kalsinörin inhibitörleri kullanımının temel · fujimycin (fk506) 1984’te keşfedildi...

kalsinörin inhibitörleri kullanımının temel

prensipleri

Mümtaz Yılmaz

Kasım 2013- Antalya

(GvH) kemik iliği nakli

Böbrek nakli

Kalp nakli

Karaciğer nakli

Tolypocladium inflatum adlı mantardan 1969 yılında izole edilmiştir.

1980 yılında Böbrek nakli Dr Calne University of Cambridge,

Karaciğer nakli Dr Thomas Starzl University of Pittsburgh

1983 yılında FDA tarafından onaylandı

siklosporin

Calne RY, White DJG, Thiru S, Evans DB, McMaster P, Dunn DC, et al. Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors. The Lancet 1978/II:1323-1327

Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (1981). "Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone". N. Engl. J. Med. 305 (5): 266–9.

Siklosporin-diğer kullanım alanları

Psöriasis, atopik dermatit

Kronik otoimmun ürtiker, romatoid artrit

Kuru göz… oftalmik damla Restasis %0.05 keratakonjuktivitis sicca

Veterinerlik kullanımı Atopica: köpeklerde atopik dermatit tedavisi Optimmune: köpekler için Oftalmik merhem

İnhale siklosporin (astım)

Ülseratif kolit

Nöroprotektif etki… travmatik beyin hasarı (NeuroSTAT®)

Noninfektif posterior üveit

Deneysel olarak kardiyak hipertrofi tedavisi CicloMulsion: kardioprotektif

siklosporin

Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. (1994). "Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy". N. Engl. J. Med. 330 (26): 1841–5.

Mott JL, Zhang D, Freeman JC, Mikolajczak P, Chang SW, Zassenhaus HP (July 2004). "Cardiac disease due to random mitochondrial DNA mutations is prevented by cyclosporin A". Biochem. Biophys. Res. Commun. 319 (4): 1210–5.

Ehinger, K. H. J., Hansson, J. J., Sjovall, F., Elmer, E. "Bioequivalence and Tolerability Assessment of a Novel Intravenous Ciclosporin Lipid Emulsion Compared to Branded Ciclosporin in Cremophor EL." Clinical Drug Investigation 2012 Nov. 22 Epub ahead of print.

Yan tesir

Dişeti hiperplazisi Hiperkalemi Karaciğer yetmezliği

Hiperkolesterolemi Konvülzyon Fırsatçı enfeksiyon

ishal dispne Uyuşma, karıncalanma (dudak)

nörotoksik Kaşıntı Parmak uçlarında yanma

Hipertansiyon Ateş Peptik ülser

hirşutizm nefrotoksik Böbrek yetmezliği

Konfüzyon Pankreatit squamöz hücreli Ca

siklosporin

Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (2009). "Calcineurin inhibitor nephrotoxicity". Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4 (2): 481–509.

Henry ML, Elkhammas EA, Davies EA, Ferguson RM (1995). "A clinical trial of cyclosporine G in cadaveric renal transplantation". Pediatr. Nephrol. 9 (Suppl): S49–51.

Siklosporin A

Siklosporin H

Siklosporin E

Siklosporin D

Siklosporin C

Siklosporin B

Siklosporin L

NEFROTOKSİSİTE↑

immünsüpresyon↓

siklosporin

Wang, Paul C. et. al. "Isolation of 10 Cyclosporine Metabolites from Human Bile." Drug Metabolism and Disposition 17.3 (1989): 292-96.

Fujimycin (FK506)

1984’te keşfedildi

Makrolid antibiyotik grubu

Streptomyces tsukubaensis

Tsukuba macrolide immunosuppressant

1994 FDA onayı : KC nakli

Böbrek, kalp, ince barsak, pankreas, AC, trakea, deri, kornea, Kİ, extremite

tacrolimus

Kino T, Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara M, Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H (1987). "FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics.". J Antibiot (Tokyo) 40 (9): 1249–55

Pritchard D (2005). "Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens.". Drug Discov Today 10 (10): 688–91.

