Hipotesis displasia jaringan : sebuah integrasi antara perkembangan dan teori diskonektifitas pada skizofrenia

Abstrak

Dua buah teori yang mencoba menjelaskan aspek berbeda dari skizofrenia baru-baru ini menarik banyak perhatian. Yang pertama hipotesis neurodevelopmental, menjelaskan bahwa gangguan perkembangan awal sistem saraf membuat terbentuknya sebuah fenotip neuronal yang menjadi predisposisi terjadinya skizofrenia di kemudian hari. Teori kedua menyatakan bahwa gejala skizofrenik muncul dari abnormalitas dari hubungan neuronal. Disini kami berpendapat bahwa kedua teori tersebut dapat digabung menjadi sebuah hipotesis yaitu hipotesis displasia jaringan. Intinya teori ini menyatakan bahwa diskonektifitas antara anatomi dan fisiologi dari otak seorang dewasa dengan skizofrenia ditentukan oleh perkembangan displastik otaknya saat masa fetus. Kami juga menjelaskan bagaimana hubungan abnormal antara area otak yang berperan dalam jaringan neurokognitif skala besar ditunjukkan pada fase prepsikotik dan psikotik pada skizofrenia, dan kami memeriksa faktor risiko (genetik dan lingkungan) untuk perkembangan displastik dari jaringan ini.

Kata Kunci : hubungan, displasia, jaringan neurokognitif, skizofrenia, patogenesis

Pendahuluan

Hipotesis neurodevelopmental modern untuk skizofrenia dikemukakan secara luas pada tahun 1980 (Murray dkk, 1985; Murray dan Lewis, 1987; Weinberger, 1987) walaupun ide serupa telah dikemukaan pada abad-abad sebelumnya. Hecker (1871) contohnya menyatakan bahwa hebefrenia sebagai sebuah penyakit yang umumnya terjadi pada masa pubertas, paling sering pada individu yang memang dari awal mengalami sedikit keterbelakangan perkembangan fisik maupun mental. Kelemahan pemikiran, kemalasan, dan kelemahan mental sudah terlihat pada masa kanak-kanak, tetapi tidak terlihat sejelas kasus idiot. Hal yang sama juga dikemukakan oleh Clouston (1891) yang menggunakan istilah adolescent and developmental insanity untuk sebuah kondisi psikotik yang terjadi pada remaja dan dewasa muda, paling sering laki-laki, dan pada 30% kasus berlanjut menjadi demensia sekunder. Neuropatologis seperti Southard (1915) juga menulis bahwa otak dari seorang penderita skizofrenia menunjukkan perubahan. Mereka yakin bahwa perubahan tersebut terjadi sejak awal. Sayangnya, sebagian besar lebih setuju pada pandangan Kraepelinian bahwa onset dari demensia prekok/skizofrenia terjadi saat usia dewasa.

Peninjauan kembali teori developmental dari skizofrenia timbul akibat adanya studi epidemiologi yang menunjukkan adanya prekursor perilaku awal sebelum gejala skizofrenia muncul. Studi ini meningkatkan pertanyaan yang berpusat pada waktu, dan tipe kejadian yang menginisiasi proses skizofrenik. Jika skizofrena tidak dimulai ketika gejala psikotik muncul pertama kali, maka kapan skizofrenia itu muncul? pertanyaan ini harusnya dapat dijawab dengan terdapatnya abnormalitas otak yang ditemukan pada pasien skizofrenia dengan mengingat pemahan tentang bagaimana perkembangan otak secara normal.

Kapan otak dari penderita skizofrenia mulai menjadi abnormal?

Abnormalitas struktur otak yang rumit sering ditemukan pada pasien skizofrenia (Woodruff dan Murray, 1994). Ventrikel lateral, serta ventrikel ketiga dan keempat (lebih jarang ditemukan) lebih membesar dari normal (Turner dkk, 1986; DeLisi dkk, 1992). Otak postmortem dari pasien

skizofrenia lebih ringan 5-8& dan lebih pendek 4% dari normal (Brown dkk, 2986; Brouton dkk, 1990). Magnetic Resonance Imaging (MRI) menunjukkan defisit volume substansi grissea yang sedang namun signifikan (kira-kira 5%) (Zipursky dkk, 1992; Harvey dkk, 1993). Perubahan pada densitas neuronal pada korteks serebri pada pasien skizofrenia dinyatakan oleh Pakkenberg (1987) dan Benes dkk (1991).

Penemuan tersebut saat ini diintrerpretasikan sebagai gangguan developmental bukan degeneratif (Akbarian dkk, 1993; Murray, 1994). Tetapi pada titik apa dari perjalanan perkembangan otak awal ini yang dapat menyebabkan kelainan anatomi seperti yang ditemukan pada otak seorang dewasa dengan skizofrenia? Kejadian yang tidak diharapkan terjadi selama pertengahan awal kehamilan menyebabkan sindroma malformasi kortikal yang besar sehingga menghasilkan gangguan intelektual yang berat. Hal ini berbeda dari temuan otak skizofrenia yang relatif lebih ringan dan menyebabkan gangguan perilaku, bukan intelektual. Sehingga diduga bahwa gangguan perkembangan otak terjadi pada pertengahan kedua kehamilan.

