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Kardiorenales Syndrom -Praktische Konsequenzen für die
Therapieoder
Was tun, wenn die Diuretikatherapie versagt?
N. Braun, Schwerin
Mit abnehmender GFR steigt das Risiko für kardiovaskuläre Endpunkte
Färbom, Hypertension 2008 (52)115-122
Mechanismen des kardio-renalen Syndroms
Herz
ZNSAdrenerges
System
NiereRPF
UrinGefäßsystem
RAAS
☺☺☺☺
gesund
Mechanismen des kardio-renalen Syndroms
Herz
ZNSAdrenerges
System
NiereRPF
UrinGefäßsystem
RAAS
����
krank
ADHß↑
Probleme der Pharmakotherapie des kardiorenalen Syndroms
1. Volumenüberlastung
2. Diuretikaresistenz
3. Hyponatriämie
4. Hämodynamisches, prärenales ANV
AcuteDecompensatedHeart FailureRegistryKeine Gewichtsreduktion unter iv Diuretika
Francis, Cleveland Clin Med J 2006 (73) S8-13
Therapieoptionen
NaCl KotransporterThiazide
IntravasalraumExtrakorporale UF, PD
NephronNatriuretisches Peptid
Sammelrohr V2RADH-R Antagonist
Glomerulus, prox. Tubulus, Sammelrohr
Adenosin A1 R Antagonist
Dist. TubulusAldosteron R Antagonist
NaK2Cl-KotransporterSchleifendiuretika
Diuretika
Chronische Niereninsuffizienz
• Normal: Rückresorption von 99% des filtrierten Na– Mechanismus: Elektrochemischer Gradient durch Na/K
ATPase
• GFR ↓:⇒ filtriertes Na und H2O ↓Proximaler Tubulus: Na-Rückresorption ↓Henlesche Schleife: Na ↑Distaler Tubulus, CD: Na-Rückresorption ↑↑
3%
Chronische Niereninsuffienz
Gesund Niereninsuffizienz
3%
Ansatzorte der Diuretika
SD25%
Thiazide5-10%
K-Sparer5%
CAHemmer
Niereninsuffizienz
Wirkmechanismen der Diuretika
Risler 1996
Na/K Bilanz unter HCT
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
mm
ol/d
1-3 W 4-6 W 7-9 W 10-12 W
NaK
Marode 1983
Furosemid und Na-Exkretion bei Gesunden, Herz- u. Niereninsuffizienz
Brater 1984, modifiziert
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
2 4 5 10 15 20 40 80 400 800 1200
Furosemiddosis [mg]
FF
Na
Gesund
Herzinsuffizienz
Niereninsuffizienz
Na-Exkretion bei Niereninsuffizienz:Bolus versus kontinuierliche Gabe von Bumetanid
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
Zeit[h]
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
mm
ol/m
in
IV Kont.
IV Bolus
Rudy 1991
Sequentielle Nephronblockadebei diuretischer Vorbehandlung
0
2
4
6
8
10
12FFNa [%]
Fu Fu+HCT
PlazeboF-BehHCT-BehF+S-Beh
Loon, Kidney Int 1989
Vorbehandlung
Dosierung von Schleifendiuretikabei Niereninsuffizienz
-/50-/3-/120NS, nl GFR
100/10010/10250/500< 20
50/503/3120/24020-50
IV/POIV/POIV/PO[ml/min]
TorasemidBumetanidFurosemidGFR
Swan 1993, modifiziert
Diuretikaresistenz bei Niereninsuffizienz
Kombiniere SD mit ThiazidH2O u. NaCl↑ distalen TubulusSD-Resistenz
Bumetanid, TorasemidRenale Furosemid-Cl↓Verminderte renale Cl
Urämie u. Hyperurikämie
Korrigieren, Alkalisierung
Kein Probenecid, NSAID, ß-Laktam, Sulfonid, MTx, Cimetidin
Konkurrenz mit HS und OA-
Azidose
Komedikation
Tubuläre D.-Sekretion ↓
Wechsel auf SDSchwach wirkendes DNaCl Reabsorption↓
RR ↑Blutfluss ↓Diuretika kommt nicht zur Niere
LösungUrsacheProblem
Wilcox 2001
Humanalbumin verstärkt Furosemidwirkung
Fliser, Kidney Int. 1999 (55) 629-634
HA verlängert t1/2 von Furosemid
Pichette, Drug Metab Disp 1999 (27) 81-85
Kontrolle
Warfarin, HA+FU
Nephrektomie, HA+FU
Aldosteroneffekte
• Klassisch
• Renale Sammelrohre
• Kolon, distalerAbschnitt
• Schweißdrüsen
• Nicht-klassisch
• Blutgefäß
• Herz
• Gehirn
Niedriger oxidativer Stress
Aldosteron
Ang IINaCl-AufnahmeO2
ScherkräfteInsulin, GHSteroide
NAD(P)HOxidase
eNOSNO
ONOO-
O2-
H2O2
Vasodilatation
Skøtt, EDTA/ERA 2007
Hoher oxidativer Stress
Aldosteron
Ang IINaCl-AufnahmeO2
ScherkräfteInsulin, GHSteroide
NAD(P)HOxidase
eNOSNO
ONOO-
O2-
H2O2
Vasokonstriktion
•OHFe
Skøtt, EDTA/ERA 2007
Aldosteron
Gesund
= Niedriger oxidativerStress
Aldosteron hemmt Vasokonstriktion
Krank (Herzinsuffizienz, Diabetes, Hochdruck)
= Hoher oxidativer Stress
Aldosteron verstärkt Vasokonstriktion
⇒ Aldosteron-antagonistensind sinnvoll
Domanski, J Am Coll Cardiol 2003 (42) 705–
Diuretika reduzieren GFR und Urinvolumen
Gottlieb, Circulation 2002 (105) 1348–1353