Ponner, B, Cvach, B (Fujisawa Pharmaceutical Co.): Protopic Update 2005

Tacrolimus 2x1

Tacrolimus SR 1x1

Protopic: merhem

Tacrolimus 1x1/gün çalışması

Faz 3 devam ediyor

Non inferior in efficacy and safety compared to 2x1/d

LifeCycle Pharma Announces Positive Phase III Results: LCP-TacroTM Trial in Stable Kidney Transplant Patients Meets all Primary Efficacy and Safety Endpoints

tacrolimus

Alloway RR, Germain M, Osama Gaber, A, Bodziak KA, Mulgaonkar SP, Gohh RY, Kaplan B, Katz E, Beckert M, Gordon RD, A Phase II Open-Label, Multi-Center Prospective, Conversion Study in Stable Kidney Transplant Patients to Compare the Pharmacokinetics of LCP-Tacro Tablets Once-A-Day to Prograf Capsules Twice-A-Day. American Transplant Congress, 2008

Tx dışı kullanım

Ülseratif kolit

Egzema, atopik dermatit steroidden daha az yan tesir

vitiligo

tacrolimus

Baumgart DC, Pintoffl JP, Sturm A, Wiedenmann B, Dignass AU (2006). "Tacrolimus is safe and effective in patients with severe steroid-refractory or steroid-dependent inflammatory bowel disease--a long-term follow-up". Am J Gastroenterol 101 (5): 1048–1056 Baumgart DC, MacDonald JK, Feagan BG (2008). "Tacrolimus (FK506) for induction of remission in refractory ulcerative colitis". In Baumgart, Daniel C. Cochrane Database Syst Rev 16 (3): CD007216.

Silverberg, NB; Lin, P; Travis, L; Farley-Li, J; Mancini, AJ; Wagner, AM; Chamlin, SL; Paller, AS (2004). "Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children: a review of 57 cases.". Journal of the American Academy of Dermatology 51 (5): 760–6.

Yan tesir

enfeksiyon hipomagnezemi uykusuzluk

kardiotoksisite hiperglisemi İştah kaybı

bulanık görme Diabetes mellitus Konfüzyon

KCFT bozukluğu kaşıntı Depresyon

Hiperkalemi Pulmoner toksisite Kas krampları

nefrotoksisite Nöropsikiyatrik bulgular Nöbet

katatoni NHL titreme

Karsinojen/mutajen Deri kanseri Fırsatçı enfeksiyon

Posterior reversible encephalopathy syndrome

tacrolimus

Kullanımı kontrendike/dikkat

emzirme

Karaciğer yetmezliği

immunsüpresyon

infant

Aktif enfeksiyon

Deri kanseri gibi neoplazi varlığı

oliguri

hamilelik

Uzun QT

Güneşe maruziyet (UV)

greyfurt

tacrolimus

O'Donnell MM, Williams JP, Weinrieb R, Denysenko L (2007). "Catatonic mutism after liver transplant rapidly

reversed with lorazepam". Gen Hosp Psychiatry 29 (3): 280–1.

Fukatsu S, Fukudo M, Masuda S, Yano I, Katsura T, Ogura Y, Oike F, Takada Y, Inui K (2006). "Delayed effect of grapefruit juice on pharmacokinetics and pharmacodynamics of tacrolimus in a living-donor liver transplant recipient". Drug Metab Pharmacokinet 21 (2): 122–5

CsA vs TAC

CsA TAC

10-100 kat daha güçlü

Rejeksiyon daha az

Diğer ilaçların dozu düşürülebilir

Daha nörotoksik

Daha nefrotoksik

NODAT (PTDM) sık

CNI

ilaç Etki mekanizması

Kloramfenikol (KEMICETINE®) bilinmiyor

klotrimazol (CANESTEN®) CYP3A4 muhtemel P-gp

Mibefradil (Ca kanal bloker) CYP3A4, CYP2D6

Danazol (DANASIN®) Simetidin Metoklopramid (METPAMİD®) Bromokriptin (PARLODEL®) Nikardipin (CARDENE SR®) sisaprid (SİSARİD®, DEPRASİD®,PERİSTAL®)