Displasia selama pertengahan kedua kehamilan menyebabkan asimetris dan konektifitas abnormal dari otak setelah dewasa

Selama pertengahan kedua kehamilan terjadi sedikit saja peningkatan jumlah neuron tetapi terjadi perubahan besar pada struktu neuron dan tampilan makroskopoik otak. Tonjolan akson aferen dari hipotalamus dan area lain dari korteks serebri menginvasi cortical plate dan berkompetisi untuk menempati daerah sinaps. Secara makroskopis, permukaan serebral menjadi berkelok-kelok atau gyrensephalic dan hemisfer otak menjadi asimetris

Fissura sylvian menjadi tidak simetris dari usia 16 minggu keatas dengan fissura sebelah kiri (L) lebih panjang dan lurus daripada fissura kanan (R), pada usia 31, keadaan asimetris dapat dideteksi seukuran planum temporal (L>R). Sejauh mana lateralisasi dari otak tergantung dari kidal atau tidaknya seseorang, jenis kelamin, walaupun mekanisme pastinya belum diketahui. Geschwind dan Galaburda (1985) menyampaikan bahwa perkembangan testis pada fetus laki-laki menyebabkan tingginya kadar testosteron yang akan meningkatkan perkembangan lateralisasi pada otak laki-laki. Displasia selama pertengahan kedua kehamilan akan menghasilkan pola otak asimetris yang dipengaruhi oleh jenis kelamin.

Secara mikroskopis, tonjolan akson dan penetapan koneksi primer antar neuron terjadi pada periode ini. Koneksi primer antara dua atau lebih neuron memiliki efek pada pertumbuhannya, mungkin dimediasi oleh glutamat dan kolesistokinin yang menjadi neurotransmitter pada otak dewasa. Koneksi primer antar neuron juga dapat memberikan mereka perlindungan terhadap proses regresi seprti kematian sel.

Berdasarkan hal tersebut, dua prediksi berikutnya dapat dibuat tentan otak pasien skizofrenia. Pertama, traktus grisea alba mayor, yang dibentuk oleh tonjolan aksonal intra dan interhemisfer, terbentuk secara abnormal. Kedua, area korteks yang seharusnya berhubungan tetapi gagal, akan menyebabkan hilangnya efek protektif dari koneksi primer tersebut.

Singkatnya, gangguan perkembangan otak pada pertengahan kesua kehamilan adalah 1. Asimetri yang abnormal 2. Pembentukan traktus akson yang abnormal 3. Hubungan abnormal antara struktur grisea alba

Apakah abnormalitas tersebut ditemukan pada pasien skizofrenia?

Asimteri otak

Pada otak dewasa normal, hemisfer kanan lebih berkembang secara anterior dan superior dibandingkan dari hemisfer kiri. Hemisfer kiri lebih berkembang secara posterior dan inferior dibandingkan kanan. Pengukuran lateralisasi serebral pada pasien skizofrenia telah dilakukan dengan menggunakan CT scan. Beberapa melaporkan bahwa pola asimetris otak skizofrenia terbalik dari normal, tetapi semua studi tidak mempunyai kontrol menurut jenis kelamin dan handedness sehingga hasil penelitian tidak konsisten (Tsai dkk 1983)

Sebuah dtudi menunjukkan pembesaran cornu temporal dan penurunan volume temporal lebih tampak pada lobus kiri otak (Crow dkk, 1989). Selanjutnya pada studi MRI, Bilder dkk (1994) mengombinasikan pengukuran banyak region-of-interest dari seluruh asimetri hemisfer atau “torque”. Penilaian ini mengonfirmasi bahwa volume regional diperngaruhi oleh jenis kelamin dan tangan yang dominan; setelah mengontrol faktor tersebut, pasien skizofrenik memiliki penurunan asimetri pada beberapa regio otak, dan secara signifikan lebih mnunjukkan asimetri yang bertolak belakang (torque) dibandingkan kontrol pada seluruh are aotak. Hasil dari studi lain juga menunjukkan torque yang lebih sedikit pada pasien skizofrenik familial. Bullmore dkk, 1995 menggunakan MRI untuk mengukur pergeseran radial dari batas antara sbstansia alba dan grisea pada kedua hemisfer dan menunjukkan bahwa asimetri hemisfer anterior terbalik spesifik pada pria dengan skizofrenia.

Baru-baru ini, penelitian menggunaka MRI fungsional menunjukkan asimetri abnormal pada lokalisasi serebral dari fungsi bahasa reseptif. Wondruff dkk membandingkan pertukaran oksigenasi darah serebral pada 15 pria, skizofrenia dominan kanan dan delapam kontrol dengan stimulasi auditory verbal periodik (mendengarkan narasi yang dibacakan oleh operator). Pasien skizofrenia menunjukkan penurunan signifikan dari respon korteks temporal kiri terhadap stimulus tersebut, tetapi respons korteks temporal kanan meningkat secara signifikan dibandingkan kontrol. Ini menunjukkan keterbalikan dari pola respon “kiri lebih besar dari kanan” pada orang normal

Corpus callosum

Corpus callosum adalah substansia alba utama yang menghubungkan kedua hemisfer otak dan mengandung 90% dari tonjolan akson di seluruh interhemisfer. Woodruff dkk (1995) meninjau penelitian MRI pada corpus callosum pasien skizofrenia. Mereka meneliti efek jenis kelamin dan dominansi tangan pada anatomi callosal orang normal. Pada metaanalisis dari 11 penelitian,terdapat penurunan signifikan (4%) area callosal pada pasien skizofrenia jika dibandingkan dengan kontrol

Lewis dkk (1988) sebelumnya telah menjelaskan tentang hubungan antara psikosis dan disgenesis corpus callosum, ini juga telah dikonfirmasi oleh Swayze dkk (1990). Kavum septum pelucidum , yang merupakan hasil dari gengguan perkembangan corpus callosum juga banyak terdapat pada pasien skizofrenia. Lewis dkk (1988) menyimpulkan bahwa abnormalitas perkembangan dari korpus kalosum mungkin saja menjadi predisposisi untuk skizofrenia.