Peningkatan Kalsium setelah Stroke iskemik akut: Hubungan

dengan outcome jangka pendek yang buruk dan Mortalitas

jangka panjangaJong-Won Chung, bWi-Sun Ryu, cBeom Joon Kim, dByung-Woo Yoon

a. Department of Neurology and the CRCS, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

b. Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang, Koreac. Department of Neurology, Cerebrovascular Center, Seoul National University

Bundang Hospital, Seongnam, Koread. Department of Neurology and the CRCS, Seoul National University Hospital, and

Neuroscience Research Institute, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea

Tujuan dan Latar Belakang

Peningkatan dari kadar kalsium intraselular diketahui merupakan yang mengawali

dan mengaktivasi jalur kematian sel iskemik. Bagaimanapun, dalam penelitian-

penelitian baru-baru ini, peningkatan kadar serum kalsium dikaitkan dengan

outcome klinis yang lebih baik dan volume infark yang lebih kecil. Peranan

patofisiologi yang diperankan oleh kalsium dalam stroke iskemik secara garis

besar belum diketahui.

Metode

Pasien dengan stroke akut dari data stroke prospektif, secara berurutan yang

masuk selama bulan oktober 2002- September 2008, diinklusikan. Hubungan

yang signifikan antara distribusi Skala Rankin yang dimodifikasi pada saat

pemulangan dan serum kalsium atau kalsium dengan albumin terkoreksi

ditentukan menggunakan analisa regresi logistik ordinal. Model proporsional Cox

Hazard digunakan untuk analisis kelangsungan hidup pasien.

Hasil

Serum kalsium rata rata dan kadar kalsium albumin terkoreksi pada 1915 peserta

saat admisi (masuk rumah sakit) adalah 8.97± 0,58 mg/dl dan 9,07 ± 0,49 mg/dl,

secara berurutan, kedua (odds ratio 1,32 (95% interval kepercayaan 1,07-1,61)]

dan ketiga [1,24 (1,01-1,53)] kadar serum kalsium tertil dan ketiga [1,24(1.01-

1.53)] kadar kalsium albumin terkoreksi tertile ditemukan sebagai faktor risiko

bebas untuk outcome yang buruk saat pemulangan. Hubungan yang signifikan

diamati dengan serum kalsium [1,19(1,03-1,38)] dan kalsim albumin terkoreksi

[1,21 (1,01-1,44)] sebagai variabel linear. Namun, hanya kalsium albumin

terkoreksi yang berhubungan dengan mortalitas jangka panjang, ketiga tertile

(penyesuaian rasio hazard 1.40 (1.07-1,83) dan peningkatan 1 mg/dl [1,46(1,16-

1,84)].

Kesimpulan : Peningkatan kadar serum kalsium albumin terkoreksi berkaitan

dengan outcome jangka pendek yang lebih buruk dan risiko lebih besar terhadap

mortalitas jangka panjang setelah stroke iskemik akut.

Kata kunci : Infark serebri, Kalsium, penilaian outcome pasien

Pendahuluan

Ion kalsium (Ca2+) adalah penghantar intraseluler yang berada diseluruh

tubuh selama dan segera setelah periode iskemik, dan mempengaruhi kaskade

terhadap suatu kejadian yang menyebabkan cedera saraf.1 Dalam kondisi iskemi,

pelepasan glutame dari neuron dan glia mengaktivasi reseptor N-methyl-D-

aspartase (NMDA) dan memicu translokasi cepat dari Ca2+ dari ekstraselular ke

rongga intraselular pada jaringan otak,2,3 Hasil eksperimental menunjukkan bahwa

Ca2+ dapat memiliki efek yang berbahaya terhadap neuron di bawah kondisi

iskemik akut.