CYP3A4

Felodipin (PLENDİL®) Lansoprazol (LANSOR®) Levofloxasin (TAVANIC®, CRAVIT®) Nefazodon (SERZONE®) Pomelo juice (ŞADOK) Metillprednisolon (PREDNOL®)

CYP3A4

12

CNI’IN KAN DÜZEYİNİ ARTIRAN İLAÇLAR

POMELO (çin greyfurtu)

Roedler R, Nauhauser M, Penzak S. Does metronidazole interact with CYP3A substrates by inhibiting their metabolism through this metabolic pathway? Or should other mechanisms be considered? Ann Pharmacother. 2007 Apr;41:653-658


Quinidin (LONGACOR®, NATİSEDİNE®) P-gp

Metronidazol (FLAGYL®) Nifedipin (ADALAT CRONO®)

CYP3A4, CYP3A5

Omeprazol ????? CYP3A4 (↕)

Ergotamin (AVMİGRAN®) Etinil estradiol (DESOLETT®, YASMIN®, DIENA®) Josamycin Mikonazol (NİDAZOL®) Midazolam (DORMİCUM®) Tamoxifen

CYP3A

Diltiazem (DİLTİZEM®) Verapamil (İSOPTİN®, TARKA®) Greyfurt suyu Azol grubu antigungaller Makrolid antibiyotikler

CYP3A4, P-gp

13

CNI’IN KAN DÜZEYİNİ ARTIRAN İLAÇLAR

ilaç mekanizma

kortikosteroidler Rifampin St. John’s Wort® (KANTARON OTU)

CYP3A4, P-gp

Fenitoin (EPDANTOIN®) Penobarbütal (LUMINAL®) Karbamazepin (TEGRETOL®)

CYP3A4

Rifapentin (PRİFTİN®) ??

14

CNI’IN KAN DÜZEYİNİ AZALTAN İLAÇLAR

Takahashi K, Yano I, Fukuhara Y, Katsura T, Takahashi T, Ito N, et al. Distinct effects of omeprazole and rabeprazole on the tacrolimus blood concentration in a kidney transplant recipient. Drug Metab Pharmacokinet. 2007;22(6):441-444. Available from: http://www.jstage.jst.go.jp/browse/dmpk

Kotanko P, Kirisits W, Skrabal F. Rhabdomyolysis and acute renal graft impairment in a patient treated with simvastatin, tacrolimus, and fusidic acid. Nephron. 2002;90:234–235.

15


Irinotecan (CAMPTO®) UGT1A1

Rifampin CYP3A4, P-gp

Simvastatin (ZOCOR®) CYP3A4

Cerivastatin (withdrawn) ?

Eritromisin ?

CNI İLE KAN SEVİYESİ ARTAN İLAÇLAR

Renders L, Czock D, Schöcklmann H, Kunzendorf U. Determination of the pharmacokinetics of cerivastatin when administered in combination with sirolimus and cyclosporin A in patients with kidney transplant, and review of the relevant literature. Int J Clin Pharmacol Ther. 2003 Nov;41(11):499-503.

