k le malicot méthodologie 13 10-12

La méthodologie des essais thérapeutiques d’un point de vue

statistique

Karine Le Malicot

DES Dijon - 13 Octobre 2012

Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?

Comment lire un article ?• Deux objectifs principaux:

– Apprécier la validité interne de l’étude• quelle est la crédibilité des résultats ?

– Apprécier la validité externe de l’étude • Résultats généralisables : puis-je les utiliser dans ma pratique ?• Etude applicable : puis-je appliquer cette méthode ?• Intérêt de santé publique

• Grille de Lecture existe• Référence : Grille de Gilles Landrivon, adaptée du Critical Apraisal

Worksheet du «Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics " (Newcastle University)


Présentation de la Grille• 8 critères d’évaluation sont définis :

• objectif(s)• type d’étude• facteur(s) étudié(s) ou intervention • critère(s) de jugement • population de l’étude• biais et facteurs de confusion • analyse statistique et présentation des résultats • discussion et conclusion.


Les objectifs• Objectif principal et des objectifs secondaires précis

• Identifier clairement l'hypothèse initiale : étude de supériorité, d‘équivalence, ou de non infériorité.

• Des objectifs en accord avec la phase de l’étude :– phase I : dose maximale tolérée– phase II : efficacité et toxicité (nombre « limité » de patients) – phase III : comparaison d’efficacité – phase IV: effets secondaires rares et complications tardives

• Disposer d'un rationnel scientifique suffisant :• l‘étude est-elle justifiée ?


Type d’étude• 4 sortes d’études :

• Etude Transversale : » Description de la fréquence d’une maladie (caractéristiques et facteurs

de risque) dans une population déterminée et à un temps déterminé• Etude Cas-Témoin :

» Etude observationnelle, rétrospective où l’on compare les caractéristiques de patients malades à celles de patients non malades,

• Etude de Cohorte :» Etude observationnelle, prospective ou l’on suit pdt une période de

temps des sujets exposés à des facteurs de risque. On compare le tx d’incidence de la maladie de ce groupe à celui du groupe témoin (non exposé aux facteurs de risque)

• Essai randomisé :» Etude où l’on compare les effets d’un traitement sur des patients

recevant ce trt à des patients recevant un autre trt (placebo ou autre )


Type d’étude

• Adapté à la question posée :


Le traitement ou l’intervention

• Description complète de l'intervention pour la reproductibilité et la comparaison des résultats :– Ie type d'intervention – Ia(es) dose(s) utilisée(s)– Ia durée, fréquence, intervalle de temps – Ie lieu : pays


Les critères de jugement• Décrire la mesure du critère de jugement• S’assurer de la reproductibilité des examens et

analyses pour la mesure du critère de jugement :» les critères RECIST pour l’évaluation de la réponse

radiologique.

• Mesurer de manière identique le critère de jugement dans les différents groupes pour éviter le biais de mesure :

» même délai par rapport à l’inclusion » le double aveugle ou le simple aveugle: mesurer le critère

de résultat sans être influencé.


La population• Attention à distinguer :

– La population générale de l’étude:» Patients de plus de 75 ans avec un CCR métastatique

– La population ciblée de l’étude» Les critères d’inclusion/non inclusion

– Cela doit être dans l’article et vous permettra de connaitre la population théorique traitée (Validité externe)

– La population réelle :» Regarder les caractéristiques à l’inclusion» Regarder (si faisable) les déviations au protocole

– (Les sous-populations étudiées:» Patients pouvant bénéficier du traitement )


La population


Les populations « stats »• Population ITT, Population per-protocole (PP)

• ITT : patients analysés dans le traitement alloué à l’inclusion ou par la randomisation quels que soient les critères d’inclusion/de non inclusion

• Safety : patients analysés dans le traitement alloué par la randomisation ou réellement reçu ayant reçu au moins une dose de traitement

• PP : patients analysés dans le traitement réellement reçu et respectant les critères d’inclusion majeurs de l’étude

• Type d’analyse/type d’étude• Essai de supériorité : Analyse principale : ITT. Une analyse de sensibilité

PP peut être faite.• Essai d’équivalence/Non infériorité : Analyse principale : PP. Analyse de

sensibilité : ITT


Les biais• Définition :

• Toute erreur qui s’introduit dans une étude, à la conception du protocole, à la collecte des données ou à l’interprétation des résultats et qui contribue à donner des estimations erronées des paramètres de l’étude

• Biais principaux :• Biais de mesure :

– les techniques de mesures sont incorrectes

• Biais de sélection : – une erreur systématique faite lors de la sélection des sujets à étudier

• Biais de confusion


Biais et facteurs de confusion– Un facteur de confusion modifie les effets du facteur

étudié sur le critère de jugement, du fait de son lien à la fois avec le facteur étudié et le critère de jugement.


Biais et facteurs de confusion• Solutions :

– La randomisation et la stratification• Solution pour les biais de sélection et de confusion• La stratification équilibre les facteurs pronostiques majeurs et

connus dans les bras de traitement• La randomisation équilibre les facteurs pronostiques non connus

• Tout biais identifié et non pris en compte doit être discuté en indiquant dans quel sens il influence les résultats

• Biais important = remise en cause des résultats


Analyse Statistiques et résultats • Risques α et β


Analyse Statistiques et résultats • Interprétation des résultats ?

– Réduction de 50% du risque ?• Diminution absolue => 70% - 20% = 50% ??• Diminution relative => 100*(0,75 – 1,5)/1,5 = 50% ??

• Ampleur de l’effet du traitement doit être donné– Intervalle de confiance à 95% par exemple– Sd si on a un effet moyen

• Attention à la taille de la population– Diminution relative de 50% dans un essai de 10 patients et

dans un essai de 500 patients => pas la même chose


Analyse Statistiques et résultats • La « p-value »

– probabilité d'obtenir par hasard (pas d'effet), une différence plus grande ou égale à celle observée

– lorsqu’elle est inférieure au seuil retenu (1% ou 5%) il existe une différence statistique entre les groupes étudiés

• pour un seuil de 5 %, si la p-value est inférieure à 0,05, l'efficacité du traitement est déclarée, avec toutefois 5 chances sur 100 de se tromper.

– « p-value » = outil mathématique


Analyse Statistiques et résultats – MAIS :

• Une différence statistiquement significative est-elle cliniquement pertinente ?

– Pas forcément

• Et inversement…….

– Résultats négatifs de l’étude :• Le sont-ils réellement ? Manque de puissance ?

– Puissance = P (différence/différence existe réellement)

• Regarder la justification du calcul du nombre de sujets et les hypothèses associées (cliniques et stats)

– Attention à la multiplicité des tests stats !• + le nombre de comparaisons ↗ + la probabilité qu’un test soit

significatif ↗


Discussion• Les limites de l’étude et l’intérêt clinique doivent être

discutés• Réponse à la question posée par l’étude ?• Y a-t-il un changement d’objectif en fonction des

résultats de l’étude ?


Conclusion• S’assurer que tous les points de la grille sont

identifiés dans la publication• Si ce n’est pas le cas, quelles sont les implications en

terme de validité interne et externe de l’étude ?


Question(s) ?Commentaire(s)

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