jurnal cetp
DESCRIPTION
Keamanan penggunaan penghambat CETPTRANSCRIPT
JURNAL KARDIOLOGI
KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP
Oleh :
Irene Herdianto (0810710060)
Pembimbing :
Prof. Dr. dr Djanggan Sargowo, SpJP, SpPD
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. SAIFUL ANWAR MALANG
2013
KEAMANAN PENGGUNAAN PENGHAMBAT CETP
Raphael Duivenvoorden and Zahi A. Fayad
Tujuan Jurnal
Obat-obatan penghambat Cholesteryl ester transfer protein (CETP)
secara efektif dapat meningkatkan kadar kolesterol HDL. Pada tahun
2007, penghambat CETP torcetrapib tanpa diduga menunjukkan
peningkatan kejadian kardiovaskuler, kemungkinan terkait dengan
meningkatnya tekanan darah dan kadar aldosteron. Sejak saat itu,
investigasi dilakukan terhadap obat-obatan penghambat CETP. Jurnal ini
akan membahas tentang keamanan penggunaan obat-obatan
penghambat CETP.
Penelitian Terkait
Obat-obatan penghambat CETP dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib
tidak menunjukkan efek yang membahayakan terkait tekanan darah dan
kadar aldosteron. Ultrasound aliran arteri brachialis (arteri
divasodilatasikan), MRI carotid, dan studi imagingF-fluordeoxyglucose
PET menunjukkan terapi dalcetrapib tidak mempunyai efek yang
merugikan atau menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas
atherosclerosis, atau inflamasi dinding pembuluh darah.Akhir-akhir ini,
studi klinis tentang investigasi dalcetrapib dihentikan, setelah ada analisis
yang menunjukkan dalcetrapib mempunyai keuntungan yang sangat
sedikit.
Ringkasan
Dalcetrapib, evacetrapib, dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang
berbahaya pada aldosterone dan tekanan darah seperti yang didapatkan
pada penggunaan torcetrapib, dan hal ini mengindikasikan penghambat
CETP dapat ditoleransi dengan baik.Sejauh ini, penghambat CETP tidak
menunjukkan efek menguntungkan pada hasil klinis. Studi fase III
anacetrapib akan memberikan jawaban akhir apakah penghambat CETP
dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler.
Kata Kunci
Kejadian kardiovaskuler, Cholesteryl ester transfer protein, kolesterol HDL
PENDAHULUAN
Meskipun terapi statin menunjukkan efektivitas yang tinggi dalam
menurunkan kolesterol LDL dan menurunkan kejadian kardiovaskuler,
masih ada anggapan tentang resiko residual terhadap penyakit
kardiovaskuler.Oleh karena itu, dibutuhkan agen farmakologis untuk
mencegah penyakit kardiovaskuler.
Target yang menjanjikan untuk intervensi farmakologis adalah
kolesterol HDL. Studi epidemiologis menunjukkan kadar kolesterol HDL
yang rendah merupakan faktor resiko paling kuat untuk terjadinya penyakit
kardiovaskuler. Salah satu cara untuk meningkatkan kadar HDL adalah
dengan menghambat CETP. CETP adalah protein ‘banana-shaped’ yang
membentuk ‘ternary complex’ dengan HDL dan LDL atau VLDL serta
membentuk terowongan yang dapat mentransfer kolesterol ester dan
trigliserida.Dengan menghambat CETP, kolesterol berakumulasi dalam
fraksi lipoprotein HDL, dibandingkan lipoprotein aterogenik LDL dan VLDL.
Pada jurnal ini, penulis merefleksikan rasionalisasi penggunaan
penghambat CETP dan membahas aspek keamanan dalam penggunaan
obat-obatan penghambat CETP.
EFEK MEMBAHAYAKAN YANG TIDAK TERDUGA DARI
TORCETRAPIB
Penghambat CETP pertama yang memasuki fase III dari uji klinis
adalah torcetrapib. Pada semua fase III dari uji klinis, menunjukkan bahwa
torcetrapib menurunkan kolesterol LDL 13-25% dan trigliserida 8-14%,
dimana kadar HDL meningkat 54-72%.