Efek yang membahayaan dari Ca2+ telah dipelajari berdasarkan

hubungannya dengan pencegahan cedera saraf pada iskemik akut. Salah satu

peneitian skala kecil menunjukkan pengurangan yang signifikan terhadap

mortalitas dan gangguan neurologis setelah pemberian nimodipine (antagonis

kalsium).4 Lebih lanjut, hasil kolektif menunjukkan bahwa terapi awal dengan

nimodipne oral dengan baik mempengaruhi perjalnan stroke iskemik akut.5

Berlawanan dengan kepercayaan sebelumnya,6,7 penelitian baru-baru ini

menunjukkan bahwa peningkatan kadar serum kalsium dalam 24 jam onset stroke

berkaitan dengan volume infark yang lebih kecil dan outcome klinis yang lebih

baik setelah dipulangkan dari rumah sakit.8,9 Menariknya, Appel et al ,

melaporkan bahwa kadar serum kalsium keduanya yang ekstrim berkaitan dengan

mortalitas yang lebih besar, dan tercatat keselamtan hidup jangka panjang dengan

jangkauan yang berbeda terhadap kadar serum kalsium.10

Pada penelitian ini, berdasarkan karakter fisiologis dari Ca2 pada kondisi

iskemik, kami berhipotesa bahwa peningkatan kadar serum kalsium dan kalsium

albumin terkoreksi dapat berhubungan dengan outcome yang buruk setelah stroke

dalam istilah tingkat keparahan neurologi pada saat pasien keluar dari rumah sakit

(dipulangkan) dan mortalitas.

METODE

Populasi penelitian

Pasien stroke akut yang dirawa di Rumah sakit Universitas Nasional Seoul antara

Oktober 2002 dan September 2008 dalam waktu 7 hari dari onset gejala

ditentukan dari database register stroke secara prospektig, dan dianalisa untuk

penelitian ini. Informasi dikumpulkan dari masing-masing pasien termasuk jenis

stroke yang diklasifikasikan berdasarkan kriteria Trial of Org 10172 in Acyte

Stroke Treatment (TOAST),11 skor National Institutes of Health Stroke Scale

(NIHSS) pada saat masuk rawatan, penatalaksanaan trombolitik selama periode

hiperakut, dan skor modifikasi skala Rankin (modified Rankin Scale (mRS) pada

saat pasien dipulangkan (yang terakhir digunakan sebagai pengukuran outcome

fungsional dini setelah stroke). Badan institusi peninjau menyetujui penelitian

meskipun tidak terdapatnya persetujuan pasien karena sifat penelitian yang

retrospektif dan risiko minimal terhadap peserta [iRB No.H-101-004-337].

Karakteristik Demografi dan Data Laboratorium

Dasar demografi dan karakteristik klinis dari seluruh peserta penelitian

dikumpulan. Hal ini termasuk jenis kelamin, usia, tinggi, berat badan dan faktor

risiko vaskuler seperti hipertensi (penggunaan pengobatan antihipertensi

sebelumnya dan tekanan darah sistolok > 140 mmHg atau tekanan darah diastolic

> 90 mmHg pada saat dipulangkan), diabetes (penggunaan pengobatan untuk

menurunkan kadar gula sebelumnya dan kadar gula darah puasa > 7 mmol/L atau

kadar gula darah post prandial setelah 2 jam > 11,1 mmol/L pada saat

dipulangkan), hiperlipidemia (penggunaan sebelumnya obat penurun kadar lemak

dan kolesterol total > 6.0 mmol / kolesterol LDL >4,14 mmol/L saat

dipulangkan), dan merokok.12-14 Kami juga mengumpulkan data laboratorium

pasien, yang mana termasuk kadar glukosa hemoglobin A1c, kolesterol total,

kolesterol HDL, trigliserida, LDL, albumin dan kalsium, kadar kalsium albumin

terkoresi dikalkulasikan menggunakan rumus : kalsium albumin terkoreksi

(mg/dL)= serum kalsium (mg/dl) + 0,8 [4- serum albumin (g/dL)].15

Informasi Mortalitas

Status vital dari peserta dipastikan menggunakan data yang diperoleh dari statistic

Korea, kantor statistic pemerintah yang mengatur demografi statistik di Korea,

yang mana telah digunakan dan dianggap sebagai data yang reliabel pada

penelitian-penelitian sebelumnya.16,17

Analisa Statistik

Perbedaan antara kelompok-kelompok dianalisa menggunakan uji X2

untuk variabel kategorik dan Student t-test atau mann Whitney U test untuk

variabel kontinu. Untuk menguji hubungan yang signifikan antara distribusi mRS

saat pemulangan dan kadar serum kalsium atau kalsium dengan albumin

terkoreksi, digunakan analisa regresi logistik ordinal, mengambil 6 kategori skor