CALMODULIN

ANTİJEN

CALCINEURIN

NFATC-P

NFATc

P P

Sitokin gen ekspresyonu

IL-2 IL-3 IL-4

IFN-γ TNF-α

CALMODULIN

ANTİJEN

CALCINEURIN

NFATC-P

NFATc

P P


IL-2 IL-3 IL-4

IFN-γ TNF-α

tacrolimus

FKBP

CALMODULIN

ANTİJEN

CALCINEURIN

NFATC-P

NFATc

P P


IL-2 IL-3 IL-4

IFN-γ TNF-α

siklosporin

siklofilin

CNI-DİŞ ETİ HİPERPLAZİSİ

CNI-HİRŞUTİZM

IS KULLANIMI

81,2

4,5

4,1

10,2

0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0

KNİ + MMF

KNİ

KNİ + MMF

Diğerleri

2009 yılında Tx olanlarda başlangıç IS tedavi

Am J Transplant 2012: USRDS verileri

2008 yılında Tx olanlarda 1. Yıldaki İS Tedavi

72,1

7,4

5,3

15,2

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0

KNİ + MMF

KNİ

KNİ + MMF

Diğerleri

Am J Transplant 2012: USRDS verileri

IS KULLANIMI

IS KULLANIMI

Azathiopurin vs siklosporin

Avrupa çalışması: 11 aylık sonuçlar siklosporin daha iyi

1 yıl sonunda hasta ve graft sağ kalımı CsA-prednisolon kolunda daha iyi

FDA onayı:1983

1976 : Barel immunsüpresyonu gösterdi

CsA’nın kısa hikayesi

Starzl TE, Klintmalm GB, Weil R 3rd, et al. Cyclosporin A and steroid therapy in sixty-six cadaver kidney recipients. Surg Gynecol Obstet 1981; 153:486–494. Cyclosporin A as sole immunosuppressive agent in recipients of kidney allografts from cadaver donors. Preliminary results of a European multicentre trial. Lancet 1982; 2:57–60.

The Canadian Multicentre Transplant Study Group. A randomized clinical trial of cyclosporine in cadaveric renal transplantation. N Engl J Med 1983; 309:809–815.

Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors Calne RY, The Lancet 1978

• Kadaverik vericiden böbrek transplantasyonu yapıldı,

• 15-25 mg/kg CsA monoterapi tarzında kullanıldı, gerekirse steroid idame edildi

• Rejeksiyonu önlemede etkili

• Ancak, 15 hastanın 6’sında anüri

• Hem nefrotoksik hem de hepatoksik etkileri olduğu aşikardır

Hekimler bu ilacın nasıl kullanılacağını öğrenmeye devam etti


Cyclosporine-associated chronic nephropathy Myers BD, N Engl J Med 1984

• 17 CsA + 15 AZA kullanan KALB Tx hastası

• CsA kullananlarda GFH anlamlı olarak daha düşük

• 5 hastada böbrek biyopsisi = değişen derecelerde tubulointertisyel zararlanma ve fokal glomerüler skleroz

• 2’sinde SDBH

• Uzun süreli CsA kullanımı ilerleyici ve geriye dönüşümsüz nefropatiye neden olabilir


• Akut rejeksiyon sıklığı ve erken graft sağkalımına olumlu katkıları olan bu ilaç,

• Böbrek nakli sonrası uzun dönemde kronik nefropati (+hipertansiyon)

• Böbrek dışı organ Tx’da da ciddi böbrek yetmezliği


CYCLOSPORIN CONVERSION VERSUS CONVENTIONAL IMMUNOSUPPRESSION: LONG-TERM FOLLOW-UP AND HISTOLOGICAL EVALUATION

Morris P, The Lancet 1987

• 129 hasta kadaverik tx

• 3 ay CsA = sonra AZA ve steroid

• Kontrol AZA ve steroid

• 64 hasta, CsA grubu =graft sağkalımı % 72 ve % 67 (1 ve 4 yıl)

• 65 hasta kontrol= 59% and 47% (1 ve 4 yıl)

• Dönüşüm sonrası akut rejeksiyon sık

• 3. ay ve 1. yıl yapılan biyopsilerde CsA nefrotox’e bağlı olduğu düşünülen lezyonlarda bir gerileme gözlenmedi.

• Nefrotoksisteye karşı Akut rejeksiyon ve Graft kaybı riski tartılmalıdır.


• 90’lı yılların başında bir KNİ daha piyasaya çıktı = takrolimus

• Başlangıçta 0,2-0,3 mg/kg doz, ve 20-25 ng/mL düzeylerden 0.1 mg/kg doz, 5-15 düzeylere geriledi

• Siklosporin formülasyon değiştirdi, dozlar 12 -- 8 -- 6 -- 5 mg/kg tedricen azaldı, C2 monitorizasyonu devreye girdi

• AZA’ya göre daha potent olduğu iddia edilen MMF kullanıma girdi

CNI

119 SPK hastası + 1 böbrek TX 10 yıl içerisinde 961 protokol biyopsi Böbrek için 10 yıllık sağkalım % 95

CNI

Nankivell New England J Med 2003

CNI

CNI withdrawal (azaltarak kesmek)

CNI avoidance (hiç kullanmama)

CNI minimization (düşük doz)