Tiga penelitian randomized controlled trials dilakukan untuk
mengidentifikasi efek dari 60 mg torcetrapib pada progresifitas
aterosklerosis menggunakan teknik imaging. Pada penelitian
ILLUSTRATE oleh Nissen et al, dilakukan Intravascular Ultrasound (IVUS)
arteri coronaria pada 1188 pasien dengan penyakit arteri koroner. IVUS
adalah teknik yang dilakukan selama kateterisasi jantung menggunakan
kateter intrakoroner yang berisi ultrasound probe.Sinyal ultrasound yang
merefleksikan membran elastis pada tunika intima dan eksterna sehingga
didapatkan gambaran ketebalan dinding pembuluh darah dan volume
plak.Secara acak, partisipan dari penelitian diberikan atorvastatin dan
placebo atau torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan. Selain
efek menguntungkan torcetrapib pada kadar lipoprotein, tidak ada efek
yang ditemukan pada persentase volume atheroma yang diukur dengan
IVUS (sebagai parameter utama). Analisis post-hoc menunjukkan
perubahan kadar kolesterol HDL berbanding lurus dengan penurunan
persentase volume atheroma pada kelompok yang menggunakan
torcetrapib.
KEY POINTS
Obat-obatan penghambat CETP, torcetrapib, dolcetrapib,
evacetrapib dan anacetrapib secara efektif dapat meningkatkan
HDL.
Torcetrapib secara tidak terduga dapat menyebabkan fatalitas dan
kejadian kardiovaskuler yang kemungkinan dimediasi oleh
peningkatan tekanan darah dan kadar aldosteron.
Terapi dengan dalcetrapib tidak menunjukkan efek yang berbahaya
pada tekanan darah, kadar aldosteron, fungsi endotel, progresifitas
aterosklerosis atau inflamasi pada dinding pembuluh darah.
Disamping keamanannya, dolcetrapib tidak mempunyai efek yang
berarti pada tujuan klinis.
Evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan efek yang
berbahaya pada tekanan darah dan aldosteron tetapi efikasi pada
tujuan klinis masih belum diketahui.
Penelitian RADIANCE 1 dan RADIANCE 2 oleh Kastelein et al dan
Bots et al mengidentifikasi efek torcetrapib 60 mg pada progresifitas
ketebalan tunika intima dan tunika media dari arteri carotis (Carotid Intima-
Media Thickness / CIMT). CIMT adalah teknik ultrasound non invasif yang
memungkinkan visualisasi lumen tunika intima, tunika media dan tunika
adventitia pada dinding arteri yang apabila dievaluasi secara rutin dapat
merefleksikan progresifitas atherosclerosis pada arteri carotis.Penelitian
RADIANCE I melibatkan 850 pasien dengan hiperkolesterolemia (pasien
dengan kadar kolesterol LDL yang tinggi) dan penelitian RADIANCE II
melibatkan 752 pasien dengan mix- dyslipidemia (pasien dengan
peningkatan trigliserida, penurunan kolesterol HDL, dan kadar kolesterol
LDL yang tinggi). Secara acak, partisipan diberikan atorvastatin dan
placebo serta torcetrapib 60 mg dan atorvastatin selama 24 bulan. Kedua
studi tersebut tidak mengobservasi efek torcetrapib terhadap perubahan
target utama dari CIMT. Pada studi RADIANCE 1, salah satu dari
parameter sekunder (yaitu CIMT pada cabang utama arteri
carotis)menunjukkan peningkatan progresifitas atherosclerosis pada
kelompok torcetrapib, dan ketika data RADIANCE 1 dan RADIANCE 2
digabungkan, rata-rata CIMT pada cabang utama arteri carotis juga
menunjukkan peningkatan progresifitas pada kelompok torcetrapib. Pada
analisis post hoc, tidak ditemukan hubungan antara perubahan kadar
kolesterol HDL dan progresifitas CIMT pada kelompok torcetrapib dan
atorvastatin. Namun, progresifitas CIMT secara signifikan berhubungan
dengan peningkatan kolesterol LDL dan tekanan sistolik.
