Fenobarbital Berbanding Fenitoin

dalam Penanganan Kejang pada Neonatus

Mia Ckristina

11 2013 298

Abstrak

Latar Belakang

Kejang terjadi pada 1-2 persen neonatus di NICU. Pengobatan yang biasa digunakan

dengan fenobarbital atau fenitoin, tetapi efektivitas dari keduanya belum dibandingkan secara

langsung.

Metode

Mempelajari 59 neonatus dengan kejang yang telah dikonfirmasi dengan EEG. Neonatus

secara acak menerima fenobarbital atau fenitoin secara intravena, pada dosis yang cukup untuk

mencapai konsentrasi obat dalam plasma 25 ug/ml untuk fenobarbital dan 3mg/ml untuk

fenitoin. Pada neonatus yang kejangnya tidak dapat dikendalikan oleh obat yang diberikan,

maka akan diberikan kedua obat tersebut. Kejang yang terkendali dinilai berdasarkan gambaran

EEG.

Hasil

13 dari 30 kejang dapat dikendalikan dengan mendapatkan fenobarbital (43%) dan 13

dari 29 neonatus mendapatkan fenitoin (45%). Saat pengobatan dikombinasikan, kejang yang

terkendalikan mencapai 17 (57%) dari neonatus yang mendapatkan fenobarbital pertama,

sedangkan 18 (62 %) kejang terkendalikan pada penerima fenitoin yang pertama. Keparahan

kejang merupakan predisposisi kuat dalam keberhasilan pengobatan dibandingkan dengan

agent penerima pengobatan. Neonatus dengan kejang yang ringan atau dengan kejang tingkat

kepaharannya menurun sebelum pengobatan, lebih mungkin untuk mengatasi kejang mereka,

terlepas dari penerimaan perawatan.

Kesimpulan

Fenobarbital dan fenitoin sebanding, tapi tidak sepenuhnya efektif sebagai

antikonvulsan pada neonatus. Dengan pemberian obat secara tersendiri, kejang yang dapat

dikendalikan kurang dari setengah neonatus yang diujikan.

Terdapat 1 sampai 2 persen neonatus yang mengalami kejang di NICU, tetapi tidak ada

kesepakatan mengenai tes diagnostik atau pengobatan untuk bayi tersebut yang paling tepat.

Kebanyakan kejang adalah karena untuk hipoksia ensefalopati iskemik, perdarahan, atau infark

serebral. Riwayat alami neonatus kejang tidak diketahui, tetapi pengamatan menunjukkan

bahwa kejang mungkin paling parah di minggu pertama hidup dan kemudian mereda tanpa

intervensi. Efek dari kejang neonatus pada perkembangan otak sulit untuk dibedakan dari lesi

otak yang menyebabkan kejang, tapi baru-baru ini data dari studi di hewan menunjukkan

bahwa kejang sendiri merusak pengembangan otak dewasa.

Kejang sering didiagnosis atas dasar temuan klinis, tetapi diagnosis mungkin tidak akurat

tanpa konfirmasi elektroensefalografik. Namun meskipun kekhawatiran tentang diagnosis,

sebagian besar dokter memilih untuk mengobati neonatus yang mengalami kejang, paling

sering dengan baik fenobarbital atau fenitoin, terutama karena pengalaman dengan obat ini

pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Kedua obat dianggap efektif pada neonatus,

tetapi ada tidak ada data tentang keberhasilan mereka dalam kaitannya dengan klinis dan

karakteristik fisiologis kejang, dan kedua obat tersebut belum dibandingkan secara langsung.

Oleh karena itu dilakukan uji coba secara acak untuk menilai keberhasilan fenobarbital dan

fenitoin pada pengobatan kejang untuk neonatus, dengan menggunakan EEG, sebagai kriteria

untuk diagnosis dan untuk menentukan keberhasilan.