mTS (misalnya skor mRS 5 dan 6 dikombinasikan) sebagai variabel dependen

dibawah perkiraan terhadap selisih proporsional. Sebagai tambahan, model

proporsional hazard Cox dibuat untuk menguji efek dari kadar serum kalsium

atau kalsium dengan albumin terkoreksi terhadap mortalitas setelah stroke. Untuk

model regresi logistik ordinal dan model proporsional hazard Cox, penyesuaian

variabel dengan nilai P <0,05 dipilih melalui analisa univariat. Kadar serum

kalsium dan serum kalsium dengan koreksi albumin dimasukkan ke dalam model

multivariable secara terpisah. Untuk mendeteksi efek ambang dari kadar kalsium

dan kalsium dengan albumin terkoreski terhadap outcome pada model 1, dua

variabel ini diklasifikasikan oleh tertil (T1 < 8,0, T2 8,9-9,2; T3> 9,2 untuk

kalsium dan T1 <8,90 ;T2 8,9-9,28;T3 >9,28 untuk kalsium dengan albumin

terkoreksi), dan tertil dipilih berdasarkan ukuran sampel. Kadar serum kalsium

dan kalsium dengan albumin terkoreksi dianlisa sebagai data kontinu ada model 2.

Signifikansi diatur pada tingka two tailed P<0,05. Nilai-nilai ditampilkan sebagai

frekuensi (persentase), rata-rata ± standar deviasi, atau median [interquartile

ranges [IQR}, sebagaimana yang sesuai. Semua analisa statistik diolah

menggunakan SPSS 21.0 (IBM Inc, Armonk, NY,USA),

Hasil

Register stroke akut kami terdiri atas 2.313 pasien. Namun, kami

mengekslusikan pasien dengan riwayat perdarahan intrakranial (n=232), serangan

iskemik transien (n=124) dan merekan tanpa informasi atay variabel klinis yang

penting (n=15) atau outcome fungsional (n=27). Sebagai hasilnya, 1915 pasien

stroke didaftarkan pada penelitian ini. Dari jumlah ini 1184 adalah laki-laki dan

731 adalah perempuan. Usia pasien berkisar dari 16 sampai 98 tahun (rata-rata

65,7 ±12,2 tahun). rata rata kadar serum kalsium dan serum kalsium dengan

albumin terkoreksi saat masuk rumah sakit adalah 8,97 ± 0,58 mg/dl dan 9,07 ±

0,49 mg/dl secara berurutan, dan media skor NIHSS awal adalah 4 [2,7 (IQR)].

Rata-rata masa follow up adalah 917 ± 609 hari (kisaran 1-2, 248 hari). Angka

mortalitas adalah 1,6% (31 pasien) pada 1 bulan setelah admisi(masuk rumah

sakit), dan angka mortalitas secara keseluruhan adalah 17,3% (332 pasien).

Karakteristik dasar pasien berdasarkan status vital ditunjukkan pada Tabel 1.

Tabel 2 menampilkan hasil dari analisa multivariabel dari regresi logistik

ordinal terhadap efek kadar serum kalsium dan kalsium dengan albumin

terkoreksi terhadap skor mRS saat dipulangkan. Model 1 menunjukkan tertile

kadar serum kalsium kedua [ odds rasio (OR) 1,32 (interval kepercayaan 95%

[IK] 1,07-1,61); P< 0,01} dan ketiga [OR 1,24 (95% CI 1,01-1,53); P=0,04] dan

ketiga {OR 1,24 (95% IK 1,01-1,53); P=0,04] dari tertile kadar kalsium dengan

albumin terkoreksi sebagai faktor risiko yang bebas untuk outcome yang buruk

saat pasien dipulangkan. Diantara variabel confounding, variabel-variabel dengan

nilai P < 0,05 pada analisa univariat dipilih untuk disesuaikan dalam analisis.

Hubungan yang signifikan juga diamati pada model 2, menggunakan serum

kalsium [OR 1.19 (95% IK 1,03-1,38); P=0,02] dan kadar kalsium albumin

terkoreksi [OR 1,21(95% IK 1,01-1,44);P =0,03] sebagai variabel-variabel linear.

Hasil Detail dari analisis multivariable regresi logistik ordinal disimpulkan pada

tabel 3. Dalam istilah mortalitas, analisis multivariable dilakukan menggunakan

model analisis regresi proporsional hazard Cox (tabel 4). Model 1 menentukan

tertil keyiga [penyesuaian hazard rasio [HR} 1,40 (95% IK 1,07-1,83); P=0,002]

dari kadar kalsium albumin terkoreksi sebagai faktor risiko bebas untuk mortalitas

jangka panjang. Hubungan antara kadar kalsium albumin terkorekasi dan

mortalitas juga didapatkan signifikan saat kadar kalsium albumin terkoreksi

dianalisa sebagai variabel linear [mg/dL, HR 1,46 (95% IK 1,16-1,84);P <0.001,

model 2]. Sebagai tambahan, jenis kelamin laki-laki, usia, kadar glukosa darah,

kadar trigliserida, kadar albumin dan jenis syroke dan skor NIHSS saat admisi ke

rumah sakit ditemukan secara signifikan berhubungan dnegan mortalitas jangka

panjang oleh analisa multivariate (Tabel 5). Namun, tidak ada hubungan yang

signifikan ditemukan antara kadar serum kalsium dan mortalitas jangka panjang.