Penelitian klinis ILLUMINATE mengidentifikasi efek torcetrapib
pada kejadian kardiovaskuler dan mortalitas.15.067 pasien dengan
riwayat penyakit kardiovaskuler atau dengan diabetes tipe 2 tanpa
penyakit kardiovaskuler menjadi partisipan dalam penelitian
tersebut.Partisipan secara acak mendapat placebo atau 60 mg
torcetrapib.Tujuan utama dari penelitian ini adalah waktu terjadi kejadian
kardiovaskuler utama seperti penyakit jantung coroner, infark myokard
yang tidak fatal, stroke atau masuk rumah sakit akibat unstable
angina.Follow up jangka menengah pada setiap grup adalah 550 hari.
Torcetrapib meningkatkan kolesterol HDL sebesar 72.1% dan
menurunkan kolesterol LDL 29.4% (tabel 1). Pada Desember 2006
penelitian ini dihentikan lebih awal karena peningkatan resiko kematian
dari sebab apapun, dimana ditemukan 93 kematian pada kelompok yang
diterapi dengan torcetrapid dibandingkan 59 kematian pada kelompok
kontrol. Kejadian kardiovaskuler utama juga tinggi, yaitu 464 pada
kelompok torcetrapid dibandingkan 373 pada kelompok kontrol.
Analisis post hoc pada penelitian ILLUMINATE, RADIANCE 1,2,
dan ILLUSTRATE menemukan pertunjuk potensial tentang mekanisme
bagaimana torcetrapib membahayakan. Pada keempat penelitian
tersebut, torcetrapib meningkatkan tekanan darah, dimana tekanan darah
sistolik meningkat antara 4.1 sampai 6.6 mmHg (tabel 1).Selanjutnya,
penurunan kalium serta peningkatan natrium, bikarbonat dan aldosteron
ditemukan pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib. Aldosteron
adalah hormon yang diproduksi oleh korteks adrenal. Hormon ini bekerja
pada reseptor mineralocorticoid pada sel di tubulus distal ginjal, dimana
selanjutnya terjadi ekskresi kalium ginjal dan retensi air serta natrium.
Meskipun kadar aldosteron pada pasien yang diterapi dengan torcetrapib
tidak meningkat di atas kadar fisiologis, studi sebelumnya menunjukkan
bahwa peningkatan kadar aldosteron dalam batas fisiologis dapat menjadi
predisposisi dari perkembangan hipertensi. Selain memberikan efek pada
tekanan darah, up regulasi dari aldosterone juga berhubungan dengan
inflamasi vaskuler, fibrosis, disfungsi dan remodelling endotel serta
fibrosis dan remodelling dari miokard. Pada kenyataannya, berbagai studi
menemukan keterkaitan antara peningkatan kadar aldosteron dan
morbiditas serta mortalitas pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler.
Forrest et al mengkonfirmasi pada penelitian yang menggunakan
torcetrapib pada hewan dimana terjadi peningkatan tekanan darah secara
akut pada spesies rodent dan non rodent.Pemberian torcetrapib berkaitan
dengan dihasilkannya aldosteron dan kortikosteron pada sel
adrenocortical secara in vivo dan in vitro. Penelitian selanjutnya
menunjukkan torcetrapib meningkatkan tekanan darah pada mencit
normal yang tidak mengekspresikan CETP, sama halnya dengan mencit
transgenic yang mengekspresikan CETP. Hal ini menunjukkan bahwa
respon tekanan darah terhadap torcetrapib tidak tergantung pada
penghambatan CETP. Simic et al melakukan observasi pada tikus (yang
dibuat menjadi hipertensi) dan menemukan bahwa torcetrapib
menginduksi disfungsi endotel, menurunkan nitric oxide synthase mRNA
dan protein serta dihasilkannya nitric oxide dan peningkatan pembentukan
ROS serta endothelin-1 pada jaringan vaskuler.