METODE

Subyek penelitian

Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Magee Women diPittsburgh. Protokol ini

disetujui oleh institusi dewan rumah sakit. Kami mengidentifikasi neonatus di NICU yang

berisiko untuk kejang dengan gerakan abnormal yang dilaporkan; skor Apgar kurang dari 5 pada

lima menit; trauma persalinan; paparan ibu dengan obat-obatan narkotika, amfetamin, atau

barbiturat; atau infeksi sistem saraf pusat atau malformasi. Ketika neonatus diidentifikasi

dengan salah satu atau lebih kriteria tersebut, informed consent diperoleh dari orang tua,

sehingga bayi tersebut terdaftar dalam penelitian ini. Neonatus dengan paru, hati, ginjal, atau

disfungsi jantung yang tidak dikecualikan, dan sebagian besar bayi menerima antibiotik,

diuretik, hiperalimentasi, albumin, atau kombinasi dari terapi ini.

Pemantauan elektroensefalografik

Pada saat prosesnya awal, 21-channel standar EEG terpasangkan. Kejang didefinisikan

sebagai suatu episode yang berlangsung setidaknya 10 detik dan terdiri dari suksesi normal

muatan listrik berulang-ulang dengan onset dibuktikan dengan gelombang, morfologi, dan

amplitudo. Jika tidak ada kejang listrik terdeteksi pada saat pertama, satu jam EEG diperoleh

pada masing-masing dua hari berikutnya. Jika gambaran kejang terdeteksi pada EEG, neonatus

secara acak menerima salah satu dari dua antikonvulsan. Semua neonatus di rekam EEG terus

menerus selama 24 jam, mulai perekaman EEG dimulai dimana membuktikan keberhasilan

pengobatan hingga kedua obat terbukti tidak efektif. Teknisi EEG ada selama proses

perekaman untuk memantau kecukupan teknis penelusuran.

Protokol Pengobatan

Bayi secara acak akan menerima pengobatan dengan fenobarbital atau fenitoin

menurut rancangan untuk memastikan kesesuaian pengobatan dari waktu ke waktu

sehubungan dengan ras dan usia kehamilan. Penelitian ini adalah single blinded, dokter, Staff

rumah sakit, dan teknisi EEG yang menyadari tugas pengobatan.

Fenobarbital dan fenitoin diberikan secara intravena selama 5-15menit sekali sehari.

Dosis fenobarbital dan diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma bebas narkoba dari 25

dan 3 mg per mililiter untuk fenitoin, masing-masing, dihitung dengan formula yang

menyumbang volume distribusi dan protein yang mengikat obat. Konsentrasi obat bebas dalam

bebas diukur 30 menit setelah dosis pertama. Jika konsentrasi target belum tercapai, dosis

tambahan diberikan,dan proses penilaian diulang. Puncak konsentrasi fenobarbital dan fenitoin

bebas dalam plasma diukur untuk pertama 24 jam setelah pemberian dengan kinerja tinggi

kromatografi cair setelah ultrasentrifugasi. Selanjutnya, konsentrasi obat dalam plasma diukur

dua kali sehari, dan dosis obat disesuaikan sehingga konsentrasi plasma fenobarbital dan

fenitoin bebas yang setidaknya 22,5 dan 2,5 mg per mililiter, masing-masing. Pengobatan

dianggap telah gagal jika neonatus memiliki episode gambaran kejang yang berlangsung lebih

dari 2,5 menit atau total 2,5 menit aktivitas kejang selama 5 menit. Ketika pengobatan dengan

salah satu obat gagal, obat kedua ditambahkan. Terapi dihentikan setelah tujuh hari jika

neonatus tidak memiliki gerakan normal yang mengarah kejang. Jika kejang klinis bertahan

melampaui tujuh hari atau kembali setelah terapi telah dihentikan, dokter memutuskan apakah

akan menggunakan lagi antikonvulsan. Denyut jantung dan irama, tekanan arteri rata-rata, dan

pernapasan dipantau terus menerus selama pengobatan. Pada neonatus yang tidak memiliki

garis arteri, tekanan darah diukur dengan doppler ultrasonografi setiap 15 menit untuk jam

pertama dan jam setelahnya selama pengobatan. Aritmia didefinisikan sebagai perubahan klinis

penting dalam ritme. Bradikardia didefinisikan sebagai denyut jantung kurang dari 80 denyut