DISKUSI

Penelitian saat ini menunjukkan bahwa kadar yang tingggi dari kalsium

albumin terkoreksi berhubungan dengan outcome yang buruk pada saat pasien

dipulangkan dan inisiden yang lebih tinggi terhadap mortalitas setelag stroke

iskemik akut. Hubungan ini ditemukan menggunakan model tertile paling tinggi

dan model lanjutan dengan peningkatan 1 mg/dL. Lebih lanjut, hubungan antara

outcome saat pasien dipulangkan dan kadar serum kalsium juga ditemukan

signifikan saat kami menggunakan kadar serum kalsium pada model lanjuran

dengan peningkata 1 mg/dL. Namun, pada model tertile, tertile tengah ditemukan

memiliki hubungan yang lebih kuat dengan outcome yang buruk dibandingkan

tertile paling tinggi. Berdasarkan mortalitas, serum kaslium dan kalsium dengan

koreksi albumin menunjukkan ketidaksesuain hasil sebagai hubungan antara

mortalitas dan kadar kalsium albumin terkoreksi diidentifikasi melalui model tertil

tertinggi dan model lanjutan dengan peningkatan 1 mg/dL, namun hubungan ini

tidak ditemukan untuk serum kalsium.

Perbedaan pada hasil ini diperoleh untuk kadar serum kaslum dan serum

albumin terkoreksi dapat dijelaskan melalui karakteristik fisiologis dari Ca2+.

Sekitar setengah dari kalsium pada serum berikatan dengan serum protein,

khususnya pada albumin. Sehingga, perubahan pada konsentrasi protein sendiri

dapat menyebabkan perubahan pada kalsium total tanpa mempengaruhi ionisasi

kalsium yang secara fisiologis dan klinis penting, dan sehingga , penyesuaian

konsentrasi serum kalsium total untuk albumin penting saat mencoba untuk

mendeteksi nilai-nilai normal.18 Untuk alasan ini, kalsium albumin terkoreksi

merupakan parameter yang lebih baik dalam mengevaluasi efek kalsium pada

tingkat selular saat secara lansung mengukur konsentrasi ionisasi kalsium jika

tidak tersedia.

Mekanisme biologis yang mendasari bertanggung hawab untuk outcome

jangka pendek dan peningkatan mortalitas yang berkaitan dengan peningkatan

kadar kalsium albumin terkoreksi belum ditentukan. Penelitian eksperimen telah

menunjukkan bahwa influx dari Ca2+ kedalam sel neuronal adalah mekanisme dari

kematian sel iskemik. Glutamate menstimulasi Ca2+ influsk ke dalam neuron

kultur oleh45 Ca2+, dan peningkatan kadar Ca2+ setelah stimulasi reseptor NMDA

telah diamati secara berulang menggunakan pemeriksaan fluorescent. 19,20 Lebih

lanjut, hal tersebut juga telah menunjukkan inhibisi terhadap toksisitas efektor

Ca2+ seperti calmodulin,21 Calcineurin,23 sintesis nitrit oksida neuronal,23

melindungi neuron melawan efek toksik terhadap eksitasi asam amino. Penelitian-

penelitian ini menyarankan bahwa peningkatan Ca2+ ekstraselular meningkatkan

risiko kematian neuronal dini disebabkan oleh reseptor NMDA yang dimediasi

oleh Ca2+ pada influks intraselular.

Disfungsi mitokondria juga berperan pada kematian neuron yang tertunda,

dan telah diketahui sejak lama bahwa akumulasi kalsium yang masif dapat

memicu kerusakan mitokondria.24 Peningkatan permeabilitas mitokondria

disebabkan oleh pembentukan pori-pori konduktivitas protein yang tinggi yang

memungkinkan lewatnya ion dan molekul.25,26 Selain itu, mitokondria yang

terpapar oleh kalsium akan membengkak dan melepaskan kandungannya.25

Sebagai tambahan, stress oksidatif dan akumulasi kalsium mitokondria akan

mengaktifkan perubahan permeabilitas mitokondria sehingga menyebabkan

proses depolarisasi berpasangan pada jenis oksigen yang reaktif.27 Hubungan

antara kalsium dan mitokondria ini dapat menjelaskan tentang hubungan antara

nilai kalsium dengan perbaikan neurologis yang buruk pada stroke.