Bukti lain yang mendukung fakta bahwa penghambatan CETP itu
sendiri tidak menyebabkan peningkatan tekanan darah tetapi terkait
dengan molekul torcetrapid datang dari studi dari Sofat et al. Pada 67.687
partisipan dari studi genetic dan 17.911 dari penelitian secara acak,
mereka membandingkan efek dari CETP single-nucleotide polymorphism
dan terapi torcetrapib pada fraksi lipid, tekanan darah dan elektrolit.
Mereka menemukan bahwa, tidak seperti torcetrapib, variasi umum pada
gen CETP tidak berpengaruh pada tekanan darah serta kadar natrium dan
kalium, dimana efek delapan lipid dan penanda lipoprotein (HDL-C, HDL2,
HDL3, LDL-C, trigliserida, kolesterol total, apoA-I dan apoB) sama dengan
efek farmakologis penghambatan CETP dengan torcetrapib.
PENGHAMBATAN CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN
DENGAN DALCETRAPID MENUNJUKKAN TOLERANSI YANG BAIK
Pada tahun 2000, Okamoto et al menjadi yang pertama dalam
mempublikasikan hasil penelitian mereka tentang perkembangan
penghambat CETP JTT-705 yang selanjutnya diber nama dalcetrapib.
Pada model penelitian kelinci, mereka melakukan observasi dosis
penghambatan aktivitas CETP, peningkatan kolesterol HDL, dan
penurunan kolesterol LDL serta VLDL.Sebagai tambahan, penghambatan
CETP oleh komponen ini menunjukkan penurununan perkembangan dari
atherosclerosis pada kelinci yang diberi kolesterol. Niesor et al
menemukan pada hamster yang diinjeksi dengan makrofag yang berlabel
(3H) cholesterol bahwa dalcetrapib meningkatkan eliminasi feses secara
signifikan baik pada (3H)neutral sterols dan (3H)bile acids, serta
meningkatkan kolesterol HDL plasma. Hal ini menunjukkan bahwa
dalcetrapid menstimulasi reverse cholesterol transport.
Dalcetrapib memiliki efek yang kuat terhadap kolesterol LDL,
menurunkan trigliserida 2.6 – 7.3%, serta meningkatkan kolesterol HDL
31% dibandingkan dengan nilai baseline (tabel 1).Karena efek toksik
ditemukan pada torcetrapib, maka dilakukan penelitian mengenai efek
samping yang mungkin.Pertama, dalcetrapib secara kimiawi berbeda
dengan torcetrapib.Dalcetrapib menginduksi perubahan konfirmasional
pada CETP, dimana torcetrapib membentuk kompleks CETP-HDL afinitas
tinggi yang non produktif.Stroes et al membandingkan efek torcetrapib dan
dalcetrapib pada tekanan darah serta sistem renin-angiotensin-aldosteron
pada model tikus.Mereka menemukan bahwa dalcetrapib tidak
mempunyai efek pada tekanan darah atau sistem renin-angiotensin-
aldosteron terkait mRNA, sedangkan torcetrapib meningkatkan tekanan
darah dan meningkatkan sistem renin-angiotensin-aldosteron pada
kelenjar adrenal dan aorta.
Dua studi imaging pada fase IIb dilakukan untuk menginvestigasi
keamanan terapi menggunakan dalcetrapib, yaitu penelitian dal-VESSEL
dan dal-PLAQUE.Penelitian dal-VESSEL menginvestigasi keamanan
penggunaan dalcetrapib, secara spesifik pada hubungan antara fungsi
endotel dan tekanan darah. Penelitian randomized control ini
membandingkan pemberian dalcetrapib 600mg per hari dan placebo
sebagai tambahan dari terapi biasanya, selama periode perawatan 36
minggu. 466 pasien dengan penyakit jantung coroner atau ekuivalen
resiko penyakit jantung coroner dengan kadar HDL kurang dari 50mg/dl
dan kadar LDL kurang dari 100 mg/dl menjadi partisipan dalam studi ini.