per menit. Hipotensi didefinisikan sebagai tekanan arteri rata-rata kurang dari 25 mm Hg pada

neonatus berat kurang dari 500 g, kurang dari 30 mm Hg pada neonatus berat 501-1.500 gram,

kurang dari 35 mm Hg pada neonatus berat 1501-2000 g, kurang dari 40 mm Hg pada neonatus

berat 2001-3000 g, dan kurang dari 45 mm Hg pada neonatus berat lebih dari 3000 g. Apnea

didefinisikan sebagai selang waktu lebih dari 20 detik antara napas. Bayi yang memiliki aritmia,

bradikardi, hipotensi, atau apnea ditarik dari penelitian ini.

Karakterisasi Kejang dan Periode Penelitian

Kejang selama pengobatan dihubungan dengan durasi dan tingkat keparahan,

sebagaimana ditentukan oleh EEG. Durasi dihitung sebagai waktu yang telah berlalu dari

terdeteksi aktivitas epileptiform pada satu atau lebih EEG saluran untuk menyelesaikan

penghentian aktivitas epileptiform. Keparahan kejang seseorang dinilai berdasarkan durasi

epileptiform pada tiap channel, disimpulkan di semua saluran yang aktif selama kejang itu dan

dinyatakan sebagai channel-second (satu channel-second sama dengan satu detik dari aktivitas

dalam saluran tunggal).

Lima periode penelitian didefinisikan: dari inisiasi pemantauan electroencephalographic

untuk kelayakan penelitian obat (periode 1); dari akhir periode 1 ke waktu di mana konsentrasi

plasma telah bebas obat pertama kali dicapai (periode 2); dari akhir periode 2 ke waktu di mana

obat kedua ditambahkan atau, jika tidak ada lanjut kejang terjadi, sampai akhir masa penelitian

(periode 3); dari akhir periode 3 sampai waktu di mana target plasma konsentrasi bebas obat

kedua, jika ditambahkan, dicapai (periode 4); dan dari akhir periode 4 sampai 24 jam setelah

dimulainya pemantauan EEG tanpa adanya kejang, atau waktu di mana kegagalan terapi

ditentukan (periode 5). Neonatus yang dianggap berhasil dengan pengobatan satu obat

memiliki tiga periode penelitian, sedangkan mereka yang menerima dua obat memiliki lima

periode penelitian. Tingkat keparahan kejang selama setiap periode dihitung dengan

menjumlahkan nilai keparahan untuk semua kejang terjadi dalam periode itu; keparahan per

jam (dinyatakan sebagai channel second per jam) dihitung dengan membagi keparahan skor

dengan durasi periode.

Hasil akhir

Hasil akhir yang utama ialah kejang yang terkontrol sepenuhnya, seperti yang telah

ditentukan berdasarkan rekaman EEG, selama pengobatan dengan satu obat atau setelah

penambahan obat kedua. Kemunculan gambaran kejang pada EEG setelah target plasma bebas

obat tercapai dianggap sebagai kegagalan pengobatan. Jika setelah konsentrasi target sasaran

plasma bebas dari obat pertama tercapai, neonatus memiliki kelanjutan kejang untuk 2,5 menit

atau memiliki 2,5 menit dari kejang dalam 5 menit, hadirkan ahli saraf untuk mengkonfirmasi.

Pengobatan dengan obat lain kemudian dimulai. Dengan demikian, jika neonatus memiliki

kejang singkat (kurang dari 2,5 menit) saat dirawat dengan satu obat, pengobatan dapat

diklasifikasikan sebagai kegagalan, bahkan meskipun obat kedua tidak ditambahkan.