MMF- sirolimus gibi yeni ilaçlar bulununca CsA azaltılması ile ilgili fikirler

CNI-toksisite

Webster AC, Lee VWS, Champan JR, Craig JC. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2006; 81:1234–1248. Flechner SM, Kobashigawa J, Klintmalm G. Calcineurin inhibitor-sparing regimens in solid organ transplantation: focus on improving renal function and nephrotoxicity. Clin Transplant 2008; 22:1–15 Srinivas TR, Schold JD, Guerra G, et al. MMF/sirolimus compared to other common immunosuppressive regimens in kidney transplantation. Am J Transplant 2007; 7:586–594.

Erken dönemde sirolimus ile değişim

Rapamune Maintenance Regimen Study: steroid- CsA-sirolimus

3 ayda CsA stop

BPAR daha fazla ancak daha iyi kreatinin klirensi ve graft sağkalımı

Limit…Kontrol grubunda CsA dozu çok yüksek




Concept Spare the Nephron

CNI-MMF CNI……sirolimus-MMF

1. yılda Renal fonksiyonlar daha iyi

24. Ayda GFR’de fark yok

Proteinüri-hiperlipidemi-Kİ toksisitesi

Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Kaplan B. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplant 2004; 4:378–383.

Lebranchu Y, Thierry A, Toupance O, et al. Efficacy on renal function of early conversion from cyclosporine to sirolimus 3 months after renal transplantation: concept study. Am J Transplant 2009; 9:1115–1123.

Pearson TC, Mulgaonkar S, Patel A, et al. Efficacy and safety of MMF (MMF)/ sirolimus (SRL) maintenance therapy after calcineurin inhibitor (CNI) withdrawal in renal transplant recipients: final results of the Spare-the-Nephron (STN) trial. Am J Transplant 2008; 8 (Suppl 2):213.

Geç dönem sirolimus’a değişim

CONVERT (sirolimus renal Conversion Study)

Renal fonksiyonlar düzelmiyor

GFR’si düşük olan ya da proteinürisi olanlarda daha da kötüleşiyor

değişim hastalarının kötüleşmesi nedeniyle erken sonlandı

Geç switch zararlı

Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus maintenance therapy in renal allograft recipients: 24-month efficacy and safety results from the CONVERT trial. Transplantation 2009; 87:233–242.

CNI-MMF

Cyclosporine Avoidance Eliminates Serious Renal Toxicity (CAESAR)

Düşük doz CsA-MMF Düşük doz CsA(erken dönemde kesme)-MMF

Standart CsA-MMF

BPAR fazla

≈GFR ≈GFR ≈GFR

MMF alan düşük riskli hastalarda CNI kesilebilir ancak anlamlı bir kazanım YOK

Ekberg H, Grinyo J, Nashan B, et al. Cyclosporine sparing with MMF, daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: the CAESAR Study. Am J Transplant 2007; 7:560–570.

Moore J, Middleton L, Cockwell P, Adu D, Ball S, Little MA, Ready A, Wheatley K, Borrows R. Calcineurin inhibitor sparing with mycophenolate in kidney transplantation: a systematic review and meta-analysis. Transplantation. 2009 Feb 27;87(4):591-605

CNI yok

Sirolimus-MMF Siklosporin -MMF

Daha iyi GFR

Flechner et al 2002

Sirolimus-MMF Tacrolimus-MMF

Fark yok

Larson et al 2006

CNI withdrawal(geri çekerek sıfırlamak)



Efficacy Limiting Toxicity Elimination (ELITE-Symphony)

Avoidance-minimization

MMF-sirolimus Düşük doz FK-MMF

GFR daha kötü

Daha fazla AR

Daha kötü graft sağkalımı

CNI yerine de novo sirolimus-MMF iyi bir alternatif değil

Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007; 357:2562–2575.