Fungsi endotel diukur menggunakan pengukuran B-mode ultrasound flow-
mediated dilatation (FMD).FMD adalah teknik ultrasound non-invasif yang
menghitung nitrit oxide pada arteri brachialis. Prosedur ini dilakukan
dengan cara mengukur diameter arteri brachialis pada akhir fase diastolik
sebelum dan 5 menit setelah iskemia pada lengan atas, yang diinduksi
dengan alat pengukur tekanan darah yang dipasang pada lengan atas.
Aliran darah yang meningkat dan peningkatan shear stress setelah
iskemia menstimulasi dihasilkannya NO secara lokal oleh endotel yang
menyebabkan vasodilatasi. FMD diartikan sebagai perbedaan persentase
antara diameter arteri brachialis maksimum setelah alat pengukur tekanan
darah dilepas dan diameter baseline rata-rata. Pada penelitian dal-
VESSEL, dalcetrapib memiliki sedikit efek bahkan tidak memberikan efek
pada kadar LDL dan trigliserida, sedangkan HDL meningkat sebesar 31%
(tabel 1). FMD tidak berubah selama 36 jam terapi, yang menunjukkan
bahwa dalcetrapib tidak memiliki efek yang membahayakan pada fungsi
endotel. Selanjutnya, tekanan darah juga tidak mengalami perubahan
selama penelitian.Data ini menunjukkan bahwa terapi dalcetrapib
ditoleransi dengan baik.
Meskipun penelitian dilakukan untuk melihat keamanan dalcetrapid
terhadap fungsi endotel dan tekanan darah, kurangnya manfaat dari
dalcetrapib pada FMD masih dirasa mengecewakan. Berdasarkan
hubungan antara kolesterol HDL dan FMD yang diobservasi pada studi
sebelumnya, ada sebuah ekspektasi bahwa 31% peningkatan HDL karena
penggunaan dalcetrapib akan mempunyai efek positif pada FMD. Data
epidemiologik dari 2792 partisipan pada Cardiovascular Health Study dan
3026 partisipan pada Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis menunjukkan
bahwa kolesterol HDL memiliki korelasi yang tinggi dengan FMD. Selain
itu, karier heterozigot pada defek gen ApoA-I, yang mengalami penurunan
kadar HDL, menunjukkan penurunan signifikan pada FMD ketika
dibandingkan dengan kontrol. Selanjutnya, dua studi independen
menunjukkan bahwa infusi dari rekonstitusi HDL menunjukkan
peningkatan vasodilatasi yang disebabkan endotel melalui peningkatan
bioavaibilitas NO.
Studi imaging kedua yang memasuki fase IIb adalah dal-
PLAQUE.Penelitian ini mengivestigasi efek dalcetrapib pada progresifitas
plak atherosclerosis dan inflamasi pada dinding vaskuler. Penelitian
randomized trial ini membandingkan penggunaan dalcetrapib 600mg satu
kali sehari dengan placebo, sebagai tambahan dari terapi biasanya,
selama periode terapi 24 bulan. 130 pasien dengan penyakit jantung
koroner atau dengan ekuivalen resiko penyakit jantung coroner menjadi
partisipan dalam penelitian ini.Inflamasi pada dinding pembuluh darah
diukur pada saat baseline dan setelah 6 bulan dengan F-FDG-PET/CT
(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography / computed
tomography) pada arteri carotis dan aorta ascending, torakal serta
abdominal.Parameter utama adalah uptake F-FDG, yang dinilai sebagai
target to background ratio (TBR) dari sebagian besar segmen penyakit
dalam indeks pembuluh darah. Indeks pembuluh darah didefinisikan
sebagai pembuluh darah (baik carotis kanan, carotis kiri, atau aorta
torakal ascending) dengan F-FDG tertinggi pada kondisi baseline. Selama
6 bulan, TBR menurun pada kedua kelompok, sebanyak 0.26 (10%) pada
kelompok plasebo dan 0.19 (7%) pada kelompok yang menggunakan
dalcetrapib (p=0.51).