Analisis Statistik

Kami melakukan dua penemuan untuk coba dianalisis. Pertama, kami mencoba apakah

kedua obat berbeda dalam kemampuan mereka untuk mengontrol kejang bila diberikan

sebagai terapi tunggal, dan kedua, mengiuji bagaimana kemampuan kedua obat untuk

mengendalikan kejang tergantung pada urutan pemberian. Karena kejang menghilang secara

spontan dalam beberapa neonatus, kami berasal ukuran resolusi diri dengan menghitung

kemiringan plot keparahan kejang terhadap waktu dalam periode 1, seperti dijelaskan di atas,

dengan membagi periode ke 10 interval yang sama dan menghitung total keparahan kejang

selama setiap interval. Kami kemudian ditentukan tingkat keparahan kejang sebagai fungsi

waktu untuk setiap neonatus, menghasilkan tren, menyatakan sebagai saluran-detik per jam

per periode. Populasi penelitian adalah dibagi menjadi kelompok-kelompok kurang lebih sama

sesuai dengan lereng 600 dan 600 ¡channel-detik per jam per periode. Tren keparahan kejang

diklasifikasikan sebagai peningkatan (lebih besar dari 600), tak tentu (¡600-600), atau menurun

(kurang dari ¡600) atas dasar arah dan kekuatan lereng. Kita menguji apakah kedua obat itu

efektif terhadap kejang penurunan.

Hasil

Dari 157 neonatus yang di skrining untuk diuji 59 memiliki aktivitas epileptiform pada

EEG dan termasuk dalam penelitian ini. Tiga puluh neonatus menerima fenobarbital dan 29

untuk menerima fenitoin. Kelompok perlakuan yang sama sehubungan dengan usia kehamilan,

ras, dan menyebabkan kejang, tapi ada secara signifikan lebih banyak anak perempuan di

fenobarbital yang kelompok (Tabel 1).

Aktivitas Elektrikal Kejang

Kontrol dari elektrikal kejang terbagi dalam dua kelompok. Diantara 30 neonatus yang

mendapatkan fenobarbital, kejang yang benar-benar terkontrol berjumlah 13 (43 persen), jika

dibandingkan dengan 13 dari 29 neonatus yang mendapat fenitoin (45 persen, P = 1.00 dengan

uji eksak Fisher). Dari 17 neonatus dalam kelompok yang mendapat fenobarbital, kejang tidak

benar-benar terkontrol dan 15 diantaranya mendapat pemberian fenitoin, dengan 4 yang

kejangnya terkontrol sepenuhnya. Dengan demikian, 17 dari 30 neonatus pada kelompok yang

mendapat fenobarbital asli (57 persen), kejang benar-benar terkontrol dengan satu atau kedua

obat. Di antara 16 neonatus kelompok yang mendapat fenitoin,kejang tidak sepenuhnya

terkontrol, 13 diberi fenobarbital, dan terdapat 5 yang terkontrol penuh. Keseluruhan tingkat

keberhasilan pada kelompok fenitoin adalah 62 persen (18 dari 29 neonatus). Perbedaan dari 5

persen poin (95 persen interval kepercayaan, ¡20 sampai 30) tidak signifikan (P = 0.67).

Tujuh neonatus tambahan dalam kelompok fenobarbital memiliki 80 persen

pengurangan kejang, sehingga, secara keseluruhan, 24 dari 30 neonatus dalam kelompok ini (80

persen) mengalami perbaikan substansial. Dalam kelompok fenitoin, 3 neonatus memiliki

pengurangan, 80 persen, sehingg memberikan peningkatan 72 persen (21 dari 29 neonatus, P =

0,30 dengan uji eksak Fisher).

Tingkat keparahan aktivitas kejang selama periode 1 itu sangat berbanding terbalik

dengan kontrol sukses kejang (Tabel 2). Di antara 10 neonatus yang memiliki rata-rata 20.000

kejang atau lebih saluran-detik per jam selama periode 1, kejang berhasil dikendalikan dalam 1

(10 persen), sebagai dibandingkan dengan 15 dari 17 neonatus (88 persen) yang memiliki

kejang parah setidaknya selama periode 1 (P untuk trend linear <0,001). Pengobatan obat awal

tidak mempengaruhi hubungan ini (data tidak ditampilkan).

Kecenderungan dalam keparahan kejang juga penentu keberhasilan pengobatan. Di

antara 20 neonatus dengan kemiringan meningkat, kejang dikendalikan dalam 6 (30 persen),

dibandingkan dengan 12 dari 18 dengan kemiringan tak tentu (67 persen) dan 17 dari 21

dengan penurunan kemiringan (81 persen) (P untuk linear trend = 0,001). Sekali lagi,

pengobatan awal tidak mempengaruhi hubungan ini (data tidak ditampilkan).