CAESAR

düşük doz CsA Standard doz CsA CsA yok

12. Ayda GFR benzer

BPAR daha fazla

CNI withdrawal(geri çekerek sıfırlamak)



ELITE-symphony

Std CsA Düşük doz CsA Düşük doz FK Düşük doz sirolimus

1.Yılda GFR daha iyi BPAR en az

Graft sağ kalımı en iyi

3.Yılda en iyi grup ancak fark azalıyor

Everolimus –CNI minimization

İlk 12 aylık sonuçlar iyi

36. ayda fark yok

Ekberg H, Grinyo J, Nashan B, et al. Cyclosporine sparing with MMF, daclizumab and corticosteroids in renal allograft recipients: the CAESAR Study. Am J Transplant 2007; 7:560–570.

Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007; 357:2562–2575.

Salvadori M, Scolari MP, Bertoni E, et al. Everolimus with very low-exposure cyclosporine A in de novo kidney transplantation: a multicenter, randomized, controlled trial. Transplantation 2009; 88:1194–1202.




CNI azaltımı -yeni ajanlar

Belatacept …PTLD

Janus kinase inh CP-690550 …myelosüpresyon

Prt kinaz C inh AEB071 …BPAR artışı

Alefacept …BPAR artışı

Larsen CP, Grinyo´ J, Medina-Pestana J, et al. Belatacept-based regimens versus a cyclosporine A-based regimen in kidney transplant recipients: 2-year results from the BENEFIT and BENEFIT-EXT studies. Transplantation 2010; 90:1528–1535.

Larsen C, Grinyo J, Medina Pestana J, et al. 3-year safety profile of belatacept in kidney transplant recipients from the BENEFIT and BENEFIT-EXT Studies. 2011 American Transplant Congress. Philadelphia, USA. Abstract # 228. Am J Transplant 2011; 11 (Suppl 2):99–100.

Vincenti F, Silva HT, Busque S, et al. Efficacy and safety of CP-690 550-MPA combination regimens in de novo kidney transplant patients: 12-month final results of a phase 2b study. 2011 American Transplant Congress. Philadelphia, USA. Abstract #4. Am J Transplant 2011; 11 (Suppl 2):30.

Bromberg J, Cibrik D, Steinberg S, et al. A phase 2 study to assess the safety and efficacy of alefacept (ALEF) in de novo kidney transplant recipients. 2011 American Transplant Congress. Philadelphia, USA. Abstract #533. Am J Transplant 2011; 11 (Suppl 2):190.

CNI kesme/azaltma öneriler

İlk 1 yıl CNI kesilmemeli (MMF-steroid varlığında) akut rejeksiyon (%38)

İlk yıl akut rejeksiyon yoksa ve GFR>40 ml/dk ise CNI…mTOR

AR’de hafif artış, GFR daha iyi, malignite riski azalır

İlk yıl sonunda GFR<40 ml/dk ise CNI…mTOR yapılmamalı Bir fayda yok

>1 yılda CNI… MMF’e dönüştürülebilir GFR daha iyi

Immunsupression protocols Southwest Transplant Centre, Plymouth Hospitals, 2011

CNI toksisitesi

10 yıllık izlem protokol biyopsilerinde nefrotoksisite sıklığı %96.8

Kimlere CNI azaltımı/kesilmesi yapılabilir

1.yıl hesaplanan GFR 5.yıldaki böbrek fonksyonlarını predikte edebilir

CNI kesildiği gündeki proteinürinin 800mg/günün altında olması

Graftın kalitesi: bazaldeki glomerüler, vasküler hasar, IF, TA,TIN

Kadavra donörlerde yaş>50, canlı donörlerde yaş >65

HLA B ve HLA DR mismatch sayısı

İlk yılda akut rejeksiyon varlığı

Gecikmiş graft fonksiyonu (DGF)

PRA yüksek pozitifliği

CNI-azaltımı

Messa P, Brezzi B, Cresseri D, et al. Immediate graft function positively affects long-term outcome of renal allografts from older but not from younger donors. Transplant Proc 2006; 38:3377–3381. Mao Q, Terasaki PI, Cai J, et al. Extremely high association between appearance of HLA antibodies and failure of kidney grafts in a five-year longitudinal study. Am J Transplant 2007; 7:864–871. Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Terasaki PI, et al. Frequency and clinical implications of development of donor-specific and nondonor-specific HLA antibodies after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2804–2812. Abramowicz D, Hadaya K, Hazzan M, et al. Conversion to sirolimus for chronic renal allograft dysfunction: risk factors for graft loss and severe side effects. Nephrol Dial Transplant 2008. [Epub ahead of print]