Dal-PLAQUE adalah penelitian F-FDG PET/CT pertama yang
menginvestigasi farmakoterapi peningkatan HDL, karena itu sulit untuk
mengestimasi apakah efek peningkatan HDL mungkin berefek pada
uptake F-FDG dari dinding pembuluh darah. Penelitian oleh Tahara et al
dimana 261 pasien direkrut untuk dilakukan screening kanker tidak
menemukan hubungan antara uptake F-FDG dan HDL independen dari
faktor resiko kardiovaskuler yang lain.
Progresifitas plak atheroskelerosis diukur dengan menggunakan
MRI. MRI dilakukan saat kondisi baseline serta pada 6,12, dan 24 bulan.
Target utama MRI adalah perubahan pada plak atherosklerotik di arteri
carotis. Dalam 24 bulan, total area pembuluh darah meluas 5.72 mm (9%)
pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 5.72 mm (3%) pada
kelompok yang menggunakan dalcetrapib (p=0.004). Daerah dinding
pembuluh darah meningkat 2.69 mm2 pada kelompok plasebo
dibandingkan 0.49 mm2 pada kelompok dalcetrapib dimana hal ini tidak
menunjukkan hasil yang signifikan (p=0.12). Meskipun dalcetrapib tidak
berpengaruh terhadap progresifitas plak, pada kenyataannya progresifitas
total area dinding pembuluh darah secara signifikan lebih rendah yang
mengindikasikan penurunan outward remodeling pada kelompok
dalcetrapib. Outward remodeling adalah komponen primer pada proses
penyakit atherosclerosis, yang secara predominan dimediatori oleh sel-sel
inflamasi, produksi matriks protein dalam jumlah besar dan matrix-
degarding protease. Dengan pertimbangan ini, menarik untuk dicatat
bahwa penurunan uptake FDG carotis berhubungan dengan penurunan
total area pembuluh darah pada MRI pada studi dal-PLAQUE.
Bagaimanapun, kurangnya efek dalcetrapib yaitu peningkatan HDL
sebesar 31% pada area dinding carotis belum cukup
memuaskan.Berbagai studi MRI carotis menunjukkan keterkaitan antara
HDL dan area dinding carotis yang diukur dengan MRI.Studi akhir-akhir ini
pada karier dari mutasi lecithin cholesterol acyltransferase dengan kadar
HDL 38% lebih rendah menunjukkan 22% area dinding carotis lebih tinggi
dibandingkan kontrol yang tidak terkena. Pada karier dari mutasi gen
ABCA1 dengan kadar HDL 48% lebih rendah menunjukkan 18%
peningkatan disbanding kontrol. Selanjutnya, Lee et al melakukan studi
MRI randomized placebo-controlled untuk menginvestigasi efek terapi
niacin 1 tahun pada progresifitas atrherosklerosis pada arteri carotis.
Terapi niasin, terkait dengan peningkatan HDL 23% dan penurunan LDL
19%, secara signifikan menurunkan progresi area dinding carotis sebesar
3%.
Pada bulan Mei 2012, Hoffman-La Roche mengumumkan bahwa
target klinis penelitian dal-OUTCOMES dihentikan lebih awal, setelah
Independent Data and Safety Monitoring Board merekomendasikan untuk
menghentikan penelitian.Analisis sekunder dari penelitian itu menunjukkan
bahwa dalcetrapib kurang memberikan manfaat klinis. Penelitian dal-
OUTCOMES adalah penelitian randomized placebo controlled trial yang
didesain untuk melibatkan 15.600 pasien dengan penyakit arteri coroner
setelah terjadi sindrom coroner akut. Hal utama yang diukur adalah waktu
terjadinya kematian akibat penyakit arteri coroner, infark miokard akut
nonfatal, unstable angina yang harus dirawat di rumah sakit, resuscitated
cardiac arrest atau stroke atherotrombotik. Pada waktu penulisan jurnal ini
data dal-OUTCOMES telah dipublikasikan.