Hasil dari penelitian ini harus diinterpretasikan secara berhati-hati karena

beberapa hal. Yang pertama, penelitian kami dilakukan secara retrospektif, dan

pasien tanpa nilai kalsium, tinggi, atau data NIHSS di-eksklusikan dari penelitian.

Namun, hanya 2,12% dari seluruh peserta penelitian yang potensial yang di-

eksklusikan, sehingga kami percaya bahwa kualitas data kami masih dapat

diterima. Yang kedua, kami menggunakan skor mRS pada saat pulang dari rumah

sakit sebagai ukuran perbaikan neurologis jangka pedek, dengan kata lain, skor-

skor tersebut dihitung pada jangka waktu yang berbeda-beda dari onset stroke;

skor NIHSS dan mRS pada follow up setelah 3 bulan tidak dimasukkan dalam

penelitian. Skor mRS dihitung pada saat pasien dengan keadaan medis dan

neurologis yang stabil dipindahkan ke bagian rehabilitasi atau diizinkan pulang,

dan apabila dibandingkan dengan skor mRS pada saat follow up setelah 3 bulan,

skor mRS pada saat pasien pulang mungkin dapat menggambarkan secara lebih

baik tentang seberapa parahnya masalah neurologis dini yang terjadi. Hal ini

karena masing-masing pasien mendapatkan perawatan medis yang berbeda satu

sama lain. Yang ketiga, tidak ada pasien yang mengalami hiperkalsemia (nilai

kalsium ≥ 12,0 mg/dL) pada penelitian kami. Karena sifat penelitian kami yang

retrospektif, kami tidak dapat memperbaiki kekurangan ini. Yang keempat,

informasi tentang lokasi stroke, volume lesi, dan kualitas perawatan medis yang

didapatkan setelah pasien pulang tidak dimasukkan di dalam penelitian ini,

dimana hal-hal tersebut merupakan faktor-faktor yang secara umum diketahui

mempengaruhi perbaikan jangka pendek dan jangka panjang pada pasien stroke.

Yang kelima, nilai albumin serum dapat menjadi variabel interaksi yang penting

pada hubungan antara nilai kalsium yang dikoreksi dengan albumin dan perbaikan

setelah stroke. Analisis statistik yang mendalam tentang hubungan tersebut tidak

dilakukan pada penelitian ini. Namun, setelah penyesuaian nilai albumin serum,

nilai kalsium yang dikoreksi dengan albumin merupakan faktor prognostik yang

signifikan untuk perbaikan stroke jangka pendek dan panjang. Yang terakhir,

pengukuran nilai kalsium hanya dilakukan satu kali, yaitu pada hari pertama

rawatan, sedangkan Ovbiagele et al. melaporkan bahwa nilai kalsium yang

memiliki kebermaknaan prognostik adalah nilai kalsium yang diambil pada saat

72-96 jam setelah onset stroke.28 Namun, nilai kalsium yang didapatkan pada

masing-masing individual ternyata hanya pada memiliki perbedaan pada kisaran

~2%, dan perpindahan kalsium dari area ekstraseluler ke dalam sel-sel neuron

tidaklah cukup untuk mengubah nilai kalsium serum hingga mencapai tingkat

yang ditemukan pada penelitian kami.29 Untuk itu, kami berpendapat bahwa waktu

pengukuran nilai kalsium bukanlah merupakan konteks yang penting pada

penelitian ini.

Kesimpulan

Kami menemukan bahwa nilai yang tinggi dari kalsium yang dikoreksi

dengan albumin merupakan faktor prognostik yang signifikan terhadap perbaikan

neurologis dan mortalitas jangka panjang setelah kejadian stroke iskemik. Selain

itu, nilai kalsium yang dikoreksi dengan albumin menunjukkan hubungan yang

lebih jelas pada hasil-hasil yang kami dapatkan, apabila dibandingkan dengan

nilai kalsium serum. Penelitian prospektif dengan pengukuran konsentrasi ion

kalsium secara langsung pada waktu-waktu yang bervariasi setelah onset stroke

dibutuhkan untuk mendapatkan lebih banyak informasi tentang peranan

patofisiologi Ca2+ pada cedera iskemik neuronal.

DAFTAR PUSTAKA