, a zaključuje se općenito na dislipidemije u ljudi).