Adenosin-Antagonisten
Gottlieb, Circulation 2002 (105) 1348–1353
BG9719 (CVT-124), an A1 Adenosine Receptor Antagonist,
Protects Against the Decline in Renal Function ObservedWith Diuretic Therapy
Gottlieb, Circulation 2002 (105) 1348–1353
Effect of the Adenosine A1 Receptor Antagonist, KW-3902, on Diuresis and Renal Function in Patients with
Acute Decompensated Heart Failure
h
Givertz, Circulation.2006 (114) II_440
RAAS-Antagonisten
Rückkopplung
• GlomeruläreVasokonstriktion
• Entzündung• Fibrose
Niere
• Hypertrophie• Fibrose• Vasokonstriktion
Herz
• Vasokonstriktion
Hirn
• Hyperplasie/Hypertrophie• Entzündung• Oxidation• Fibrose
Gefäße
AT1-Rezeptor
ACE
ReninAng-I
Angiotensinogen
Ang-II
ACEI
Nicht-ACE-WegePlasma-
renin-aktivität
ARB
Renin reduziert GFR bei Herzinsuffizienz MAD < 70 mmHg
Packer, Circulation 1986 (74) 766-774
PRA als prädiktiver FaktorV-HeFT II:
• die Inzidenz von Mortalität bei HI Patientenwar signifikant erhöht in der Gruppe von Patienten mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im Vergleich zu denen miteinem normalen Ausgangs-wert ( ≤ 16 ng/mL/h).
• Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerteblieb sie dennoch über der in der Gruppemit normalem PRA (Abb.).
Francis GS, Circulation 1993 (87) VI40–8
ALiskirenObservation of HeartFailureTreatment
12 Wochen Doppelblindtherapie2 Wochen Vorlaufphase
PlaceboPlacebo
Rasilez 150 mg
Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt
+
n = 280 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >150 pg/mlStratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion
GER: 55 Patienten an 28 Zentren
Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit Zusätzlich: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, u.a.
Signifikante Reduktion der PRA
−5
−4
−3
−2
−1
0
Ver
ände
rung
gege
nübe
rB
asel
ine
(ng/
mL/
h)
Rasilez 150 mg
−8
−6
n=137
−0.97
−7
n=145
−5.71
PBO
p<0.0001 vs. Placebo
Signifikante Reduktion von BNP im Rasilez-Arm
−70
−60
−50
−40
−30
−20
−10
0
Ver
ände
rung
gege
nübe
rB
asel
ine
(pg/
mL)
−90
−80
n=137
−12.2
−61
n=148
Rasilez 150 mg
PBO
p=0.016 vs. PlaceboMcMurray, Circ Heart Fail. 2008 (1) 17-24
Signifikante Reduktionder NT-pro BNP Spiegel
0
250
500
750
1000
1250
1500
Ver
ände
rung
gege
nübe
rB
asel
ine
(pg/
mL)
−500
−250
n=127
761.7
n=137
−243.6
p=0.0106 vs. Placebo
Rasilez 150 mg
PBO
Plasma-Aldosteron
−50
−40
−30
−20
−10
0
Ver
ände
rung
gege
nübe
rB
asel
ine
(pm
ol/L
)
−80
−60
n=134
−30.9
n=145
−48.6
−70
Rasilez 150 mg
PBO
p=NS
Signifikante Reduktion derAldosteronausscheidung
−10
−8
−6
−4
−2
0
Ver
ände
rung
gegn
über
Bas
elin
e (n
mol
/Tag
)
−14
−12
n=128
−7.0
n=141
−9.2
p=0.015 vs. Placebo
Rasilez 150 mg
PBO
Vasopressin-Antagonisten
V1R Aktivierung
Finlay, Circulation 2008 (118) 410-421
Stimulation von V2R erhöht Aquaporin Aq2 Kanäle
Finlay, Circulation 2008 (118) 410-421
V2R-Antagonisten
Finlay, Circulation 2008 (118) 410-421
Na-Verlauf unter Tolvaptan
FDA Report 06/2008
0 10 Tage stat. 7 Wochen ambulant
Placebo, n = 80
Tolvaptan 90 mg, n = 77
Tolvaptan 60 mg, n = 74
Tolvaptan 30 mg, n = 78
Random
isierung
Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971
Tolvaptan erhöht Urinvolumenohne Kreatinin-Anstieg
Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971
Tolvaptan reduziert Gewichte
Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971
Tolvaptan verbessert Klinik der HI
Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971
Konstam, JAMA. 2007 (297) 1319-1331
FDA Report 06/2008
Extrakorporale Ultrafiltration
• Randomisierte Studie mit jeweils 100 Pat.
• Ultrafiltration vs iv Diuretika
• UF: Polysulfon 0,14 m2, UF bis 500 ml/h, QB 10 – 40 ml/min
• Endpunkte: 48h Gewicht, Dyspnoe
Constanzo, JACC 2007
Constanzo, JACC 2007
Körpergewicht
Dyspnoe
Constanzo, JACC 2007
Kreatinin
Constanzo, JACC 2007
Rehospitalisation
Constanzo, JACC 2007
Resumé
1. Blockade des RAAS-System– Renin-Antagonist erwägen
2. Kombination von Diuretika– Aldosteronantagonisten
3. Kombination Humanalbumin + Furosemid
4. Extrakorporale Ultrafiltration