Klinis kejang

Delapan neonatus tidak dapat dinilai secara klinis karena mereka diberi obat

neuromuscular blocking setelah pendaftaran. Dari sisa 51 neonatus, 3 (6 persen) memiliki

elektrikal kejang tapi tidak ada klinis kejang selama penelitian, dan 48 memiliki klinis juga

kejang listrik. Di antara 48 neonatus, 20 pengobatan dengan satu atau kedua obat gagal, di

antaranya 5 hanya memiliki kejang elektrikal dan 15 memiliki kedua kejang listrik dan klinis.

Tidak ada perubahan denyut jantung, irama jantung, berarti tekanan arteri, atau status

pernafasan yang bisa berhubungan dengan konsentrasi plasma bebas tanpa fenobarbital atau

fenitoin.

Pembahasan

Dengan menggunakan kriteria elektroensefalografik, baik untuk diagnosis dan

menentukan respon terhadap pengobatan, kami menemukan bahwa fenobarbital dan fenitoin

sebanding tetapi tidak efektif untuk pengobatan kejang pada neonatus. Kontrol penuh kejang

dicapai hanya 59 persen dari neonatus, dan probabilitas keberhasilan meningkat dengan

penurunan keparahan kejang. Ada kemungkinan bahwa kejang akan dapat terkendalikan jika

bayi mendapatkan dosis yang lebih tinggi dari telah diberikan.

Pilihan konsentrasi target obat dalam plasma didasarkan pada pengetahuan yang aktif

masing-masing komponen fraksi terikat pada obat. Pada penelitian sebelumnya, denyut jantung

kurang dari 100 kali per menit itu diduga diperoleh ketika konsentrasi total fenobarbital dalam

plasma lebih dari 50 mg per mililiter. Dengan asumsi bahwa 50 persen fenobarbital terikat

dengan protein dalam plasma, konsentrasi fenobarbital bebas akan 25 ug per mililiter. Namun,

plasma neonatus mengikat fenobarbital kurang dari anak-anak yang lebih tua dan orang

dewasa, sehingga rata-rata jumlah fenobarbital plasma konsentrasi dalam penelitian ini

mendekati 40 mg per mililiter. Sehingga kami tidak dapat menyimpulkan bahwa dosis

fenobarbital yang tinggi tidak akan efektif. Kami mencatat tidak ada efek samping dari

fenobarbital, dan plasma yang lebih tinggi konsentrasi fenobarbital bebas mungkin dicapai

dengan menambahkan efikasi dan toksisitas. Dalam memberikan dosis yang lebih tinggi dari

fenobarbital, bagaimanapun, seseorang harus mempertimbangkan bukti dari penelitian di

kedua hewan dan manusia yang mungkin memiliki efek merusak pada otak berkembang. Kami

juga mencatat ada merugikan efek fenitoin, tapi kami akan enggan untuk memberikan dosis

yang lebih tinggi mengingat variabilitas plasma obat mengikat dan toksisitas jantung dari obat

ini pada neonatus.

Ada kontroversi mengenai apakah kejang sendiri merusak otak yang sedang

berkembang. Jika pengobatan ditunjukkan, penelitian kami menunjukkan bahwa fenobarbital

dan fenitoin pada konsentrasi plasma bebas 25 dan 3 mg per mililiter, masing-masing, sama-

sama tapi kurang efektif. Neonatus dengan kejang juga telah mendapatkan benzodiazepin,

tetapi dalam banyak penelitian, ini obat telah diberikan sebagai terapi tambahan, dan

efektivitas belum dinilai dalam studi terkontrol menggunakan diagnosis elektroensefalografik.

Efektivitas fenobarbital dan fenitoin dalam mengobati kejang neonatal mengecewakan,

tapi kami tidak bisa menyimpulkan berdasarkan studi ini bahwa obat ini sama sekali tidak

efektif. Pengembangan aman dan efektif Strategi perawatan untuk neonatus dengan kejang

adalah prioritas penting untuk penelitian masa depan.