EVACETRAPIB DAN ANACETRAPIB : HARAPAN TERAKHIR UNTUK
PENGHAMBAT CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN
Evacetrapib adalah penghambat CETP yang poten yang telah
masuk investigasi studi fase II. Studi ini melibatkan 398 pasien dengan
peningkatan LDL atau kadar HDL yang rendah. Pasien secara acak untuk
selama 12 minggu mendapat plasebo (n=38), evacetrapib 30 mg per hari
(n=40), evacetrapib 100 mg per hari (n=39), evacetrapib 500 mg per hari
(n=42) atau terapi statin (n=239). Pada semua dosis evacetrapib
menunjukkan penurunan bermakna dari LDL dan peningkatan HDL (tabel
1). Tidak ada perubahan pada tekanan darah, kadar aldosteron atau
kadar natrium dan kalium dalam serum yang ditemukan. Sampai saat ini,
belum ada imaging atau clinical endpoint trials yang menginvestigasi
keefektifan dari evacetrapib.
Anacetrapib adalah penghambat CETP terakhir yang telah
memasuki fase III dari uji klinis.Sama dengan dalcetrapib, keamanan
anacetrapib diinvestigasi dengan baik. Sebuah studi fase II, DEFINE telah
dilakukan. Penelitian ini melibatkan 1623 pasien dengan penyakit arteri
coroner atau resiko tinggi penyakit arteri coroner (kriteria Framingham >
20% per 10 tahun).Secara acak, pasien mendapat 100 mg anacetrapib
atau plasebo tiap hari selama 18 bulan.Setelah 18 bulan, anacetrapib
meningkatkan HDL 149% dan menurunkan LDL 40% serta trigliserida 5%.
Tidak ada efek pada tekanan darah, aldosteron, kadar natrium atau kalium
yang ditemukan. Kesimpulannya, lebih banyak efek terhadap lipid yang
lebih potent dibandingkan dalcetrapib.Meskipun penelitian DEFINE tidak
dirancang untuk melihat efikasi anacetrapib pada tujuan klinis, menarik
untuk dicatat bahwa ada perbedaan yang nyata pada jumlah
revaskularisasi antara kedua kelompok, 8 pada grup anacetrapib dan 28
pada grup plasebo (p=0.001).
Penelitian REVEAL sedang berjalan pada fase III randomized
controlled trial yang menilai efek anacetrapib pada penyakit kardiovaskuler
(ClinicalTrials.gov numer, NCT01252953). Penelitian ini dirancang untuk
melibatkan 30.000 pasien dengan riwayat infark miokard, penyakit
aterosklerosis cerebrovaskuler. Penyakit arteri perifer atau diabetes
mellitus dengan bukti lain penyakit jantung coroner yang simptomatis.
Pasien secara acak mendapat anacetrapib 100 mg per hari atau plasebo
dengan prediksi follow up selama 5 tahun. Penelitian ini merupakan tes
ultimate untuk membuktikan apakah penghambat CETP efektif dalam
menurunkan kejadian kardiovaskuler.
PENUTUP
Farmakologi dari penghambat CETP yaitu dengan meningkatkan
HDL dan juga menurunkan LDL (pada torcetrapib, evacetrapib, dan
anacetrapib). Selain efek menguntungkan pada kadar lipid, torcetrapib
meningkatkan fatalitas dan kejadian kerdiovaskuler. Efek toksik torcetrapib
pada tekanan darah dan kadar aldosteron mungkin adalah sebab yang
mendasari. Dalcetrapib, evacetrapib dan anacetrapib tidak menunjukkan
efek berbahaya pada tekanan darah atau kadar aldosteron. Studi imaging
terakhir menunjukkan terapi dalcetrapib tidak mempunyai efek berbahaya
ataupun menguntungkan pada fungsi endotel, progresifitas aterosklerosis
atau inflamasi pada dinding pembuluh darah.Dalcetrapib juga memiliki
sedikit keuntungan pada tujuan klinis.Meskipun ditoleransi dengan baik,
penghambatan CETP sejauh ini terbukti belum berhasil.Penelitian klinis
yang sedang berjalan yaitu menggunakan anacetrapib adalah tes ultimate
untuk membuktikan hipotesis penghambatan CETP. Peningkatan HDL
149% dan penurunan LDL 40% sebagai efek dari anacetrapib
memberikan perspektif yang menjanjikan di masa depan.