Biomarker

Granzyme B

Granulysin

Naturel killer cell receptor (NKG2D)

Forkhead box P3 (FOXP3)

Toll-like receptor4 (TLR4)

İndoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)

Tribbles-1 (TRIB-1)

Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1)

CD30

T regulatuar hücre profili

Perforin

CNI-azaltımı

Anglicheau D, Suthanthiran M. Noninvasive prediction of organ graft rejection and outcome using gene expression patterns. Transplantation 2008; 86:192–199.

Brandacher G, Cakar F, Winkler C, et al. Noninvasive monitoring of kidney allograft rejection through IDO metabolism evaluation. Kidney Int 2007; 71:60–67. Ashton-Chess J, Giral M, Mengel M, et al. Tribbles-1 as a novel biomarker of chronic antibody-mediated rejection. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1116-1127 . van Timmeren MM, Vaidya VS, van Ree RM, et al. High urinary excretion of kidney injury molecule-1 is an independent predictor of graft loss in renal transplant recipients. Transplantation 2007; 84:1625–1630.

Braudeau C, Ashton-Chess J, Giral M, et al. Contrasted blood and intragraft toll-like receptor 4 mRNA profiles in operational tolerance versus chronic rejection in kidney transplant recipients. Transplantation 2008; 86:130–136.

Gen polimorfizmi

Anjiotensin receptor type 1 (AGTR1)

Postop 60-120 günlerde GFR’de %50 azalma alıcı

Type 1 plasminogen 4G/4G (PAI-1)

70 ay içinde IF-TA verici

Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)

Prematür graft kaybı verici

CNI-azaltımı

Israni AK, Li N, Sidhwani S, et al. Association of hypertension genotypes and decline in renal function after kidney transplantation. Transplantation 2007; 84:1240–1247. Re rolle J, Munteanu E, Drouet M, et al. PAI-1 donor polymorphism influences long-term kidney graft survival. Nephrol Dial Transplant 2008; 23:3325– 3332. Kruger B, Schroppel B, Ashkan R, et al. A Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) polymorphism and outcome after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2585–2589. Kang SW, Park SJ, Kim YW, et al. Association of MCP-1 and CCR2 polymorphisms with the risk of late acute rejection after renal transplantation in Korean patients. Int J Immunogenet 2008; 35:25–31.

CNI-toksisite

Pallet N, Djamali A, Legendre C. Challenges in diagnosing acute calcineurin-inhibitor induced nephrotoxicity: from toxicogenomics to emerging biomarkers. Pharmacol Res. 2011 Jul;64(1):25-30.

tacrolimus

doz 0.1 mg/kg/gün 2x1

İlk 6 ay 10 ng/ml (8-12 ng/ml)

6 aydan sonra 5-10 ng/ml

siklosporin

Başlangıç dozu 8 mg/kg/gün 2x1

C0 100 – 125 mmol/L İlk 6 ay

50 – 100mmol/L 6 aydan sonra

Is protokol oluştururken

canlı/kadavra (extended criteria donor)

İlk/sonraki tx

akrabalık derecesi

mismatch

crossmatch

PRA

• KNİ nefrotoksik ilaçlardır.

• Graft işlev bozukluğuna katkısı, önceden düşünülene göre daha azdır.

• Şüphesiz, benzer etki gücüne ama daha olumlu bir yan tesir profiline sahip ilaçlara gereksinim vardır.

• Tx süresi > 6 ay – 1yıl olan hastalarda hafifte olsa bir graft disfonksiyonu varlığında: – Bx’de inflamasyon

– C4d

– Antidonor antikorlar yol gösterici olabilir:

• Eğer (+) ise İS tedavinin arttırılması

• Eğer (-) ise KNİ doz azaltımı / kesilmesi – NOT: Spesifik tanıları göz ardı etmeden = polyoma,

glomerülonefrit

kalsinörin inhibitörleri kullanımının temel · fujimycin (fk506) 1984’te keşfedildi...

Documents